Şizofrenide geçtiğimiz bir asırdan daha fazla bir süre içinde nöropatolojik bulgulara ilişkin yüzlerce çalışma yapılmıştır. Ancak hemen söylemek gerekir ki bütün bu çalışmaların sonunda henüz bir görüş birliği oluşturulamamıştır. Adı geçen araştırmalar medulla spinalis dahil merkezi sinir sistemi (MSS) nin her bölgesine ait bulgular vermiştir. Öte yandan yapılan araştırmalar yalnızca MSS ile sınırlı kalmamış vücudun diğer bir kısım organlarını da kapsamıştır. Örneğin Buscani şizofrenide hepatosellüler değişiklikler ve hücre kaybı tesbit ederken, Lewis ve Mott, over, testis, tiroid ve adrenal bezde anormallikler bildirmişlerdir. Genellikle perifere ilişkin bu bulgular özellikle de karaciğere ilişkin değişikliklerin MSS anormalliklerine, örneğin kortikal nöron kaybına paralel gittiği bildirilmiştir. Diğer yandan ilk çalışmalarda hem perifere hem de MSS ye ait değişikliklerin gastroentestinal sistemden kaynaklanan aminlerin “otoentoksikasyonu”na bağlı olduğu söylenmiştir.
Klinik nöropatoloji çalışmaları, beynin, motor ve duyu gibi primer fonksiyonlarıyla, nörolojik bozuklukları anlamakta önemli ve tutarlı veriler sunmakla beraber, konu şizofreni olduğunda aynı tutarlılığı gösterememektedir. Bunun nedenleri arasında daha önceki konularda söz edildiği üzere şizofreninin tanı ve tanımlanmasında az çok bugünde geçerli olan ancak özellikle geçmiş yıllarda belli bir karmaşanın yaşanması ve, patojenez ve/veya etyolojide homojenitenin bulunmamasıdır. Bu pato-jenez için olmasa bile en azından etyoloji için daha bir doğrudur.
Nasıl ki parkinsonizm de enflamatuvar, toksik , vasküler, farmakolojik ve idiopatik faktörler etyolojik farklılık yaratsa bile klinik bir karmaşa yaşanmazsa, bunun gibi şizofrenide de etyolojik farklılıklara rağmen klinik bir sorun bulunmamak gerekir. Bu nedenle bütün diğer biyolojik verilerde olduğu gibi nöropatolojik bulgularda da tutarlı sonuçların alınamaması, şizofreninin tanınma ve tanımlamasında sorun yaratmamalıdır.
Nöropatolojik çalışmalar önce neokortekste yapılmış, ancak daha sonraları beynin derin yapılarına kaydırılmıştır. Derin yapılar içinde de özellikle diensefalon ve limbik sistem öncelik almıştır. Ancak bu bölgelerin normal fonksiyonunun kortekse göre daha az bilinmesi, şizofreni ve benzeri “hastalık” koşullarındaki bozuklukların anlaşılmasını daha bir güçleştirmiştir. Yine belirtmek gerekir ki beynin total hacminin %1 lik bölümü dahi 20.000.000 “mikroskopik saha” içerir. Bu durumda, şizofrenik hastalarda mikroskopla rastgele inceleme yapmanın anlamsızlığı ortadadır. Onun için yapılacak inceleme daha çok nöronların büyüklüğü, nöron sayısı, glial hücrelerin ve , bazı önemli nukleus ya da traktusların durumunu araştırmaya yönelmelidir. Şizofrenide ilk nöropatolojik bulgular şöyle özetlenebilir.
Şizofrenide İlk Nöropatolojik Bulgular :
1871 yılında Hecker şizofrenideki nöropatolojiyi tek bir olgu bildirimiyle şöyle vermiştir. “Hebefrenide kortekste siyaha kayan bir renk değişikliği ile pia ve serebellumda hliperemi vardır ve ventriküller genişlemiştir”. 1874 de Kahlbaum ilk kez “katatoni” terimini kullanmış ve bunlarda araknoid ve beyin dokusunda eksüdaların bulunduğunu, kronik olgularda ise organize epandimal eksudalarla birlikte beyin dokusunun retraksiyona uğradığını bildirmiştir. 1884’de Meynert (hem psikiyatr hemde nöropatologdur) psikoz ve frontal korteks atrofisinin beraberliğinden bahsetmiştir. Geçen yüzyılın sonlarına doğru Kraepelin’in, Masel’in deyimi olan “demantia praecox” terimini alıp şizofreni için kullanmaya başlaması ile birlikte şizofrenide nörolojik ve nöropatolojik bir değerlendirme yapılabilmeye başlandı.
Kraepelin şizofreniyi MSS’nin yaygın ve dejeneratif bir hastalığı olarak tanımlamıştır. Bu tanım Alzheimer ve Nissl tarafından da desteklenmiştir. Alzheimer psikotik vakalarda kortikal nöron kaybıyla birlikte , korteksin derin katlarında ganglion hücrelerde bir organizasyon bozukluğu başladığını ve bu bozulmanın beraberinde glial reaksiyonlara neden olduğunu bildirmiştir. Kraepelin de psikotik olgularda daha önce Nissl tarafından bildirilmiş olan “Lipoid dekompanzasyon”un özellikle korteksin 2. ve 3. katlarında meydana geldiğini işaret etmiştir. Kortikal nöron kaybı her zaman glial bir reaksiyonla beraber olmaktadır. Gliozis olmaksızın nöron kaybının olduğu olguları yorumlamak güç olmakla beraber; bu durumla hastalığın ilk devrelerinde karşılaşıldığına işaret edilmiştir. Yine Alzheimer, daha sonraki çalışmalarında frontal korteksin 2. ve 3. katlarında yer alıp korteks içi bağlantılar yapan piramidal hücrelerin demantia praecoxda büyük değişiklikler oluşturduğu ve bu piramidal hücrelerin apikal uzantılarının “yönelme” bozukluğu gösterdiği, bu duruma da hücre kaybı ve lipoid dejenerasyonunun eşlik ettiğini belirtmiştir.
Birinci Dünya Savaşı sırasında ise Southard semptom analizi yaparak nöropatolojik bulguları karşılaştırmıştır. Ona göre sanrıları olanların daha çok frontal, katatoniklerin parietal ve işitsel hallusinasyonları olanların da temporal lob lezyonları mevcuttur. Buna rağmen Southard, saf paranoya olgularında herhangi bir MSS anormalliği bildirmemiştir. Ancak yukarıda bildirilen patolojilerin ensefalit, paralitik demans ve diğer nörolojik bozukluklarda da görülmesi , bu bulguların şizofreniye özel olamayacağını düşündürmüştür.
1922 de, Busconia nöronal dejenerasyonun korteksten daha çok beyaz cevher, globus pallidus, ve talamusta olduğunu bildirmiştir. Yine Buscanio’ya göre, globus pallidus lezyonları katatoni, serebellumun dentat nükleus lezyonları da katalepsi ile beraberdir. Josephy’nin 1923’deki bulguları ise frontal korteksin 3. ve 5. katlarında glial proliferasyon ve enflamasyon olmaksızın bir nöron kaybı olduğu yolundadır.
Glial proliferasyon olmaksızın nöron kaybının görülmesi Josephy’yi şizofreni de primer nöropatolojik proçesin kortikal nöron kaybı olduğundan şüpheye düşürmüştür. 1920’li yıllarda yapılan yüzlerce otopsi sonunda demantia praecox’da özellikle frontal lobda belirgin bir atrofi olduğu, beyin ağırlığının azaldığı ve buna neden olan esas faktöründe vasküler hipoplazi olduğu bildirilmiştir. Ancak ilginç olarak Bamfort 1929’da 6 genç katatonik olguda beyin ağırlığının 1500 gr’ma kadar arttığını bildirmiştir. Bu dönemde yapılan çalışmaları Adolf Meyer “Beynin küçük bir parçasına bakarak psikiyatrik tanı koymaya kalkışmak” olarak nitelendirmiştir.
1924’de Dunlop nisbeten küçük bir grup “dementia proecox” olgusunda standardize edilmiş yöntemlerle çalıştı. Olguların tamamı 40 yaşının altındaydı, otopsi ölümden çok kısa bir süre sonra yapıldı. Dunlop olgularında, daha öncede bildirilmiş olan, lipoid dejenerasyon, sklerotik hücreler ve bozulmuş nükleus yapısı olduğunu söyledi. Ancak bu değişikliklerden bazılarının (özellikle lipoid dejenerasyonun) alkol fiksasyonuna bağlı olabileceğini araştırıcı kendisi ifade etmiştir. Yaklaşık on yıl sonra Conn ve Spielmeyer histopatolojik bulguların bir kısmının agoni anındaki, beyin iskemi ve hipoperfüzyonuna bağlı olduğunu da kanıtlamışlardır. O nedenle bu dönemde postmortem histopatolojik bulguların önemi azalmıştır. Korteksten diensefalona kayan çalışmalarla birlikte, hipotalamusta glial plaklarla beraber nöronal değişiklikler ve tuber cinereumda nöron kaybı olduğu gözlenmiştir (Dide 1934 ve Morgan 1935).
Beyin iskemisinin yarattığı olumsuz değişiklikleri ortadan kaldıran çalışmalar psikocerrahinin kullanılmaya başlanması ile ortadan kalkmıştır. Böylece beyin dokusunun biyopsi “specimen”leri incelenerek daha doğrudan sonuçlar almak mümkün olmuştur. Praper “Karanlık saha mikroskopisi” ile nöronlarda 1 mikron büyüklüğünde hareketli inklüzyon cisimcikleri olduğunu bildirmiştir.
Önceki çalışmalar içinde ilginç olabilecek bir diğer bulguda Rozin’e aittir. Araştırıcı lökoensefalopatilere benzer şekilde katatoniklerde simetrik lober demiyelinizasyon bildirmiştir.
1952’de Roma’da yapılan ilk uluslararası Nöropatoloji kongresi, Vogst’un geliştirdiği yeni metodlarla yapılan çalışmaların tartışıldığı ilginç bir ortam yaratmıştır. Vogst bütün beyin bölgelerinden 10-20 mikrometre kalınlığında aldığı kesitlerle şizofrenik hastaların beynini incelemiş ve bunların beyninde diffüz hücre kaybından çok, nöronlarda önemli boşluklar, küçülmüş hücreler, sitoplazmik vakuolizasyon, lipoid skleroz ve şişmiş hücreler bulduğunu bildirmiştir. Bulguların daha çok frontal ve temporal korteks ile talamus ve ön beyin bölgelerinde yerleşik olduğunu vurgulamıştır.
Aynı kongrede Bruetsch ise hastaların bir alt grubunda (yaklaşık tüm şizofrenlerin 1/90’u) otopside meningial ve kortikal damarlarda, romatik tıkayıcı endarterit bulunduğunu bildirmişdir. Aynı şekilde şizofrenide romatizmal etyoloji teorisine; bu hastalarda romatik endokarditin eşlik ettiği nöronal dejenerasyon bulgusundan söz ederek, dolaylı biçimde Horst’da katılmıştır.
Yeni Bulgular
Şizofrenide ilk dönemlerde görülen patognomonik bir lezyon yakalama ve daha çok kortekste çalışma isteği yerini daha çok derin yapılarda çalışmaya ve belkide daha az iddialı olabilecek bulgular yakalamaya bırakmıştır. Şizofreni, bugün için MSS’de bir ya da birkaç noktada görülebilecek bir lezyona doğrudan bağlı “nörolojik bir defisit” değildir. Araştırmalar daha çok, şizofreniye eşlik eden MSS bulgularını küçük değişiklikler biçiminde de olsa tespit edip doğru biçimde ortaya koyabilmeyi başarmak çabasındadır. Elektron mikroskopisi gibi yeni teknoloji ve yeni boyama yöntemleri bize bu fırsatı vermektedir ve bu yönde bilinen pek çok araştırma hatırı sayılır bir mesafe kaydetmiştir.
Buttlar-Brentano çalışmalarını daha çok bazal ön beyin bölgesi dediğimiz substantia innominata üzerine yoğunlaştırmıştır. Bu bölge Meynert’in bazal nükleusunu kapsar ve kolinerjik nöronlardan yoğun bir sahadır. Araştırıcı bu bölgedeki kolinerjik nöronların küçüldüğünü ve muhtemelen bu durumun konjenital olduğunu bildirmiştir.
Tatetsu, prefrontal korteksteki (10. saha) nöron dendritlerinin, kalın ve sayıca artmış, aksonlarının ise yalnızca kalınlaşmış olduğunu , bu durumun da bozulmuş nöronal metabolizmaya bağlı bulunduğunu göster-miştir.
Yaşlı şizofrenlerde, senil değişimlerle olandan daha fazla beyin atrofisi; buna karşılık, genç şizofrenlerde yalnızca, glial fibriller bulunmuştur.
Son yirmi yılda diensefalona yönelmiş çalışmalara rağmen Calor ve Miyokama gibi araştırıcılarında korteksde çalıştığını görüyoruz. İlk araştırıcı özellikle yaşlı hastalarda korteksin IV. ve V. katlarında nöron sayısında azalma ve bu katmanların kalınlığında düşme tespit ederken, bu değişikliklerin daha çok ön beyin bölgelerinde belirgin olduğunu göstermiştir. Ancak yine de araştırıcı bulgularının şizofreniye özel olmadığını tabloya ilave olmuş demansında bulguların ortaya çıkmasında belirleyici olabileceğini bildirmiştir.
İkinci araştırıcı ise şizofrenlerin frontal girusundaki nöron ve oligodendroglialarda ultrastrüktürel değişiklikler tespit etmiştir. Bu değişiklikler, daha çok golgi cisimcikleri, anormal tübüler membranöz yapılar ve sinaptik bozulmalar şeklinde görülmüştür. Bu ultrastrüktürel değişiklikler Miyakama tarafından enzimatik bozukluklara atfedilmiştir.
70’li yıllarda, ponsun medial retiküler bölgesinde herpes ensefalitine benzer bulgular veren (glial proliferasyon) çalışmalarla, serebellum vermisinde atrofi bildirilen çalışmalar yapılmıştır.
Hipokampusa gelince, Kovelman ve başka araştırıcalar, şizofren hastalarda bu bölgenin piramidal hücrelerinin apikal uzantılarında, düzensiz dağılım tespit etmişlerdir. Bu Weinberger’in eski bulgularına terstir. Ben-zer düzensizlikler Substantia innominata’nın ansae peducularis çekirdeğinde, talamus, nükleus akkümbens, putamen ve nükleus kaudatusta da gösterilmiştir.
Son yıllarda yapılmış önemli çalışmalardan birisi Holzer boyama tekniğiyle Stevens tarafından yapılmış ve şizofrenlerin 3/4’ünde periventriküler diensefalon, periakuaduktal mezensefalon ve substantia innominata’da patolojik gliozis ile globus pallidus kalsifikasyonları tespit edilmiştir. Kontrollerde ise bu değişiklikler yok denecek kadar azdır.
Daha yeni çalışmalar da, şizofrenlerde, amigdal, hipokampus ve pallidum internum da bir küçülme gözlenirken, putamen, nukleus kaudatus ve stria terminalisin “bed” nukleusunda hacim olarak bir değişiklik görülmemiştir.
Şizofrenlerin klinik tablosu, mental ve nörolojik muayeneleri bu hastaların, duygulanım, düşünce, uyku, algı, göz hareketleri v.b. gibi fonksiyonların entegresyonunu sağlayan beyin merkezlerini (hipotalamus, üst beyin sapı, septum, amigdal, hipokampus ve limbik bölge subkortikal çekirdekleri) kapsayan bir ensefalopati geçirdiklerini düşündürmüştür. Şizofrenideki dopamin (DA) hipotezi ile beraber değerlendirildiğinde, bu hastalarda hücre kaybı gliozisin en yoğun bulunduğu yerlerde (dorsomedial talamus, beyin sapı, hipotalamus ve periventriküler-periakuaduktal bölgeler) DA jik projeksiyonların olması anlamlı bulunmuştur. Bu bölgeler, neostriatum ve limbik striatumun DA içeren hücrelerinden yoğun projeksiyon alırlar. Şizofrenlerdeki nöropatolojik bulguların çoğu yatan hastalardan postmortem olarak elde edilmiştir. Bu hastalar genellikle hastanede uzun süre yatarak tedavi görmüş kişilerdir. Bu nedenle oluşan değişikliklerin şizofreniye ilişkin primer lezyonlar olduğu şüphelidir. Bunlar uygulanan tedaviye de bağlı olabilir. Örneğin Elektrokonvülsif Tedavi (EKT) alan hastaların hemen tamamında gliozis görülürken, EKT almayanların ancak yarısında gliozis oluşmaktadır. Yine globus pallidusdaki nöron kaybıyla katatoni arasındaki ilişki hem postmortem bulgulardan, hem de bilateral globus pallidus enfarktlarında görülen katatoniye benzer tablodan anlaşılmıştır.
Zaman zaman yaşlı kişilerin beyinlerinde “corpora amylacea” denilen homojen cisimciklere rastlanır. Bu cisimcikler, normal yaşlanmanın bulgusudur. Ancak bu cisimcikler genellikle nöronal bir kayıpla birliktedir. Glukojen depo hastalığı ile birlikte ve seyrek olarakta çocuklarda ya da genç erişkinlerde dejeneratif bir hastalık yokken de görülebilir. Bu cisimciklerin bazı genç şizofrenlerde dorsal amigdal ve stria terminalisin “bed ” nükleusunda da görüldüğü bildirilmiştir (Austin 1976). “Corpora amylacea” cisimciklerinin hem dejeneratif hastalıklarda hem de şizofrenlerde görülmesi şizofreninin dejeneratif bir hastalık olduğu şüphesini verir.
Kronik tüberküloz menenjit geçiren hastaların büyük kısmında beyin ventriküllerinde “epandimal granül” ler bulunur. Bu granüllerin normallerde ve bazı dahili hastalıklarda da görüldüğü bildirilmekle beraber iki granül tipi arasında farklılıklar bulunmaktadır. Epandimal granülasyon 1 den 4’e kadar derecelendirildiğinde, (derecelendirme, histolojik kesitlere ve granülasyonun yaygınlığına göre yapılır) 1. dereceden daha yüksek derecede puan alanların genellikle şizofrenler olduğu görülmüştür. Bu durum bizi şizofrenlerde geçirilmiş enflamatuar bir ensefalopati olabileceği şüphesine götürür. Uhl 1979’da Stria terminalis liflerinin bir tridekapeptid olan nörotensin ihtiva ettiklerini bildirmiştir. Aynı yolakta enkefalin ve Vazoaktif İntestinal Peptid (VİP) de bulunmaktadır.
Öte yandan nöroleptiklerle beraber enkefalin ve nörotensinde bir artış gözlenmektedir. Nörotensin ilginç olarak nöroleptiklerin bazı etkilerini taklit ederek (örneğin amfetamince yaratılmış lokomotor aktiviteyi bloke eder) endojen bir nöroleptik gibi davranır. Daha önce stria terminaliste şizofrenlerde gliozis olduğu bildirilmişti. Stria terminalisteki bu gliozis olayı aynı bölgedeki nörotensin nörotransmisyonunu bozar ve bu bölgede sonlanan kateşolaminerjik yollarda kompansatuvar bir artışa ya da aşırı duyarlılığa neden olur. Stria terminalisteki gliozizin psikozda patojenik rol oynamasının nedeni bu durum olabilir.
Şizofreninin viral bir etyolojisi bulunduğunu savunanlar yukarda bahsedilen gliozis’e değindikten sonra şu noktalara dikkat çekmektedirler. Şizofreni, remisyon ve alevlenmelerle giden, progresyon gösteren sinsi ya da ani başlangıçlı bir tablodur. Bu yapısıyla multipl skleroza yakından benzer. Rus araştırıcıların şizofreniyi alt gruplara ayıran sınıflamalarında, hastalığın kliniğinden çok progressif özellikleri dikkate alınır. Bunlara göre şizofreni 3 alt gruba ayrılır : Periyodik, değişken, ilerleyici.
Hastalığın progressif karakterini belirleyen bu alt gruplar onun otoimmün ve enfeksiyöz niteliklerini çağrıştırır gibidir. Bu yöndeki araştırıcıların güçlü dayanak noktalarından biriside hep söylendiği gibi bu hastaların daha çok kış aylarında doğmaları ve hastalığın kuzey ülkelerinde tropikal ülkelerden daha sık bulunmasıdır.
Farklı immün özellikleri bulunan farklı kişilerde, MSS’nin viral enfeksiyonları ya Jacob-Creutzfeldt hastalığında olduğu gibi yavaş ve derece derece ilerleyen ya da herpes enfeksiyonlarında olduğu gibi rekürenslerle giden bir tablo gösterir. Şizofrenide viral etyolojiden bahseden araştırıcılar her iki tür enfeksiyonunda hastalıkta rol oynayabileceğini bildirmişlerdir. Albrecht, 1980’de kronik şizofrenlerin bir kısmında BOS/serum sitomegalovirus (CMV) antikorlarının arttığını tespit etmiştir. Ancak bu bulgudan yola çıkarak yapılan ve yeni ölmüş şizofrenlerin beyninin hayvanlara inoküle edildiği yada doku kültürü yapıldığı çalışmalarda herhangi bir enfeksiyöz ajan tespit edilememiştir. CMV’a karşı antikorlar erişkin popülasyonun %65’inde bulunmaktadır. Bu oldukça yüksek bir orandır ve toplumun büyük kesiminin bu virusla daha önceden karşılaştığını gösterir. CMV büyük oranda asemptomatik bir konumdadır ve immün zayıflık halleriyle, immünosupressif kullanımda zaman zaman gebelikte aktive olur. (şüpheli gebelerde %10 oranında idrarda CMV bulunabileceği bildirilmiştir).
Konjenital CMV enfeksiyonları, fetus beyninde periventriküler yıkıma ve gliosize neden olabilir ve bu durum giderek zeka geriliği ve sağırlığa yol açar. Bir virusa karşı hipoimmünitenin genetik geçiş gösterdiği duyarlı kişilerde adolesan dönemdeki hormonal değişiklikler, stres ve gebelikle birlikte gelen immünosüpresif durumlarda viral enfeksiyon alevlenir ve değişik ailelerin içinde blok halinde şizofreniklerin arttığı gözlenir.
Ancak, Fred Plum’ın şizofreniyi “nöropatologların kendi mezarlarını kazabilecekleri alan” olarak göstermesinden anlıyoruz ki bu alanda çalışmak oldukça güç ve risklidir. Bulunmuş pekçok bulgu çoğu kez senil değişikliklere ilişkindir. Fakat yine de şizofren hastaların subjektif yakınmaları, silik nörolojik belirtileri ve histopatolojik değerlendirmeleri, birlikte ele alındığında limbik önbeyin bölgesi ile frontal lobda nöropatolojik değişiklikler olduğu öngörülebilir. Bu değişmeler subepandimal bölgelerde belirgin glioziz ve dejenerasyon biçimindedir.