Şizofreninin risk faktörleri çok çeşitlidir. Bunlardan ilki genetik faktörlerdir.
Monozigot ikizlerde hastalık konkordansı %33-78 arasında değişirken, aynı oran dizigot ikizlerde %8-28 arasında değişir.
Şizofrenlerin birinci dereceden akrabalarında şizofreni gelişme şansı normal kişilerin akrabalarına göre en az 5 kat daha yüksektir. Buna karşılık hem anne hem de babanın şizofren olduğu durumda çocuklarda şizofreni gelişme şansı %40’dır.
Görüldüğü gibi şizofrenide genetik faktörler oldukça önemlidir. Evlat edinme çalışmaları da (adaption) bu yöndeki hipotezi desteklemektedir. Bu konu genetik bölümünde ayrıntılarıyla işlenmiştir. Yalnızca burada genetik geçişe göre belirlenmiş bazı modellerden bahsetmek yerinde olacaktır.
Model 1: Bu modelde şizofreninin iki belirleyici tarafından oluşturulduğu bildirilir. Bunlardan ilki genetik diğeride çevresel faktörlerdir. Çevresel faktörlerin içinde ailesel faktörler yoktur. Yalnızca ailesel olmayan çevresel faktörler vardır. Örneğin doğum travmaları, pre ve postnatal viral enfeksiyonlar bu faktörlerden sayılır.
Genetik ve çevresel faktörler birbirlerinin üzerine binerek şizofreninin ortaya çıkışını hızlandırırlar. Bu modelde; ailesinde şizofrenik ya da psikotik herhangibir bozukluk bulunmayan hastalarda çevresel faktörlerin çok güçlü olması gerekecektir. Yani ailesel olmayan şizofrenlerde çevresel koşulların ağır olması gerekirken, ailesel şizofrenlerde böylesine ağır koşulların olması gerekmeyecektir.
Modellerin kolay anlaşılması için gösterge terimi kullanılacaktır. Her modelde göstergenin o model için ne olduğu yeniden tanımlanacak, böylece bazı tekrarlardan sakınılmış olacaktır.
Eğer1. modelde kişiyi şizofreniye duyarlı hale getiren çevresel koşulları gösterge (indicator) olarak isimlendirirsek şu sonuçları çıkartabiliriz.
a) Ailesel şizofrenlerde göstergenin şiddeti ailesel olmayan şizofrenlere göre daha düşüktür.
b) Ailesel şizofrenlerde gösterge aynı ailede hafif derecede şizofreni spektrum bozukluğu gösteren diğer kişilere göre daha yüksektir.
c) Ailesel şizofrenlerin, hastalanmamış akrabalarında gösterge şiddeti diğer bütün gruplara göre daha düşüktür (Çünkü bunlarda genetik duyarlılık olduğu halde, hiçbir çevresel olumsuz faktör olmadığından şizofrenik bir tablo manifest hale gelememiştir).
Model 2 : Bu model model 1’in aynada yansıyan şekli yani tersidir. Burada da göstergeyi şizofreniye çevresel değil, genetik duyarlılık olarak belirleyelim. Böylece en büyük genetik duyarlılık, en şiddetli gösterge demek olur. Bu modelde ailesel şizofrenlerin normal akrabalarında gösterge, ailesel olmayan şizofrenlerin normal akrabalarına göre daha yüksektir. Bu model daha önce ortaya atılmış bulunan şizofrenide nöroentegrasyon defekti teorisiyle (Marcus, 1985) uyuşmaktadır. Bu teoride konjenital olarak gelen bir nöroentegrasyon defekt ado-lesan dönemde hastalığın ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu defekt ne kadar şiddetli olursa ortaya çıkan şizofreni kliniğide o ölçüde şiddetli olmaktadır.
Bu modele göre ortaya çıkması gerken sonuçlar şöyle özetlenebilir.
a) Ailesel şizofrenler, ailesel olmayan şizofrenlere göre daha şiddetli bir göstergeye sahiptirler.
b) Hafif derecede şizofreniform bozukluk gösteren ailesel şizofrenlerin akrabalarında gösterge, ailedeki şizofren bireylere göre düşük, normal bireylere göre yüksektir.
c) Ailesel şizofrenlerin normal akrabalarında gösterge ailesel olmayan şizofrenlerin normal akrabalarındakine göre daha yüksektir.
Model 3 : Bu modelde hastalığa genetik olarak neden olan tek bir patojenetik gen vardır. Bu gen şizofreni ortaya çıkartır. Bu model ailesel olmayan şizofren olguları ; fenokopi (Etyopatojenez olarak şizofren olmadığı halde şizofreni kliniği gösteren hastalar) ya da inkomplet bir penetrans nedeniyle, şizofreninin klinik olarak ortaya çıkmaması şeklinde açıklar. Bazı çalışmaların sonuçları bu modeli doğrulamaktadır. Örneğin şizofrenlerin kendilerinde ve ailelerinden bir grup normal kişide lenfositlerde artmış nöroleptik bağlanmasına rastlanır. Bu normal gibi görünen kişiler aslında inkomplet penetrans gösteren kişilerdir. Halbuki normallerin kendilerinde ve ailelerinde böyle bir bağlanma artışı söz konusu değildir.
Model 3’e uyan sonuçları şöyle özetleyebiliriz ; (Genetik yatkınlık gösterge olarak kabul edilmiştir).
a) Ailesel şizofrenler, ailesel olmayan şizofrenlere göre daha şiddetli gösterge sahibidirler.
b) Ailesel şizofrenlerin normal akrabaları, ailesel olmayan şizofrenlerin normal akrabalarına göre daha yüksek gösterge sahibidirler.
c) Hafif derecede şizofreni spektrum bozukluk gösteren akrabalar, hastalarla aynı şiddetten göstergeyi gösterirler.
Model 4 : Bu modele göre patojenetik genlerin ve bazı çevresel faktörlerin kombinasyonu ile şizofreni ortaya çıkar. Genetik yatkınlık tek başına hastalığı ortaya çıkartmakta yetersiz kalır. Yanısıra eğer genetik yatkınlık belli bir eşiği geçmemişse, çevresel faktörler ne kadar şidetli olursa olsun hastalığı ortaya çıkartmakta yeterli olmaz. Bu modele destek sağlayan sonuçlar şöyle özetlenebilir; ( Genetik yatkınlık gösterge olarak kabul edilmiştir).
a) Şizofrenler en şiddetli göstergeye sahiptirler.
b) Şizofreni spektrum bozukluğu gösteren akrabalar en zayıf göstergeyi gesterirler.
c) Hastalığı göstermeyen akrabalar; şizofrenlerle, şizofreni spektrum bozukluğu gösteren akrabaların arasında bir şiddette gösterge gösterirler.
Diğer bir risk faktörü yaştır. Şizofreninin başlangıç yaşının 15-45 yaşları arasında olduğu söylenmektedir. Ancak bazı yeni veriler 45 yaşından sonra da hastalığın başlayabileceğine işaret etmektedir. Bu tür olgular eskiden literatürde çok seyrek olarak yer almaktaydı. Ancak son yıllarda geç başlangıçlı olguların giderek arttığına dair deliller mevcuttur. Yeni sınıflandırma sistemlerinde (ICD-10) hastalığın beşlangıç yaşıyla ilgili kri-ter yoktur. Burada konuyla ilgili bir başlık açılması uygun görülmüştür.