NÖROGELİŞİMSEL HİPOTEZ
Şizofreninin etiyopatogenezi üzerine değişik hipotezler ileri sürülmüş ise de genç erişkinlik döneminde ortaya çıkan beyin patolojileri tanımlanmaya başlandıktan sonra nörobiyolojik araştırmalar hız kazanmaya başlamıştır.Son dönemlerde pekçok araştırmacı tarafından şizofreninin bir nörogelişimsel defekt olduğu düşüncesi ileri sürülmeye başlanmıştır. Bu görüşe göre henüz klinik semptomlar kendini göstermeden önce, hatta beyin gelişimi sırasında birincil beyin hasarı, nörogenezde aksama, nöronal migrasyonda bozulma, hücresel farklılaşmada yetersizlik, sinaptik budanmada bozulma,vb. nedenlerle şizofreni gelişmeye başlamaktadır. Klinik, epidemiyolojik, nöropatolojik, görüntüleme yöntemleri ile elde edilen bilgiler şizofreninin olasılıkla bir nörogelişimsel bozukluk olduğu üzerine gelişen hipotezi desteklemektedir. Şizofreni tipik olarak adolesan dönemde başlar, erkeklerde daha erken dönemlerde de başlayabilir. Şizofrenik hastaların çoğu premorbid nörogelişimsel anormallikler ( örneğin: asosyallik,nörolojik belirtiler, minör fiziksel anormallikler, azalmış kognitif ve nöromotor fonksiyon gibi.) gösterebilirler.Şizofrenik hastalarda gözlenen yapısal anormalliklerin pekçoğu hastalığın başlangıcında ortaya çıkar ve hatta hastalıktan önce bile olabilir.
Şizofrenide nörogelişimsel anormalliğin ne zaman başladığı sorusu halen araştırılmaktadır. Bu konu ile ilgili olarak pekçok nörogelişimsel modeller ileri sürülmüştür:
A) Erken nörogelişimsel modeller; erken yaşlardaki varolan lezyonların hayatın daha ileri dönemlerinde ortaya çıkan normal nörogelişimsel olaylarla etkileşime girdiğini ileri sürmektedir.
B) Geç nörogelişimsel model olarak isimlendirilen alternatif bir model Feinberg tarafından ileri sürülmüştür. Bu model şizofreninin, postnatal gelişim boyunca ortaya çıkan serebral korteksteki normal maturasyon sürecindeki bir sapmadan kaynaklandığını varsaymaktadır.Bu süreçte, hayatın ilk yıllarında aşırı sinaptik üretimi takiben kognitif gelişim için gerekli beyin bölgelerindeki nöronların sinaptik eliminasyonu ( budanma) takip eder. Feinberg, şizofreninin sinaptik budanmadaki bir anormallik sonucu oluştuğunu ileri sürmektedir. Feinberg’e göre “Bu süreçteki bazı anormalliklerin bir sonucu olarak çok fazla, çok az ya da yanlış sinapslar elimine edilmektedir.”
Hoffman ve Dobscha (1989) prefrontal korteksteki kollateral aksonların aşırı budanmasının şizofrenik semptomların ortaya çıkmasına neden olduğunu ileri sürerken; Jernigan ve ark. (1991) şizofreninin temelinde beyin yapılarının defektif budanması olduğunu kabul etmişlerdir.
NORMAL BEYİN GELİŞİMİ:İnsan beyninin büyük bir bölümü embriyolojik ve fötal dönemlerde gelişmesine rağmen pekçok önemli yapısal ve fonksiyonel değişiklik yaşamın ileri dönemlerinde de devam eder. Embriyolojik katmanı ektodermdir.Erken yaşam dönemlerinde genetik, ileri yaşam dönemlerinde çevresel şartlardan etkilenen bir gelişim süreci gösterir.
Beynin gelişimi 4 büyük dönemden meydana gelir:
a) Nörolasyon: Konsepsiyonu takiben 3. Haftanın sonuna doğru oluşan nöral tüp, longitudinal aks boyunca farklılaşarak 4. haftada üst uçta serebellum, serebrum ve beyin kökü şeklinde 3 çıkıntı haline gelir. Bu dönemin şizofreni gelişimi ile ilişkisi yoktur.
b) Nörogenezis( Hücresel proliferasyon): Nöronal ve glial hücre öncülleri, vesikül lümeni yanına kümeleşerek ventrikül duvarlarını oluşturmak üzere prolifere olurlar.Bu dönem için ortaya atılan ilk hipotez “ radial hücre hipotezidir”. Bu hipoteze göre ventrikül çevresinde prolifere olan prekürsör hücreler radial konumda yerleşirler. Bunlardan oluşan genç hücreler göç ederek ontogenetik sütunu oluştururlar ve bu sütunlar hücre yapılarına göre farklılaşarak fenotipik özelliklerini kazanırlar. Korteksin yüzey alanı bu ünitelerin sayısı; kalınlığı ise ontogenetik sütun boyu ile ilişkilidir.Bu hipoteze göre sütunların oluşumu sırasındaki hücre proliferasyonunun zamanı önemlidir.45. günden önce gelişen bir anomali proliferasyonu ve ünite sayısını etkileyeceğinden kortikal yüzey alanı küçük ve girussuz; 45. Günden sonra gelişen bir anomali ontogenetik sütun oluşumu için gerekli hücre bölünmesinin yetersizliğine yolaçacağından ince ve heterotipik nöronlu bir korteks gelişimine neden olur.
c) Sellüler migrasyon: Periventriküler bölgedeki nöronların bölünmesinin durup son yerleşim bölgeleri olan neokortekse doğru göç etmeleri ve yanyana dizilerek hücrelerarası bağlantıların oluştuğu dönemdir.Nöronal migrasyon genetik ve çevresel etkilere karşı çok hassastır. Nöronal migrasyona neden olabilecek durumlar arasında genetik mutasyonlar, ısı etkisi, toksinler, alkol, viral enfeksiyonlar, radyasyon sayılabilir. Nöronların migrasyonu beynin sol bölgesini etkilemek için daha fazla fırsata sahiptir.
d) İşlevsel farklılaşma: En son ve en uzun dönemdir. Yirmili yaşlara kadar devam eder.Bu dönemde afferent ve efferent liflerin konumları ve sinaptik ağ belirlenir.Her 2 hemisferin işlevsel farklılığı belirginleşir.Sinaptik ağ oluşumu hızlı bir süreçtir.Postnatal 1-2. Yıllara kadar sinaps sayısı 10 kat artar ve ardından fazla sinaptik yapılarda budanma başlar. Bu sinaptik eliminasyon puberteye kadar devam eder. Bu dönemdeki hücre ölümü, sinaptik eliminasyon, aksonal gerilemenin fonksiyonel açıdan önemli bağlantıları stabilize etmek için gerçekleştiği ve geri kalan bağlantıların yaşam içindeki deneyimlerle kuvvetlendiği kabul edilmektedir.Şizofrenini sinaptik budanma dönemi ile ilgili olduüu ileri sürülmektedir.
Şizofrenide bulunan nöroanatomik anormallikler kalıcı bir lezyona bağlı nörogelişimsel defektleri destekler.Nöronların anormal düzenlenmesi erken nöronal göçteki defektler sonucu meydana gelmektedir.Göç ile esas yerlerine gidemeyen nöronlar ya ölmekte ya da anormasl fonksiyon göstermektedir.Bu ölüm ya da fonksiyon bozukluğu nöronal büyüklükler ve yoğunluklarda değişikliklere yolaçar.
Şizofreninin nörogelişimsel bir defektin sonucu olduğunu ileri süren hipotezin araştırılmasındaki popülerbir yaklaşım beynin yapısal simetrisi üzerinde çalışmaktır. Beynin yapısal hacmindeki asimetriler sıktır ve limbik sistem yapıları solda, sağa göre daha küçüktür.Çünkü sol hemisfer sağ hemisferden daha uzun bir zaman periodunda gelişir.Olumsuz çevresel faktörler gelişimi sekteye uğratabilir. Bazı BT ve MRI çalışmaları şizofrenide sol taraf anormalliklerinin sağ taraftan daha fazla olduğunu desteklemektedir.Shenton ve ark.(1992) hippokampus hacmindeki küçülmenin sadece sol tarafta olduğunu ve bir sol-sağ asimetrisinin sadece şizofreni hastalarında olduğunu bulmuşlardır.Buna karşılık Bartley ve ark.(1993) yaptıkları karşılaştırmalı bir ikiz çalışmasında ileri sürülen sol-sağ farklılığını gözlemlememişlerdir. Pekçok postmortem çalışmada ise selektif sol temporal boynuz genişlemesi gibi sadece sol hemisferde görülen anormallikler, sol parahippokampal girusta hücrelerin heterotopik yuvalaşması gibi bulgular saptanmıştır. Beyin yapılarının biçimlerindeki düzensizliklerin bir nörogelişimsel bozukluğa eşlik etmesi beklenen bir durumdur. Postmortem çalışmalarda görülen hippokampustaki gri cevher deformasyonları, temporal lobun lateral yüzündeki gri cevher düzensizlikleri bu düşünceyi desteklemektedir.
Gelişen teknoloji sayesinde elde edilen yapısal bulgular şizofreninin tek bir hastalık olmadığını; sendromun karakteristikleri olan varsanılar, sanrılar, bozulmuş düşünce sürecinin altında farklı etiyolojilerin olduğunu düşündürmektedir.Geçen 10 yıl içinde bu “heterojenite” kavramı üzerinde önemle durulmaya başlanmıştır.(Crow 1982; Goetz ve van Kammen 1986; Pandurangi ve ark.1989; Chang ve ark.1990,1993; Peralta ve ark.1992; Wong ve ark.1995)Eğer şizofreni pekçok hastalık sürecinin bir karışımı ise şizofreni olgularından elde edilen bilgiler bu farklı hastalık süreçlerini yansıtmalıdır.
ŞİZOFRENİDE PROGRESİF VENTRİKÜLER BOYUTTAKİ ARTMA
Sofistike beyin görüntileme teknikleri(Pnömoensefalografi, bilgisayarlı axial tomografi, MRI) genç yetişkin şizofrenlerde madde kullanımı, travma veya bilinen diğer beyin atrofi nedenleri ile açıklanamayan serebral ventrilüler genişlemeyi göstermektedir.Buradaki kritik soru bu serebral ventriküler genişlemenin erken dönemde ortaya çıkan bir nörogelişimsel bir olay olduğu ve bundan dolayı yetişkinlik döneminde kalıcı mı kaldığı yoksa bu genişlemenin hastalık boyunca gelişen ve ilerleyen bir süreç mi olduğudur.Eğer genç bir şizofrende ventrikül büyüklüğü kontrol grubunda bulunandan farklı biçimde, hastalığın progresyonu hızında artıyorsa bu aktif progresif dejeneratif süreç( Kalıcı erken nörogelişlimsel anormallik) olarak düşünülebilir.
Literatürde normallerle karşılaştırmalı, şizofrenik hastaların beyinlerinde azalmış bir büyüklük saptayan çalışmalar vardır. Kortikal atrofi çok eski dönemlerden beri bilinmektedir.Kortikal atrofi genişlemiş ventriküllerle ilişkilidir.(Vita ve ark.1988; D’Amato ve ark.1992)Ventiküler genişleme ile hem azalmış serebellar hem de azalmış hippokampal büyüklük arasındaki benzer ilişkiler de saptanmıştır.(Coffman ve Nasrallah 1985; Nasrallah ve ark.1985; Sandyk ve ark.1991)
Yaş ile beraber beyin yapısındaki değişiklikleri inceleyen 2 çalışma vardır.Bir çalışmada 4 yıldan fazla bir süre beyin hacmindeki değişiklikler izlenmiştir.Kortekste ve sol posterior temporal girusun MRI volumetrik incelemeleri ile bazı şizofrenik hastaların hem sol hem de sağ beyin hemisferlerinde ve sol temporal lobta belirgin derecede artmış bir atrofi hızı saptanmıştır.Hem sol hem de sağ hemisferdeki volüm değişiklikleri hızının tekrar analizinde şizofrenik olgularda normal olmayan bir dağılım bulunmuştur.
NÖROLEPTİK TEDAVİYE İLERLEYİCİ DİRENÇ
Bazı çalışmalarda bir kısım şizofrenik hastanın her psikotik epizodla beraber antipsikotik ilaçlara ilerleyici bir direnç geliştirdiği görülmüştür. Yani hastaların tedaviye yanıt süreleri uzamakta ve daha zayıf bir antipsikotik sonuç alınmaktadır.(Wyatt 1991; Lieberman ve ark.1993,1996; Loebel ve ark.1995) Hastaların çoğu hastalık öncesi işlevsellik düzeylerine geri dönemez ve ilerleyici, kötüleşen hastalık bulguları gösterirler.Kişinin işlevselliğinin önemli ölçüde düştüğü, yanıtsız şizofrenik hastalığı olan yaşlı olgularda giderek artan ventriküler volümler dikkat çekmiştir.(Davis 1996)Bu yanıt patternleri nörodejeneratif bir süreci desteklemektedir.
NÖRODEJENERASYON VE ELEKTROFİZYOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER
P300 kortikal ERP posterior temporal girusta meydana gelir.P300 kortilal ERP’nin normal yaşlanma süreci boyunca arttığı bilinmektedir.Demans, Alzheimer hashalığı, Multipl skleroz, Parkinson hastalığı, Huntington koreası gibi bazı nörodejeneratif hastalıkları olan bireylerde ortaya çıkışı giderek artar.(O’Donnell ve ark.1995)O’Donnell ve ark (1995) bazı şizofrenik hastalarda da P300 latansının yaşa bağlı şekilde arttığını göstermişlerdir. Her ne kadar bazı şizofrenik hastalar normal kontrol grubundakilere benzer P300’e sahip olsalar da, P300’ün bir şizofreni alt grubunda belirgin derecede uzun ve posterior temporal girusun büyüklüğü ile zıt ilişkili olarak ortaya çıkan, yaşla bağlantılı latansı gözlemlenmektedir. Yaş karşılaştırmalı çalışmalarda bu şizofrenik grup sol P300’e doğru bir kayma göstermiştir.Bu bulgu, nöroleptik ilaçlara gecikmiş antipsikotik yanıt veren psikotik hastaların, 3. Ventrikül-yaş ilişkilerinde belirtilen ,20 yıldan daha uzun sürede ortaya çıkan sola kayma gözlemi ile paraleldir.(Kaplan ve ark.1990) Bu bulgu ayrıca bazı şizofrenik hastalarda MRI spektroskopi ile ortaya çıkarılan membran fosfolipidlerinin parçalanması ve sentezi arasındaki değişikliklerin bulguları ile de uyumludur.Ventriküler büyüklük, temporal lob veya P300’ün yaşla bağlantılı cross-sectional çalışmaları bazı şizofrenik hastalarla karşılaştırma grupları arasındaki yaşam stili ve tedaviye bağlı farklılıklar nedeniyle dikkatli bir şekilde yorumlanmalıdır.
BAZI ŞİZOFRENİK OLGULARDAKİ MEMBRAN DEJENERASYONUNUN FAZLA ÜRÜNLERİ
Manyetik resonans spektroskopi(MRS) aktif nörodejeneratif süreci olan hastaları ayırabilmekte kullanılmaktadır. Fosfor MRS(31P-MRS) in vivo fosfolipid ve fosfor metabolizmasına bağlı özel ürümlerini miktarını ölçmeye yarayan, invaziv olmayan bir yöntemdir.Hücre membranının primer yapı taşlarından olan fosfolipidleri sayıya dökmekte kullanılır. Membran fosfolipdlerinin sentez ve yıkımı, membran metabolizmasının yıkım ürünlerine karşı fosfolipid membran yapı ünitelerinin ölçümü yolu ile hesaplanır. Fosfokolin ve fosfoetanolamin gibi fosfomonoesterler(PMEs) membran fosfolipidlerinin öncülleridir.Gliserol 3-fosfoetanolamin ve gliserol-3 fosfokolin içeren fosfodiesterler(PDEs) membran fosfolipid metabolizmasının yıkım ürünleridir.Yapı birimleri(PMEs) ile karşılaştırılan yıkım ürünlerinin fazlalığı PDE/PME oranında bir artışa neden olur.Bu artış doku dejenerasyonunun bir göstergesi olarak kabul edilir.(Pettegrew ve ark.1993) Stanley ve ark.(1995) PME yapı birimlerinin şizofreni süresince, hastalığın erken dönemleri boyunca PDEs’te artma ile birlikte,azalma gösterdiğini bulmuşlardır.Hastalık süresi boyunca bazı şizofrenik hastalardaki azalmış PMEs, hücre yapım ve rejenerasyonundaki bozulmayı bize göstermektedir. SSS dokuları programlı hücre ölümüne (Apoptosis) maruz kaldığı için rejenerasyon ve onarmanın azalması beyin dokusunda ilerleyici ve net bir kayba yolaçar.
Tüm bu kanıtlar şizofreninin homojen bir hastalık olmadığını göstermektedir.
NÖRODEJENERASYONUNUN OLASI ETİYOLOJİLERİ:
Dejenerasyon ve Apoptosis:Beyin dokusu nekroz ve apoptosis yolu ile dejenerasyona uğrar. Nekroz bir yaralanmayı takip eder ve hücre lizisi, şişmesini içerir; bu yolla hücre içerikleri ekstrasellüler bölgeye dökülür.Glial proliferasyonu içeren bir inflamatuar yanıt oluşur.Apoptosis boyunca ise nükleusve sitoplazma yoğunlaşır ve parçalara ayrılır.Bu parçalar hızlı bir şekilde komşu hücreler ve makrofajlarca fagosite edilir.İnflamatuar bir süreç ya da gliosis ortaya çıkmaz.
SSS’nin embriyolojik gelişimde apoptosis, hangi hücre ve nöropillerin ( Aksonların ve dendritlerin) yaşayacağını belirlemede önemli rol oynar.Uygun hedef hücrelerine yönlenen ve hedef hücrelerden nörotrofinleri alan hücreler güçlenir.Gerekli nörotrofik faktörleri almayan hücrelere uygunsuz yönlenmeler programlı bir eliminasyon ile sonlandırılır (Cowan ve ark.1984). Nöronlar ve projeksiyonlarının %50’sinin erken yetişkinlik döneminde apoptosis yolu ile kaybolduğu tahmin edilmektedir (Raff ve ark.1993). Apoptosis organizmanın tüm yaşamı boyunca devam eder (Barde 1994). Hücreler ve nöropiller apoptosis ile elimine edilir ve nöropil rejenerasyonu ile yeniden oluşurlar.Rejenerasyon ve apoptosis dengede olduğu zaman dokular stabildir. Apoptosis arttığında veya rejenerasyın azaldığında doku kaybı ortaya çıkar.
Dejenerasyon ve rejenerasyonu ortaya koyan teknikler nörodejenerasyon ile ilgili parametrelerin çalışılmasında faydalı olmuşlardır. B unlardan bir tanesi 31 P-MRS’tir. PDEs’in fazlalığı hücresel ya da nöropil ölümünde artma ile beraberdir.Artmış PDE/PME oranı ve bazı şizofreni olgularındaki progresif beyin ürünlerindeki azalma erken 20’li yaşlar ve geç 10’lu yaşlardaki akut apoptotik süreç ile bağlantılıdır.Bu süreç yapım ve onarımda süreklilik gösteren, kısmi bir hasarlanma ile devam eder. Ve böylece kronik azalmış PMEs miktarları ile karşılaşırız. Bu süreçler, hep birlikte, önce akut sonra kronik beyin hacminde azalma ve takiben ventriküler boyutta artma ile sonuçlanırlar.
Sinaptik budanmanın patolojik yayılması: Literatürde “budanma” epeyce fazla miktarda, dendritler veya sinapslar, nöronlar, sinir dokusunun kaybı olarak belirtilmektedir.1979’da Huttenlocher, geç çocukluk dönemi boyunca frontal korteksteki ( Layer 3) sinaptik yoğunlukta önce bir artma ve sonra belirgin bir azalma olduğunu bulmuştur. Feinberg (1982) adolesan dönemi boyunca insan beyninin fonksiyonlarındaki esaslı değişiklikleri destekleyen kanıtlar bulmuştur. Özellikle adolesan dönemi süresince yavaş dalga uyku miktarı, beyin metabolizma hızı, “even-related potential” varlığı belirgin derecede düşer; bir beyin hasarlanmasından sonra iyileşme yetisi azalır; düşünme yetisi soyutlaşmaya başlar. Feinberg, programlanmış sinaptik elimisyondaki bir defisitin şizofreniye neden olabileceğini ileri sürmüştür.
Yapılan hayvan çalışmalarında da destekleyici veriler elde edilmiştir.Çalışılan tüm alanlarda (Prefrontal, primer görsel, somatosensoriyal,motor kortikal) %40’a yakın oranda sinaps dansitesinde azalma saptanmıştır.Bu eliminasyon selektiftir. Sadece asimetrik tip sinapslarda görülmektedir.Bu asimetrik sinapslar eksitatör glutamaterjik inputlar vermektedir ( Bourgeois ve Rakic 1993; Zecevic ve ark. 1989; Storm- Mathisen ve Otterson 1990).
İnsanlarda sinaps azalmasına ilişkin nörohistolojik bilgiler azdır. Fakat genel olarak normal peripubartal sinaptik eliminasyonu desteklemektedirler.Huttenlocher’in (1979) yaptığı bir çalışmada 7-15 yaşları arasında prefrontal sinapslarda budanma olduğu; 3-11 yaşları arasında visual korteksteki sinaps dansitesinin yetişkin düzeylerine indiği belirtilmektedir.İnsanlarda bu eliminasyonun doğasının sinaps tipi, laminer lokalizasyon, bölgesel farklılıklar, süre ile ilgili olarak daha fazla araştırılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.
İnvivo görüntüleme yöntemleri normal adolesanlardaki eliminasyonu destekleyen nöroanatomik bilgiler vermaktadir. BT kullanılarak yapılan çalışmada (Thompson ve ark.1985) normal çocukluk dönemi boyunca (20 aylıktan 16 yaşa kadar) gri/ beyaz cevher oranında azalma olduğu gösterilmiştir.MRI kullanılarak yapılan bir çalışmada ( Jernigan ve Tallal 1990) normal adolesan dönem boyunca serebral morfolojik değişimler belirlenmiştir. Özellikle kortikal gri cevher volümü peripubertal azalmanın önemli bir kanıtıdır.Korteksin volümündeki lineer azalma 8-30 yaşları arasında görülmekte ve frontal dışbükeylikte çok belli olmaktadır.
Nörogelişimim ileri dönemleri gereğinden fazla budanma ile beraberdir.Juvenil sinapslar ve hücresel kayıplar normal adult hayat boyunca stabilize olur. Budanmanın azalmış aksiyon kullanımı, azalmış total uyku süresi, artmış ERPs varlığı ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bazı yetişkin şizofrenler bu adolesan budanmanın kesin fizyolojik belirteçlerini ( Azalmış frontal lob metabolizması, artmış yavaş dalga uykusundaki defisitler, ERPs’in azalmış amplitüdü) gösterirler.Bu özellikler geç adolesan dönemi boyunca psikozun daha sık başlaması ile birliktedir.Budanmadaki bu patolojik yayılma artmış PDEs ile beraber olan kalıcı apoptotik süreç ile ilişkilidir. Bu süreç 31P-MRS ile ortaya konulabilir.Normal sinaptik budanmanın kontrolü ve patolojik budanmanın yayılmasının temelindeki faktörler hakkında henüz çok az bilgiye sahibiz.
Hem genetik hem de yaşantısal faktörler sinaptik budanma sürecinde önemli etkilere sahiptir.Fakat bu konu ile ilgili sorular tam yanıtlanabilmiş değildir.Hangi nöronlar budanmaktadır ? Farklı kortikal tabakaların piramidal hücreleri farklı beyin bölgelerine projekte olma ve farklı beyin bölgelerinden input alma özelliğinde olduklarından dolayı tüm kortikal tabakalardaki asimetrik sinapsların azaldığı bulgusu, normal maturasyonun bir bölümünden başlayarak pekçok ve hatta tüm kortikal halkaların budandığını desteklemektedir. Pekçok nörogelişimsel çalışma perinatal nörogelişim döneminde odaklanmıştır. Son dönemlerde ise sinaps eliminasyonundaki glutamaterjik mekanizmalar önem kazanmaktadır. NMDA reseptörleri nörogelişim ve plastisitede anahtar rolü oynamaktadır (Kandel ve O’Dell 1992). Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde bu reseptörlerin blokajının gereğinden çok fazla oranda akson eliminasyonunu bozduğu; NMDA reseptörlerinin stimülasyonunun daha kısa süreli eksitatör potansiyel oluşturduğu; reseptör etkinliğindeki azalmanın plastisitede kayıp oluşturduğu gösterilmiştir. Bazı yazarlar reseptör yanıtlarındaki bu değişikliklerin NMDA reseptör subünitlerinin kompozisyonundaki bir değişme ile oluşturulduğunu ileri sürmektedir.
Dopamin de beyin matürasyonu ile ilgili araştırmalarda üzerinde önemle durulan bir nörotransmitterdir. Prefrontal korteksin (PFC) etkinlik alanı olan geç gelişimli kognitif yetiler dopamin aracılığı ile sağlanır ( Arnsten ve Goldman-Rakıc 1985). Bundan dolayı PFC’te dopamin innervasyonunun gelişimi kritik bir önem taşır.Kalsbeek’in ( 1989) farelerde yaptığı bir çalışmada DA nöronlarının erken embriyonik dönemde kortekse uzandıklarını, yetişkin topografilerine 7. postnatal günde eriştiklerini, bu liflerdeki dansite değişikliklerinin yetişkinlik boyunca devam ettiğini göstermiştir.PFC’de DA erken yetişkinlik döneminde pik yapar ( Goldman-Rakıc 1987). İnsanlarda D1 reseptör bağlanmasındaki yaşa bağımlı azalma 6-40 yaşları arasında gözlemlenmiştir (Corts ve ark.1989). Bu, PFC’de DA’nin nörotropik rolünü destekler. Perinatal DA lezyonları yetişkinlikte ölçülebilen değişmiş PFC dendritik morfolojisi ile sonuçlanır ( Kalsbeek ve ark. 1987). D2 selektif agonistlerin nöritleri doğal bir biçimde uyardıkları bulunmuştur ( Todd 1992).Sonuç olarak dopamin postnatal gelişimin proliferatif fazında rol oynar. Fakat dopamin ile sinaps eliminasyonu arasındaki direkt ilişki henüz gösterilememiştir.
İnsanda postnatal maturasyonel değişikliklerin çocukluktan puberteye kadar ortaya çıktığı gözlemi şizofreni ve manik-depresif bozukluk gibi adolesan döneminde başlayan psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinin temelinde bu “geç” maturasyonel süreçteki hataların olması gerektiği düşüncesi ile tutarlılık göstermektedir (Feinberg ve ark.1990). Fakat şizofreninin başlangıcını tespit etmek zordur. Dikat yetersizliği gibi negatif semptomlar puberteden önce başlayabilir ( Mukherjee ve ark.1991). Bu nedenle maturasyonel olaylar pozitif psikotik semptomlar gibi tipik olarak adolesan dönemde ortaya çıkan semptomları daha iyi açıklayabilir.
Birçok önemli klinik çalışmada kadın ve erkek şizofrenik hastalar arasındaki farklılıklar ortaya çıkarılmıştır. Erkek hastalarda başlangıç daha erkendir; tedaviye daha az yanıt verirler (Goldstein ve Tsuang 1990); PFC’deki bölgesel serebral metabolizma anormallikleri ve beyin yapısal anormallikleri daha sıktır ( Gur ve ark.1987). Şizofrenideki bu cinsiyet farklılıkları erkeklerde büyük ölçüde bulunan, hastalığın nörogelişimsel bir alttipinin varlığı ile açıklanabilinir ( Castle ve Murray 1991)Erken postnatal beyin gelişiminde seks hormonlarının olası rolü üzerinde durulmaktadır. Epidemiyolojik araştırmalarda bulunan bu cinsiyet farklılığı bulgusu şizofrenini kadınlarda daha geç başlaması ve daha iyi seyretmesinden dolayı dişi seks hormonlarının koruyucu etkisinin varlığı araştırmaya yönelik çalışmalara odaklanılmasına neden olmuştur. Östrojen reseptörlerinin serebral kortekste yaygın bir şekilde dağildıkları bilinmektedir.Hayvan çalışmalarında nöronal ve sinaptik proliferasyon ve budanma üzerine seks hormonlarının rolü gösterilmiştir ( MacLusky ve Naftolin 1981; Arnold ve Gorski 1984). Östrojen akson proliferasyonunda olduğu kadar hücre gelişimi ve sinaps sayısını arttırarak sinaptogenez etkisi gösterir (Naftolin ve ark.1990). Östrojenin bu etkisi, adolesan dönemi süresince beyin maturasyonundaki seks farklılıklarının açıklar ( Saugstad 1989). Östrojenlerin dopamin sistemi üzerindeki etkisi çok karışıktır. Yapılan çalışmalarda kronik östrodiol alımının striatal dopamin reseptör yoğunluğunu arttırdığı gösterilmiştir.Östrojenler dopamin reseptörlerinin duyarlılığını etkileyerek nöroleptik benzeri etki gösterirler. Östrojenlerden özellikle östrodiolün koruyucu etkisi vardır.Östradiol dopamin sayısı ve duyarlılığını düzenler.
Nörotrofik faktörler ve Şizofrenik Nörodejenerasyon: Nörotrofik faktörler ( Sinir büyüme hormonu-NGF-,beyinden oluşan nörotrofik faktör, nörotrofin 3, nörotrofin 4 ve 5 ve diğerleri) SSS hücrelerindeki farklılığı sağlamaktadırlar. Bunlar, ölüm programlarındaki spontan başlamayı inhibe ederler; nöronal hücre membran proteinleri birlikte etki gösterirler ( Barde 1994). Perez-Bolo ve ark.( 1978) bazı şizofren hastaların BOS’nda immunoassay ve biyoassay yolu ile ortaya konan NGF’den fakir olduğunu; Bersani va ark.(1996) hem ilaçlı hem de ilaçsız şizofreniklerin plazmalarında NGF düzeylerinin normallere göre daha düşük olduğunu göstermişlerdir.
Serbest Radikaller: Serbest radikal hasarlanması reaktif aksiyon radikallerinin ( RORs) ortaya çıkışı ile meydana gelir.Serbest radikallerin apoptosis için bir tetikleyici bir faktör olduğu düşünülmektedir ( Wood ve Young 1994). RORs, SSS’indeki metabolik süreçlerin bir sonucudur.Beyinde yoğun olan ansatüre yağ asidleri oksijenasyona özellikle duyarlıdır. Membran ansatüreleri ile birlikte RORs’in etkileşimi serbest yağ asidleri ve lipid peroksidazları oluşturur.Lipid peroksidazlar otokatalizör olarak daha fazla ansatüre yağ asidinin yıkımını sağlar. Ortaya çıkan serbest yağ asidleri deterjan özelliklerine sahiptir.Membran bütünlüğü ve akışnlığında değişimlere, oksidatif fosforilasyon ve iyon dengesinde bozulmalara yolaçarlar. Ansatüre yağ asidleri ( özellikle 20 ve 22 karbonlu) bazı şizofrenik olguların eritrosit membranlari ve plazmalarında azalmıştır (Kaiya ve ark.1991; Yao ve ark.1994) ve konsantrasyonları bimodal yayılımlı olarak ortaya çıkar (Glen ve ark.1994).
Fosfolipaz A2 (PLA2) aktivitesi plazmada ve trombositlerde yüksek olarak bulunmuştur ( Gattaz ve ark.1987, 1990; Albers ve ark.1993; Noponen ve ark.1993). PLA2, serbest yağ asidleri ve lizofosfotidilkolin gibi sitotoksik ürünlerin salınımı için membran fosfolipidlerinin hidrolizini katalize eden bir enzimdir ( Anderson ve Thomas 1994). Bu sitotoksinler, membran fosfolipidlerinin yıkımını arttırır. Artmış lizofosfotidilkoline bazı şizofrenik hastaların trombositlerinde rastlanılmıştır (Pangeal ve ark.1992). Fazladan oluşan fosfolipid yıkım ürünleri bazı şizofrenik hastaların frontal loblarında postmortem çalışmalarda bulunmuştur (Horrobin ve ark.1991). Şizofrenide peroksidaz, antioksidanlar, lipid peroksidasyon ürünleri, ROR- ortadan kaldırıcı enzimler ile ilgili çalışmalar halen sürmektedir. Prilipko ve ark.( 1984) artmış plazma lipid peroksidaz düzeylerini bulmuşlardır.Bir ortadan kaldırıcı enzim olan süperoksid dismutazın eksikliğine ilaçsız ilk epizod şizofrenik hastaların eritrositlerinde rastlanılmıştır (Mukherjee ve ark.1994).Glutatyon peroksidaz eksikliği ile beraber,artmış lipid peroksidasyon son ürünü tio barbitürik-asid-reaktif malonil dialdehid arasındaki bağlantılar şizofrenik hastaların plazmalarında bulunmuştur.
“Nörodejeneratif psikoz” duyarlı ansatüre fosfolipidlerin serbest radikal oksidasyonu ile başlatılan apoptotik süreçle bağlantılıdır.
Glutamat: Bir aminoasid nörotransmitter olan glutamat yüksek doku konsantrasyonlarında nörotoksiktir ( Rothman ve Olney 1986). Artmış glutamat aktivitesi bazı SSS hastalıklarında ( Huntington hastalığı, Parkinson hastalığı) nörodejeneratif süreç ile ilişkilidir.Hayvan çalışmalarında bu konu ile ilgili sınırlı kanıtlar elde edilmiştir.Dolaylı kanıtlar glutamat tarafından innerve edildiği varsayılan nöronların primer nörotransmitterleri için “ azalmış uptake bölgelerine” sahip oldukları ve glutamatın eksitotoksik etkilerince harap edildikleri gözlemlerinden gelmektedir.Putamende GABA nöronları üzerinde GABA’nın uptake bölgelerinde azalma ve prefrontal korteksteki dopamin nöronları üzerindeki dopamin re-uptake bölgelerinde azalma saptanmıştır.