Eski Yunanlılara kadar epileptik hastaların Tanrının gazabına uğramış kişiler olduğu düşünülürdü. İlk kez Hipokrat (doğumu M.Ö. 460) diğer hastalıklar gibi epilepsinin de insan organizmasından kaynaklandığını ve doğal nedenlere bağlı olarak ortaya çıktığını bildirmiştir. Hipokrat epilepsinin beyne ait bir hastalık olduğunu ilk söyleyen kişidir. Ona göre epilepsi hava yokluğunun beyni etkilemesine bağlıdır.
Öteden beri epileptik nöbetlerin sıklığının, ay tarafından düzenlendiğine inanılmıştır. Ayın dönemlerini düzenleyen kişinin de tanrı olduğuna inanıldığından epilepsiye ve epileptiklere herzaman tanrısal bir imaj yüklenir olmuştur. Eski Yunan ve Roma dönemlerinde bir “lunatic( bugünkü ikili anlamında delilik ve aya ait)”terimi vardır. Bu terim yukarıda açıklanan nedenle herzaman epileptiklerle sınırlı kalmıştır (bugünkü anlamından farklı olarak). “Maniac” terimi ise daha çok akıl hastalığına eşdeğerde kullanılmış ve şeytanın işi (tanrının değil) olarak görülmüştür. Ancak inanışa göre eğer epileptik nöbetler uzun sürerse bu kişiler “lunatic” oldukları kadar “maniac” halede gelirler. İlk çağın bu görüşü bugünde epileptik psikozla ilgili yaklaşımın önemli köşe taşlarındandır. Bugünkü anlamıyla epilepsi ve psikoz bağlantısını kuran terimler geçen yüzyılın sonunda kullanılmaya başlanılmıştır. Bu tür ifadeler İngiltere ve Almanya’da aynı anda ortaya çıkmışlardır. 1873’de Mausley “epileptic neurosis” terimini kullanmıştır. Mausley’e göre epileptik nörozlu hastalar “patlayıcı nitelikte saldırganlık nöbetlerini geçirirler”.
Epilepsi eskiden homojen bir hastalık olarak kabul edilirken, günümüzde morfolojik, fizyolojik, moleküler anormalliklerin bir semptomu olduğu bilinmektedir. Şizofrenide olduğu gibi, hastaların küçük bir bölümünde lateral ventriküllerde genişleme vardır. Epilepsi hastalarının yarısından fazlasında beyinde spesifik patolojik özellik bulunmamaktadır.Hippokampal nöron kaybı ve hippokampal skleroz ( gliosis) jeneralize epilepsili hastalarda ilk olarak bulunan morfolojik değişikliklerdir.Temporal lob epilepsili hastaların %40-50’sinde vardır. Posttravmatik skarlar ve gelişimsel veya neoplastik değişiklikler değişik fokal ya da jeneralize nöbetleri olan hastaların beyinlerinde %10-15 oranında bulunur. Fonksiyonel görüntüleme yöntemleri ile interiktal periodda fokal epilepsi bölgelerinde hipometabolizma; nöbet süresince bu bölgelerde hipermetabolizma olduğu saptanmıştır.
Şizofrenide lateral ve üçüncü ventriküllerdeki genişleme hastaların küçük bir kısmında görülür.Şizofrenik hastaların bazılarının beyninde hippokampus volümünde azalma vardır fakat bu azalma epilepside olduğu gibi belirgin nöronal kayıp, displasi, ağır gliosis veya fibrillerin anormal proliferasyonu ile beraber değildir ( Casanova ve ark. 1990; Goldsmith ve Joyce 1995). Epilepsinin aksine şizofrenik olguların EEG’leri genellikle normal veya çok hafif anormallikler ve spesifik veya lokalize olmayan özellikler gösterir.
Fonksiyonel görüntüleme ve EEG sıklıkla epileptik odağı ayırt ettirebilir, şizofrenik hastaların beyinleri fonksiyonel görüntüleme yöntemleri ile incelendiğinde hastaların bir kısmında hipofrontalite gözlemlenir. Epilepside dentate girustaki aksonal büyüme eksitotoksik veya anoksik beyin hasarlanmalarına karşı glutamaterjik granül hücrelerinin hatalı yanıtı olarak görülmektedir. Şizofreni genetik olarak beyindeki hasarlanmaya karşı glutamat dışı sistemlerdeki reseptörlerin, dendritlerin, aksonların sınırlanmış kompansatuar proliferatif yanıtı olarak ortaya çıkmaktadır.
Epileptik hastalarda görülen psikiyatrik bozukluklar başlıca üç başlık altında incelenir :
a) Nöbet anındaki
b) Postiktal dönemdeki
c) İnteriktal devredeki psikiyatrik bozukluklar.
Bu yaklaşımın temelinde aslında 1873’lerde ortaya atılmış Morel teorisi vardır. Bu teoriye göre bütün mental bozukluklar, epilepside dahil olmak üzere progresif nitelikli herediter dejeneratif bir hastalığa bağlıdır. Sonraki yıllarda Van Gieson epileptik karakter,kişilik terimleriyle birlikte psikomotor epilepsi terimini kullanır olmuştur. Bu iki terim birbirine karışmış, 1938 lerde de Lennox bu hastalığa ilişkin bazı EEG paternlerini tariflemiştir. Bulunduğumuz yüzyılın ilk yarısında epileptik kişilik, egosantrik, hassas, emosyonel olarak patlayıcı, sosyal adaptasyon güçlüğü içinde bulunmak olarak tariflenmiştir. “Epileptik mani” terimi de tehlikeli ve homisidal davranışları olan hastalar için kullanılmıştır. “Histerik konvülsiyon” ise histerik hastalarda görülen konvülsiyon benzeri nöbetler için kullanılagelmiştir.
Nöbet anındaki psikiyatrik bozukluklar
Üç devrede görülürler. Prodromal (preiktal), iktal ve erken postiktal dönem. Prodromal semptomlar nöbetten birkaç saat, birkaç gün önce görülebilir. Daha çok yatan hastalarda rastlanır. İrritabilite ve disfori sıkça görülür. Yatan hastaların %20 sinde rastlanır. Nöbet geçtikten sonra tablo ortadan kalkar.
Doğrudan nöbetle ilgili psikiyatrik bozukluklar daha çok kompleks parsiyel nöbetler, petit mal ve psikomotor statusa bağlı olarak gelişir. Bu nöbetler orijin olarak temporal lobdan kaynaklanırlar. O nedenle de düşünce bozuklukları ve reküren kompulsif düşünceler, otomatik davra-nış, varsanı, duygulanım ve hafızada değişiklikler başat belirtilerdir. Varsanılar iyi gelişmiş ve şekillidir. Hasta, varsanılarını dışardan bir göz gibi izler takip eder. Sanki bilinci ikiye yarılmış gibidir. Bu duruma “mental diplopi” denilir.
Varsanılar, multimodal karakterde (aynı anda işitsel, görsel veya başka bir duyudan) olabilir. Daha çok primer duyusal korteksten değil.,sekonder (assosiyasyon) korteksten kaynak alır.
Görsel varsanılar (primer görsel korteksteki epileptik aktiviteye bağlı olarak) aydınlık -karanlık bantlar, beyaz ya da renkli küçük halka ve elipsler şeklinde olabilir (Brindley 1973). Şekiller basit, sabit, hareketli, çok renkli ya da renksiz olabilir(Daly 1975). Bazen bir ağaç, bir dağ olabilir. Bazende daha kompleks biçimde, sokakta hasta kendini birisiyle beraber yürüyor gibi görebilir. Primer korteksten şekilsiz olarak akan görüntülerin assosiasyon korteksine girdikten sonra şekil aldığı düşünülmektedir.
İşitsel varsanılar, hastanın isminin çağrıldığı ya da daha değişik biçimde olabilir.
Vertiginöz varsanılarda, hasta bir doğru ya da bir daire üzerinde yer değiştiriyormuş gibi hisseder (Smith 1960).
Koku varsanıları: Pek tanınmamış kokular duyulmakla beraber yanmış lastik kokusu gibide olabilirler. Genellikle kötü kokulardır.
Tat varsanıları: Metalik ya da tuzlu veya başka bir şekilde olabilir. Seyrek görülür.
Multimodal varsanılar : Birden fazla duyusal sisteme ait varsanılardır. Örneğin bir araba görüntüsüyle beraber tuzlu bir yiyecek tadı almak ya da yanık kokusu duymak.
Yanılsamalar : Herhangibir duyusal modalite içinde olabilirler. Görsel yanılsamalar nesneleri olduğundan daha küçük (mikropsi) veya daha büyük (makropsi) görmek biçiminde olabilir. Varsanı ve yanılsamalar birbirinden ayrılamayacak bir niteliğede bürünebilirler. Örneğin karşıdaki kocaman bir kayayı kurbağa olarak gören kişide varsanı mı vardır, yanılsamamı vardır?
İşitsel yanılsamalar, seslerin çok hafiften ya da çok şiddetli biçimde duyulması veya sesin yankılanması biçiminde olur. Koku yanılsamaları, duyulan kokunun aniden keskinleşmesi, şiddetlenmesi şeklindedir.
Gustatuvar yanılsamalar seyrek, somatosensoriyal yanılsamalar ise (somatosenarosiyal varsanıların aksine) sıktır. Kol ya da bacak olduğundan büyük veya küçük olarak hissedilebilir. Ekstremitelerden birisi ya da birkaçı vücuttan ayrılmış, uzaklaşmış biçimde algılanabilir.
Afektif Semptomatoloji : Epileptik nöbetler anında her türlü duygusal değişiklik yaşanabilir. Sıklıkla ölüm korkusu yaşanır. Birkaç saniye içinde kaybolur. Nöbetlerde depresyon pek görülmez ancak postiktal dönemde rastlanabilir. Kızgınlık ve erotik yaşantılar seyrektir. Ancak görüldüğünde çok şiddetli olarak ortaya çıkarlar.
Gülme krizleri “gelastik epilepsi” olarak isimlendirilir. Ancak gelastik epilepsi ilginç olarak afektif bir semptom olarak değerlendirilmemelidir. Çünkü buradaki gülme atak ya da krizlerine en ufak bir mimik eşliği söz konusu değildir. Bu tür patolojik gülmeler genellikle bazal mezansefalik lezyonlarla birliktedir. Beraberinde yüz kızarması görülebilir. Gülme herhangi bir provokasyon olmadan meydana gelir.
Bilişsel semptomlar : Üç tiptedir. a) düşünsel, kavramsal (ideational), b) hafızada bozukluklar c) diğer semptomlar.
Düşünsel plandaki önemli ve sık görülen belirti, zorlu düşüncelerdir (forced thinking). Genellikle alışkın olunmayan yeni birtakım düşüncelerdir. Nöbetin başlangıcında hastanın bilincine sokulurlar. Metafizik ve mistik karakterlidirler.
Hafıza bozukluklarına daha çok hafıza yanılsamaları (illusions) olarak bakmak lazımdır. Deja vu (daha önce hiç görmediği bir kişi ya da nesneyi tanıdığını söylemek) deja entendu (daha önce hiç işitmediği bir sesi tanıdığını söylemek) deja vecu (daha önce hiç yaşamadığı bir olayı yaşadığını düşünmek). Bunların tam tersi olarakta Jamais vu (daha önce gördüğü nesne ya da kişileri tanımadığını söylemek), Jamais entendu (daha önce işittiği bir sesi tanımadığını söylemek), Jamais vecu (daha önce yaşadığı olayı yaşamadığını düşünmek, bu hafıza bozukluklarına örnek olarak gösterilebilir. Bu örneklerden ilk üçü benzerlik yanılsaması (familarity), son üçüde yabancılık yanılsaması olarak isimlendirilir.
Depersonalizasyon ve derealizasyon duygularına da agnozik yanılsama denilebilir. Temporal lob epilepsisi olanlarda sık görülür.
Bilinçli olma halinde bozukluk ve psikomotor semptomatoloji (otomatizm) : Kompleks parsiyel nöbetlerde, varsanı ve diğer algısal bozukluklar nedeniyle bilinçte bir sislenme meydana gelir.
Parsiyel epileptik deşarjlara bağlı olarakta bilinç sislenmesi meydana gelebilir. Hasta basit ya da kompleks motor hareketler yapar ancak yaptığı hareketlerin farkında değildir. Bu davranış şekline otomatizm denir. Davranış otomatizması doğrudan epileptik deşarjın kendisine ait olabileceği gibi, herhangi bir epileptik nöbetin postiktal etkiside olabilir. İktal otomatizmasından sorumlu alan periamigdaloid sahalardır. Unkus, amigdal nükleusu, santral cluastrum ve derin temporoinsular korteks (Silviyan fissürün ön kısmında) periamigdaloid sahalar olarak bilinir. Bu sahaların uyarılması deneysel olarak %50 olguda otomatizm yaratır.
Epileptik otomatizm davranışı hastadan hastaya değişiklik gösterir. Hastaların hareketleri sanki yarı yarıya amaçlı imiş gibi görünsede çevreye uygunsuzdur. Genellikle 10 saniye gibi kısa sürelidir. 20 – 30 saniyeye kadar uzadığında tekrarlayıcı stereotipik nitelikte hareketler başgösterir.
Kısa süreli olan hareketler, çiğneme, yutkunma şeklinde iken, birkaç dakika gibi daha uzun süreli olanlar daha karmaşıktırlar: Soyunma, dolaşma gibi. Epileptik otomatizma anında suça yönelik davranış genellikle seyrektir.
Postiktal Bozukluklar
Genellikle jeneralize nöbetlerin sonunda bilinç sislenmesi şeklinde kendini gösterir. Kortikal fonksiyonlarda zayıflama görülür. EEG’de teta ve delta aktivitesi ile beraber genel bir yavaşlama söz konusudur. Bilinçte bulanıklık, füg hali görülebilir. Bir iki hafta sürebilir. Tam düzelme meydana gelir.
İnteriktal Bozukluklar
Epileptik nöbetten bağımsız olarak, nöbetten herhangibir zaman sonra meydana gelirler. Oluşumlarında epilepsi ve/veya serebral epileptojenik bir lezyon rol alır. Nöbetlerin sıklığı bu tür psikiyatrik bozuklukları bir dereceye kadar etkiler. Önemli sayıda çalışma, epileptik hastalarda genel popülasyonda bulunduğundan daha yüksek oranda psikiyatrik bozukluk bulunduğunu göstermiştir.
İnteriktal dönemde görülen psikiyatrik bozukluklar, genel olarak fonsiyonel psikiyatrik bozukluklara benzer. Ancak klinik tablo bazı noktalarda farklılıklar gösterebilir. Örneğin epileptiklerde görülen şizofreni benzeri psikozda (epileptik olmayanlardaki şizofreniye göre) daha sıcak bir afekt, hafif ölçülerde bir dağılma, daha çok dinsel motifler içeren paranoid sanrılar, mistik sanrılar ve daha sık olarakta görsel varsanılar bulunur.
İnteriktal psikiyatrik bozukluklar başlıca iki ana gurupta incelenir.
a) Çocukluk dönemindeki psikiyatrik bozukluklar
1) Nörotik bozukluklar : anksiyete, korku, mutsuzluk, aşırı hassasiyet, kardeşler arasında münakaşa (pek kavgaya varmayacak şekilde).
2) Antisosyal davranışlar.
3) Antisosyal ve nörotik davranışların birlikte görüldüğü durumlar.
4) Hiperkinetik sendrom.
5) Psikoz
b) Erişkin dönemdeki psikiyatrik bozukluklar
1) Kişilik değişiklikleri ve kişilik bozuklukları
2) Cinsel fonksiyon bozuklukları
3) Psikoz; şizofreni benzeri psikoz ve şizoafektif bozukluk
4) Organik akıl bozukluğu
Epileptiklerde görülen psikiyatrik bozuklukların epidemiyolojisi
Bütün popülasyonu kapsayan epidemiyolojik çalışma bulmak güçtür. Ancak bilinen iki önemli çalışma vardır. Her ikiside İzlanda’da yapılmıştır. Buna göre epileptik erkeklerin %10’u, epileptik kadınlarında %25’i nörotik bulunmuştur. Epileptiklerin yaklaşık yarısı psikiyatrik bozukluklar yönünden normal bulunmuştur.
Diğer çalışmada ise epileptiklerin yaklaşık üçte birinin “psikolojik güçlükler” gösterdiği bunlarında yarısının (bütün epileptiklerin %15’i) nörotik hasta olduğu görülmüştür. Bütün epileptik hastaların %5 – 7 oranında psikotik olduğu vurgulanmıştır.
Epilepsinin tipi ile psikiyatrik belirti ya da bozukluklar arasında da bir bağlantı vardır. Örneğin temporal lob epilepsisi olanlarda psikolojik problemler %50 gibi yüksek bir oranda iken bunun dışındaki epilepsi tiplerinde oran %24’e kadar gerilemektedir. Psikiyatrik bozukluk nedeniyle hospitalize edilen temporal lob epileptiklerinin oranı %20 iken bütün epileptiklerde bu oran %7 dir. Ayrıca epileptiklerin yaklaşık %7’sinin IQ’sunun 75’in altında olduğu da iddia edilmiştir (Bazı serilerde bu oran 5 kat daha düşük bulunmuştur).
Bu araştırmalarda, en çok dikkat edilmesi gereken nokta epileptik hastanın doğru tanısının konulmasıdır. Epilepsi klinik ve elektrofizyolojik olarak tanımlanmalı ve diğer senkop ve bayılmalardan dikkatlice ayrılmalıdır. Aşağıda senkop’un bir sınıflandırması verilmiştir.
Senkop Sınıflandırması (nedensel)
Refleks (Vazovagal) Paralitik
Hemoraji Tabes
Yüzyukarı durmak Diabet
Anoksi Polinöropati
Emosyonel ve ağrıya bağlı Shy-Drager Sendromu
Karotik sinüs sendromu Travmatik parapleji
Alkolizm
Solunum Sistemine bağlı olarak Hipotansif ilaçlar
Öksürük Fenotiyazinler
Uzun uzun boru çalmak Levadopa
Ağırlık kaldırmak Yaşlılık
Kalbe ait nedenler Beyin sapı
Aritmiler Migren
Aort stenozu Vertebrobaziler hastalık
Kongenital kalp hastalığı
Epileptiklerde İntihar
Epilepside intihar üzerine yapılmış çalışma sayısı sınırlıdır. Bu konuda var olan çalışma 15’i geçmez. Araştırmaların önemli bir kısmı da temporal lob epileptiklerinde yapılmıştır.
Temporal lob epilepsisi olan 666 hastadan yaklaşık olarak %0.3 ünün intihar neticesi öldüğü bildirilmiştir. Londradaki bu ilk çalışmadan sonra daha çok 1970’li yıllarda yapılan daha yeni çalışmalardaki sonuçlar ise şöyledir.
Yapılan çalışmaların takip süresi 1-27 yıl arasında, örneklem sayısı 77 ile birkaç bin arasında değişmektedir. Çocukların bulunduğu örneklem grupları ayrı tutulursa, 15 yaşından daha büyük epileptikler arasında temporal lob epileptiklerinde intihar riski 25 kat artış göstermektedir. Yani temporal lob epileptikleri en yüksek oranda intihar riski gösterirler. Öte yandan epileptiklerin intihardan ölme oranı, bütün ölümlerin yaklaşık olarak %6-20 sini teşkil eder.
Bütün epileptikler dikkate alındığında genel popülasyona göre intihar riskinin 5 kat daha fazla olduğu söylenebilir.
Epileptiklerde görülen psikotik bozukluklar
Epilepside görülen psikotik durumlar şöyle gruplandırılabilir.
– Kısa süreli konfüzyon epizodlarıyla giden kronik psikoz halleri.
– Paranoid psikoz
– Hebefrenik ya da dezorganize şizofreniyi andıran tablolar.
– Şizoafektif veya manik bozukluk benzeri tablolar.
Epilepsi erkeklerde daha sık görülür (erkek 14/kadın 10) ancak epileptik kadınlar, psikoza karşı daha duyarlıdır.
Psikotik epileptiklerin akrabalarında psikoz insidansı daha yüksektir. Bunlarda premorbid kişilik olarak epileptik kişiliğe uyan bir yapıdan bahsedilmektedir. Agresif, irritabıl ve inatçı bir premorbid kişilikten bahsedilmektedir. Psikotik epileptiklerin, psikotik olmayanlara göre daha entellektüel kişiler olduğu söylenmektedir. Epileptiklerde psikoz başlama yaşı 30 – 40 yaşları arasındadır. Kadınlarda erkeklere göre daha erken yaşlarda başlar. Psikozun epileptiklerde biraz geç yaşlarda başlaması, epilepsi süresi ile ilgilidir. Yani psikozun ortaya çıkması için uzunca bir süre epilepsinin devam etmesi gerekmektedir. Epilepsinin ve psikozun başlangıç dönemleri arasındaki interval 12-23 yıldır.
Epileptiklerde görülen şizofreni benzeri psikoz, fonksiyonel psikozlarda bazı noktalarda ayrılıklar gösterir. Temporal lob epilepsisi olanlarda paranoid hallusinatuvar bir tablo sık görülür. Bunlarda nisbeten daha sıcak bir afekt vardır. Paranoid, mistik ve grandiyöz sanrılarla edilgenlik hali sıktır. En sık işitsel varsanılar görülür. Hastaların yarısı düşünce bozuklukları gösterir. Mizaç bozukluklarına sık rastlanır. Afektif küntleşme ve katatoni pek görülmez. Otizm seyrek görülür. Hastaların yarısında psikoz sinsi bir başlangıç gösterir. Üçte bir olguda akut başlangıç ve iyi prognoz, kalan az sayıdaki olguda ise epizodik bir başlangıç ve gidiş gözlenir.
Hastaların yarısında psikoz kronik hale gelir. Psikotik hastalar genellikle daha fazla perinatal travmaya maruz kalmışlardır. Beyinde diffüz lezyon yerine daha fokal lezyonlar gösterirler. Psikotik hastaların daha çok sol temporal bölgelerine lokalize bir fokus gösterdikleri belirlense de bazı araştırıcılar bu bulguya karşı çıkmışlardır.
Epileptik nöbetler seyrekleştiği zaman psikotik semptomlar daha belirgin olarak, nöbetler sıklaştığında ise psikoz daha hafif biçimde ortaya çıkmakta ya da iyice silinmektedir. Hatta epileptik nöbetler nedeniyle temporal lobektomi yapılan ve bu şekilde epilepsisi ortadan kaldırılan olguların büyük kısmında psikoz ortaya çıkmaktadır.
Epilepside görülen psikozun etyolojisi hakkında farklı hipotezler vardır. Bunlar iki grupta incelenir.
a) Afinite Hipotezleri
b) Biyolojik Antagonizm Hipotezleri
Afinite hipotezleri üç tanedir. Bunları sırasıyla görelim
Psikodinamik Mekanizmalar : Afinite hipotezlerinin ilkini oluşturur. Epileptik hastaların aura dönemlerinde fonksiyonel psikotik hastalara benzer bir ruhsal durum geçirdikleri gözlenmiştir. Yine fonksiyonel psikotik hastalarda, psikoz başlamadan önce birkaç kez epileptik hastaların postiktal dönemde yaşadıkları konfüzyona benzer kısa süreli konfüzyon hali yaşadıklarına işaret edilmiştir. Bu benzerliklerden yola çıkarak epileptiklerin aura dönemlerinde ya da postiktal hallerde yaşadıkları gerçek dışı deneylerin belli bir sürenin sonunda hastada psikoza yol açtığı düşünülmektedir.
Subiktal Aktivite : Afinite hipotezlerinin ikincisidir. Epileptik nöbetler, anormal elektriksel aktivitenin “peak” yaptığı dönemlerde ortaya çıkar. Halbuki anormal epileptik aktivitenin peak yapmadığı, fakat bazal bir anormalliği sürdürdüğü durumlarda (kindling) belki epileptik nöbet görülmez. Ancak korku, irkilme gibi bazı semptomlarla giden tablolar belli belirsiz görülür.
Beyin Hasarı : Üçüncü afinite hipotezidir. Epilepsi ile beraberinde psikozun, neoplazma, travma ve ensefalit gibi beyin hasarına neden olucu faktörlere bağlı olarak ortaya çıktığını bildirir.
Biyolojik antagonizma hipotezleri ise iki tanedir. Folat hipotezi ve Amin hipotezi. Şimdi de bunları görelim.
Folat Hipotezi : Biyolojik antagonizma hipotezlerindendir. Antikonvülsan tedavilerin folat eksikliğine yol açtığı, bununda psikoza neden olduğuna işaret eder. Bu durumda folat ile replasman tedavisinin psikozu ortadan kaldırması beklenir. Önemli sayıda çalışma bu öngörüye ters sonuçlar vermiştir.
Amin Hipotezi : Biyolojik antagonizmaya örnektir. Antikonvülsan ilaçlar monoamin metabolizmasında artışa neden olurlar. Bir büyük çalışmada tedavi gören epileptiklerin, tedavisiz epileptiklere göre BOS HVA ve 5-HIAA değerlerinde yükseklik saptanmıştır. Bu özellikle yüksek dozda antikonvülsan ilaç alan hastalarda böyledir. O halde antikonvülsan tedavi pekala beyin DA düzeylerini arttırıp psikoza neden olabilir. Ancak hemen belirtmek gerekir ki bu iddianın tersine sonuç veren pek çok çalışma vardır.
Buraya kadar anılan hipotezler, nisbeten eski ve içinde çelişkiler barındıran, karşı bulgularla yıpratılmış hipotezlerdir.
Yeni hipotezler, daha çok epileptik aktivitenin amigdal ve diğer limbik bölgelerde yarattığı hücre kaybı, gliozis ve diğer dejeneratif oluşumlarla ilgilidir. Deney hayvanlarında, süregen epileptik aktivitenin hipokampüs Ammon boynuzunda hücre kaybına yol açtığı görülmüştür. Yine asetilkolin esteraz inhibitörü karbokol’ün kedilerin bazolateral amigdal bölgesine topik enjeksiyonunun şiddetli jeneralize epileptik nöbetler yarattığı görülmüştür. Nöbetler ortadan kalktıktan sonrada hayvanların davranış bozuklukları gösterdikleri farkedilmiştir. Amigdalin histolojik kesitlerinde de orta dereceden bir gliozis’e rastlanmıştır.
Amigdalin bazolateral bölgesinde, (epileptik aktivitenin sonunda gelişen) patolojik bir kolaylaşma (facilitation) meydana geldiği ve bu mekanizma ile sinaptik geçişin kolayca gerçekleştiği ve psikozu ortaya çıkardığı düşünülmektedir. Patolojik kolaylaşma ve gliozis birbiriyle bağlantılı olabilir. Gliozis, temporal bölgelerde sıktır. Talamus ve serebellumda da seyrek değildir. Başlangıçta kişilik değişiklikleri ve sonrada psikoz ortaya çıkar.
Bazı araştırıcılar, gliozis ve progresif beyin dejenerasyonu kavramlarına karşı çıkmışlardır. Çünkü onlara göre hayatı boyunca 900’den fazla nöbet geçiren bir kişide dahi progressif dejenerasyonun izlerine rastlamak mümkün olmamıştır. Bunun yerine ortaya atılan kortikal disgenesis ya da mikrodisgenesis kavramıdır. Bu bir gelişim anomalisine işaret eder. Nöronların, gelişim aşamalarında korteksin moleküler katlarında ve beyaz cevherdeki yer değiştirme anormalliğidir. Mikrodisgenezis normal kişilerde %4 oranında görülürken, epileptiklerde %37 oranında rastlanır.
Tedavide fenotiyazin ya da bütirofenon grubu ilaçlar kullanılabilir. Ancak fenotiyazinlerin epileptik nöbet eşiğini düşürdüğünü bilmek gerekir. Tedaviye rağmen hastaların yaklaşık %40’ında iki yıl içinde psikoz rölaps gösterir. Manik semptomların ön planda olduğu durumlarda lityum da kullanılır.
Antikonvülsan ilaçların psikoz alevlendirmede önemli bir risk oluşturduğundan yukarıda bahsedilmişti. Difenilhidantoin diskinezi yapabilir. DA antagonistik özellikleri vardır. Ancak psikoz tedavisinde yeri yoktur.
Son yıllarda hem epilepsi hem de psikiyatrik bozukluklarda rolü olduğu düşünülen tutuşma fenomeni ile ilgili çok çalışma yapılmıştır. Burada bu fenomenden bahsetmek yerinde olacaktır.
Tutuşma (Kindling)
Deneysel elektrofizyolojinin önemli bulgularından birisidir. Beynin belli bir bölgesi elektrofizyolojik olarak tekrar tekrar uyarıldığında giderek uyarılma eşiği düşer. Sonraki uyarılar için eşik düştüğünden uyarı beynin diğer bölgelerine yayılım gösterir. Bu nedenle deney hayvanlarında başlangıçta eşik altı uyarılar, uzun tekrarlardan sonra epileptik nöbet doğurmaya başlarlar. Eğer stimülasyon belli aralıklarla yeterince uzun bir süre tekrarlanırsa, herhangibir dış uyarıya gerek kalmadan “spontan” olarak nöbetler meydana gelir.
Bu gözlemlerin sonunda Goddard tarafından 1969’da “tutuşma (kindling)” terimi ve kavramı tartışılmaya başlanmıştır. Tutuşma, epileptik nöbetlerin belli bir süreç içinde kazandığı yapı ile beraber, buna eşlik eden psikiyatrik tablonun açıklanması içinde önemlidir. Bilindiği gibi bir kafa travması üzerinden, bir süre geçtikten sonra epileptik nöbetler başlar. Renfield’e göre bu “olgunlaşma (ripening)” etkisidir. Bugünkü anlatımla bu olgunlaşma, tutuşma fenomeni ile açıklanmaktadır. Travmadan sonra küçük eşik altı uyarılar bir süre sonra “spontan” deşarjlar ortaya çıkartıp epileptik nöbetlerin manifest hale gelmesine neden olur.
Histerik nöbetleri, manifest hale gelmemiş epileptik nöbetler olarak gösteren araştırıcılar olmuştur. Onlara göre klinik olarak bir bayılma nöbeti meydana gelmekte fakat elektrofizyolojik uyarı eşik altı kaldığı için EEG’de belirti görülmemektedir.
Tablo 1 : Tutuşma fenomeninin ana özellikleri
1. Tekrarlanan uyarılar
a) Başlangıçta eşik altı karakterde
b) İntermitant nitelikte
2. Lokal sonraki deşarjlar (afterdischarges) ve nöbet aktivitesi.
a) Amplitüd ve frekansta artış
b) Sürede artış
c) Dalga yapısında çeşitlenme
d) Anatomik yayılımın genişlemesi
3. Nöbet devrelerindeki sıra
Davranışsal donakalım, göz kırpıştırmak, mastikator kasların hareketi, baş sallama, opistotonus, önce tek taraflı sonra iki taraflı olarak önkolda klonus, geri doğru kasılma ve sonra düşme hareketi.
4. Küçük sıçramalar yaratan tutuşma deşarjları
5. Korteksten daha fazla limbik sistemde tutuşma fenomeninin olması.
6. Tutuşma fenomeninin oluşturulduğu hayvanlarda konvülsiyon geliş-me öyküsü.
7. Primer tutuşma bölgesinin tahribinden sonra başka odakların oluşması.
8. İnterferans : İkinci tutuşma bölgesinin, primer tutuşma odağında etkili olması (Rekindling)
9. Toksik ve nöropatolojik bir bulgu yoktur. Tutuşma yalnızca transsinaptik bir olaydır
10. İnteriktal spayk ve spontan epileptiform potansiyaller gelişir.
Amigdal bölgesinin eşik altı uyarılarla uyarılması kedilerde davranış değişikliklerine neden olduğu bildirilmektedir. Yine, tutuşma nöbetleri yaratan lidokainin verilmesiyle de hayvanlarda aşırı su içme davranışının ortaya çıktığı gözlenmiştir. Kedilerde, spontan olarak fare öldürücü hayvan guruplarının, öldürücü olmayan hayvan gruplarına, göre anlamlı olarak daha yüksek amigdal sonraki deşarj eşiğine sahiptir. Eğer bu öldürücü kedilerin sonraki deşarj eşiği düşürülürse (amigdalin uyarılabilirliğinde artma) öldürücü olmayan hayvan şekline girdikleri görülür.
Tutuşma fenomeninin davranış bozukluklarına neden oluşu ile ilgili olarak ileri sürülen hipotez şöyledir. Tutuşma, bir nöral yolakta disfonksiyona ya da bağlantı kopukluğuna neden olarak davranış patolojilerine neden olur. Bu hipotezin değişik bir şeklinde de, tutuşmanın duyusal- limbik bölgeler arasında güçlü bağlantılar (hyperconnection) yarattığı ve bu bağlantılar nedeniyle davranış patolojilerinin ortaya çıktığı belirtilir.
İlk epileptik nöbetin görülmesiyle davranış bozukluğunun ortaya çıkması arasında bazı yeni çalışmalara göre 10 yıllık bir süre geçmesi gerekir. Bu süre, epilepsinin başlangıç yaşından bağımsızdır.
Nukleus kaudatus bölgesine verilen eşik altı uyarılar, amigdaldekilerin aksine agresyon ve irratibilite yaratmaz.
Kokain bağımlılığı ve nöbetleri ile tutuşma fenomeninin bağlantısı : Aslında lidokain gibi lokal anestezik özellikleri bulunan kokainin, muhtemelen dopaminerjik yollar üzerinden psikostimülan bir etkisi vardır. Subkonvülsif dozlarda verilse bile bir süre sonra konvülsiyonlar ve davranış değişiklikleri yarattığı gözlenir. Deney hayvanlarındaki bu etkileri düşük dozlarda gerçekleşirken, insanlar tarafından, burun, intravenöz ve oral yollarla keyif aracı olarak alınan kokainin daha yüksek kan düzeylerine ulaştığı görülür. Kokaine karşı toleransda geliştiği için tutkunları tarafından daha yüksek dozlarda alınmaya, doz arttırılmaya başlanır. Bu doz artışı, farmakolojik olarak tutuşma fenomenini yaratmakta etkili olur. Yeterince yüksek doz tutuşma aracılığı ile epileptik nöbet ortaya çıkartabilir.
Deney hayvanlarında bu kadar yüksek olmasa da lokal anestezik dozlarda davranış patolojileri oluştuğu görülür. İnsanlarda da kokainin paranoid bir tablo ile birlikte panik atakları ortaya çıkardığı görülür. Panik atakları bir kez oluştuktan sonra, kişi kokaini bıraksa bile spontan panik böbetleri geçirmeye devam eder. Bu da temporal ve limbik yapılardaki tutuşma fenomeni ile açıklanabilir.
Aynı şekilde alkol yoksunluk sendromunda da konvülsiyonlar ve panik nöbetleri oluştuğu bilinir. Aslında alkol antikonvülsan bir maddedir. Alkoliklerde yavaş yavaş doz arttırılarak alındığında tutuşma fenomeninin ortaya çıkması için yeterli elektrofizyolojik temeli oluşturur. Alkolden yoksunluk anında da spontan deşarjlar aracılığı ile konvülsiyon ve panik nöbetleri oluşur (Dackis 1984). Bu durum klinik olarak birlikte görülen konvülsiyon ve panik nöbetlerin alkol yoksunluğunda ortak bir fizyolojik temele dayandığını gösterir (Bowling 1991). Ortak temelde, muhtemelen subkonvülsif deşarjlardır. Bu deşarjları engelleyici olarak, karbamazepinin alkol yoksunluk sendromunda etkili bir tedavi aracı olduğu bildirilmiştir (Post 1983).
ŞİZOFRENİDE POSTMORTEM ÇALIŞMALAR
Son 10 yıl içinde şizofreninin nöropatolojisi üzerine yoğunlaşma başlamıştır. Yeni postmortem teknikler ve fonksiyonel görüntülemenin ortaya çıkışı şizofreninin nörobiyolojisini daha iyi anlamanın yanında; bu bozukluktaki temel beyin disfonksiyonunun doğasına ait yeni ipuçları bulmada da yardımcı olmaktadır.Fonksiyonel görüntüleme yöntemleri şizofrenikler ile kontrol grupları arasındaki beyin farklılıklarını dolaylı yoldan göstermektedir.Fonksiyonel bağlantıları ve anormal beyin yapısını tam olarak anlamak için daha direkt yöntemlerin kullanılması gerekmektedir.En iyi direkt yöntem ise postmortem beyin dokusunun araştırılmasıdır.
Kulanılan metodları 1988’de ABD’lerinde başlatılan “şizofreni için bir beyin bankası” geliştirmeye yönelik bir çalışmadan yararlanarak, şu şekilde açıklayabiliriz :
1) Populasyon: Beyin dokusu örnekleri kullanılarak yapılan çalışmalarda örnekler uzun süre psikiyatrik bir hastalık nedeniylr hastanede yatanlardan seçilir.
2) Değerlendirme: Değerlendirme araçları PANSS ( Pozitif ve negatif sendrom skalası), CERAD kognitif değerlendirme serisi, CDR skalasıdır.
3) Örneklerin elde edilmesi ve hazırlanması: Otopsi sırasında beyin mid-sagittal plandan 2’ye bölünmüşür. Sağ yarı nöropatolojik değerlendirmelerde kullanmak için %4 formali içinde fikse edilmiştir. Tüm beyin sapları, serebellum nöropatolojik değerlendirmede kullanılabilinir.Beynin sol yarısı koronal kesilerle 0,5-0,8 mm’lik dilimlere ayrılmıştır; -80C’de likit nitrojen içinde hızlı bir şekilde dondurulmuştur.Bu donmuş kesitler klasik nöropatoloji dışındaki tüm araştırmalarda kullanılır.
4) Nöropatolojik metodlar: Örnekler standart bir prolokolce araştılmıştır. Parafin doku blokları beş neokortikal alandan ( Brodmann 9,45/47,21/22,39,17), rostral ve kaudal hippokampus, Meynert’in nükleus basalis’inden, amygdala, orta beyin, pons, medulla, serebellumdan hazırlanmıştır.Kesitler hemotoksilen eosin, thioflavine S, modifiye Biel schowsky boyası ile boyanmıştır.
Tüm nöropatolojik değerlendirmeler klinik bilgi olmaksızın yapılmıştır.Bu değerlendirme kantitatif yaklaşık hesaplamaları ( Yok/ Seyrek/ Orta/ Ağır) içermektedir.Senil plakların yokluğu, nörofibriler yumaklar, amyloid anjiopati, neokortikal nöronal kayıp, nöropil dejenerasyonu ve gliosis, hippokampal dejenerasyon ( Nöronal kayıp, granulovakuoler dejenerasyon, Hirano cisimcikleri gibi) gibi Alzheimer hastalığı ile ilişkili histolojik değişiklikler araştırılmıştır.
Biyolojik Ölçümler:
1) Kolin asetil transferaz ( ChAT)
2) Sinaptik proteinler
3) Nöropeptidler ( Galanin, Somatostatin, Nöropeptid Y, Kortikotropin releasing hormon; Vazoaktif intestinal peptid, Kolesistokinin)
SONUÇLAR: Şizofreni nöropatoloji ile özdeş klasik histoloji ile karakterize değildir.Şizofrenideki demans olgularının çoğu olasılıkla demans ile özdeş nöropatolojinin sonucu değildir.Bazı biyolojik ölçümler kognitif hasarlanma ile ilişkilidir ve kortikal somatostatin ve serotoninerjik defisitleri içerir.Şizofrenisi olan deöams hastalarında sinaptik proteinlerin parietal lob konsantrasyonları daha düşük olarak saptanmıştır. 5 -HT ve norepinefrindeki düşüşler şizofrenideki kognitif hasarlanma ile ilişkili olabilir. Sinaptik organizasyon şizofreni semptomları ile paralel olabilir.Nöropeptid anormallikleri şizofrenideki nörogelişimsel bir lezyonu gösterebilir.
Veriler, şizofrenide çok yaygın nöropeptid defisitleri olduğunu göstermektedir.Özellikle bu bozuklukta GABAerjik nörotransmisyonun doğrudan bir rolü olduğu düşünülmektedir.Somatostatin, nöropeptid Y,VIP, CCK, CRH kortikal GABAerjik nöronlarda lokalizedir.Yapılan çalışmalarda görülen defisitlerin patterni, çıkan afferentlerin kontrolü altındaki nöropeptidlerin çoğul bozukluğuna tam olarak uymaktadır. Örneğin bir noradrenerjik afferent yetmezliğinde hem nöropeptid Y hem de galanin etkilenebilmektedir; galanin yokluğunda ve kolinerjik bir defisitin varlığında görülen VIP değişikliklerine şizofrenik hastalarda rastlanılmaktadır.Somatostatin ve nöropeptid Y şizofrenik hastalarda azalır.Nöropeptid Y, somatostatin içeren nöronların geniş bir bölümünde de lokalizedir; bu nöronların büyük bir kısmı nikotinamid adenin dinükleotid fosfat ( NADPH) diaporaz aktivitesi gösterir.Şizofreniklerde yapılan postmortem çalışmalarda görülen NADPH içeren nöronların değişen dağılımı, bu hastalıktaki nörogelişimsel bozukluğu desteklemektedir.
Şizofrenlerde BOS 5-HIAA üzerine de çalışmalar yapılmıştır. Serebral ventriküllerdeki genişleme BOS’taki azalmış 5-HIAA düzeyleri ile birliktedir.BOS 5-HIAA, prefrontal bölgesel serebral kan akımı ile ve direkt olarak negatif semptomların ağırlığı ile paraleldir.