Şizofren hastaların rölapsını önceden görmek konusunda bazı biyolojik belirleyiciler söz konusudur. Bu nokta oldukça önemlidir. Çünkü rölaps eğer önceden görülebilirse bu durumda, onun önünü almakta mümkün olabilir. Her psikotik atağın hastanın genel uyumunu ve prognozunu bir derece daha bozduğunu düşünürsek rölapsın önlenmesinin önemi anlaşıla-caktır.
Nöroleptik kan düzeyi rölaps için önemli bir kriterdir. Çünkü kana yeterince geçmeyen, biyoyararlanımı düşük bir ilacın hastayı rölapsdan koruyamıyacağı açıktır. Ancak hemen belirtmek gerekir ki kanda ölçümü yapılan ilacın yalnızca ana maddesi değil etkili metabolitleri de değerlendirilmelidir. Örneğin flufenazinin kan düzeyi ölçülürken, antipsikotik etkinliği bulunan 7 hidroksiflufenazin ve flufenazin-n-oksit metabolitlerinin de değerlendirilmesi gerekir.
İkinci belirleyici ise prolaktin düzeyleridir. Nöroleptikler prolaktinin kan düzeylerini arttırırlar. Eğer nöroleptikler yeterli DA reseptör blokajı yapamamışsa prolaktini sekrete etme güçleri de zayıf olacaktır. Bu nokta daha önceki bölümlerde ayrıntılı olarak tartışılmıştır.
Üçüncü belirleyici ise noradrenalin (NA) aktivitesidir. Psikozun etyolojisinde NAjik kuram vardır. Bundan daha önce bahsedilmiştir. Burada bahsedilecek olan NA düzeyleri aracılığı ile rölapsın önceden görülmesidir.
Şimdi bu üç belirleyiciyi ilkinden başlayarak irdeleyelim.
Serum Nöroleptik ve Prolaktin Seviyeleri
Nöroleptiklerin, sürdürüm (idame) tedavisiyle, rölapsı, belli oranda [flufenazin alanlarda rölaps %40-(Hagarty, 1979)] engelledikleri tartışılmaz. Ancak nöroleptik alımına rağmen niçin bazı hastalarda rölaps görülmezken, ötekilerde görülür ? Bunu etkileyen faktörler nelerdir ? Daha öncede tartışıldığı gibi hastalığın başlangıç yaşı, hospitalizasyon süresi semptom şiddeti ya da niteliği rölapsı belirleyici biçimde etkileyen faktörler değildir. Nöroleptikler eğer çok düşük dozlarda verilmezlerse genellikle rölaps üzerinde etkilidirler. Hatta bu ilaçların 20 kat farklı dozları rölaps üzerinde aynı koruyucu etkiyi göstermiştir. Örneğin klorpromazinin 100-2000 mg’lık bir aralık içinde değişen günlük dozları rölaps üzerinde farklı etki oluşturmaz. Buna karşılık standart flufenazin dozunun 1/10’u rölaps oranını ancak %56’ya kadar düşürebilir (Plasebo alanlarda %85) (Kane). Yukarıda söylenene uygun olarak flufenazinin dozunu bir miktar yükselterek standart doza yaklaştığımızda (Standart dozun 1/5’i oranında) rölaps, standart doz kullanıldığında görülenden farklı olmamaktadır. Çünkü nöroleptiklerin özellikle son yıllarda yapılan çalışmalarla görüldüğü üzere tedavi dozları oldukça geniş sınırlar içinde oynamaktadır. Bunun böyle olması henüz bilinmeyen faktörlerin yanısıra ilaçların, farmakokinetik özelliklerinin kişiler arasında büyük oynamalar göstermesindendir. Farklı hastalarda aynı dozdaki nöroleptik, kan seviye-lerinde on kattan fazla farklılık oluşturabilmektedir. Fakat bu durumun klinik olarak nasıl bir sonuç yarattığı aydınlatıcı bazı çalışmalara rağmen kesinlik kazanmamıştır. Örneğin sık rölaps gösteren hastalar düşük kan prolaktin düzeylerine sahiptirler. Kan prolaktin düzeyi ile serum nöroleptik konsantrasyonu nöroleptik biyoyararlanımını belirler. Nöroleptik biyoyararlanımı da hastanın rölaps ve remisyonu için belirleyici olabilir.
Serum Nöroleptik Konsantrasyonu, Nöroleptik Biyoyararlanımı ve Rölaps Riski : Nöroleptiklerin biyoyararlanımını gösteren en iyi kriter, bütün diğer ilaçlarda olduğu gibi şüphesiz kan konsantrasyonlarıdır. Ancak nöroleptiklerin etkin kısmı, diğer pekçok ilaçtaki gibi plazmadaki serbest kısımlarıdır. Total plazma konsantrasyonu bağlı ve serbest fraksiyonlardan oluşur. Serbest kısım, proteinlere bağlı nöroleptik fraksiyonunun 1/9’u kadarıdır (total konsantrasyonun 1/10’u). Farklı dozlarda proteinlere bağlı kısım ile serbest kısım arasındaki oranın sabit kaldığı bildirilmekle birlikte bazı hastalarda bu oranın değişebildiği gözlenmiştir. Öte yandan nöroleptikler ve metabolitleri arasında da proteinlere bağlanma yönünden ve de buna bağlı olarak beyne penetrasyon açısından farklılık bulunmaktadır. Bu durum nöroleptikler arasında biyoyararlanım farklılığı olabileceğini gösterir.
Nöroleptiklerin serum ve BOS konsantrasyonları arasında yüksek bir korelasyon mevcuttur. Nöroleptik serum konsantrasyonlarının ölçümünde farklı yöntemler kullanılır. Özgün kimyasal kromatografik yöntemler klorpromazin ve tiyoridazin gibi çok sayıda aktif metaboliti olan nöroleptiklerin, radyoimmünoassay yöntem ise haloperidol gibi aktif metaboliti bulunmayan nöroleptiklerin aktivitesini belirlemede kullanılır. İlk yöntemle ana bileşik ve birkaç aktif metabolit tayini birlikte yapılabilir. Ancak bu hiçbir zaman total nöroleptik aktivitesini yansıtmaz. İkinci yöntemde ise yalnızca bir bileşiğin (ana metabolit ya da tek bir aktif metabolit) tayini yapılabilir.
Özellikle radyoreseptör yöntemiyle değerlendirmelerin başlamasından sonra biribirine eşdeğer dozda farklı nöroleptiklerin aynı kan konsantrasyonunu vereceği zannedilmiştir. Örneğin 100 mg klorpromazinle 2 mg haloperidolün aynı kan konsantrasyonunu oluşturacağı düşünülmuştür. Halbuki bunun böyle olmadığı görülmuştür. Örneğin eşdeğer dozda flufenazinin, diğer nöroleptiklere göre daha düşük kan konsantrasyonu oluşturduğu, yine eşdeğer dozdaki tiyoridazinin ötekilere göre 10-20 kat daha yüksek konsantrasyon oluşturduğu görülmüştür. Bu durumun asıl nedeni, nöroleptikler arasındaki eşdeğer doz uygulamalarının esas olarak beyne farklı penetrasyon özelliklerine göre belirlenmiş olmasıdır. Örneğin, flufenazin için beyin/kan oranı 34 iken aynı oran haloperidol için 22, tiyoridazin içinse 2.2’dir.
Radyoreseptör yöntemiyle ölçülen nöroleptik konsantrasyonu, serumdaki kan-beyin bariyerini geçemeyen nöroleptiklere ait metabolitlerin de ölçümü yapıldığı için, gösterilen antipsikotik etkiye göre daha fazlaymış gibi çıkabilir. Yine radyoreseptör yöntemi ile, nöroleptik olmadığı halde -örneğin bazı antidepresanlar-dopamin reseptörlerine yüksek afinite gösterirler ve yanlışlıkla nöroleptik konsantrasyonunu yüksekmiş gibi gösterirler.
Diğer yandan nöroleptiklerin dopamin reseptörlerini blokajı, antipsikotik etkilerinin başlıca nedeni olmakla beraber, yalnızca bu blokaj antipsikotik etkinin bütününe atfedilemez. Antipsikotik etkinlik başka mekanizmalar üzerinden de yürür. Bütün bunlara bağlı olarak, radyoreseptör ölçümlerle tayin edilen nöroleptik kan düzeyi ile bu ilaçların tedavi etkinliği arasında tam bir korelasyon kurulamaz. Aktif metaboliti olmayan haloperidol ve butaperazin gibi nöroleptiklerin rodyoreseptör ölçümleri daha sağlıklı sonuçlar verdiği gibi, bunların kimyasal olarak ölçülen kan konsantrasyonları da radyoreseptör ölçümlerine yakın sonuçlar verir.
Nöroleptik dozu ile, kan konsantrasyonları arasında belli oranda korelasyon olmakla birlikte bu değer çok yüksek değildir (0.50). 6 gün boyunca sabit bir nöroleptik dozuna bağlı kalan hastalar, bu sürenin sonunda dengeli (steady steate) kan konsantrasyonuna erişirler.
Nöroleptik kan düzey tayini son dozdan 12 saat sonra ölçülmelidir. Yatan hastalar, ayaktan tedavi görenlere göre daha stabil kan düzeyi gösterirler. Sabit bir doz rejimine tam bir uyunç (compliance)gösterebilen hastaların doz-kan düzeyi arasındaki korelasyon 0.80’e kadar çıkarken, ayaktan tedavi görenlerde bu oran (hastaların doz rejimlerine uyumuna göre değişmek üzere) 0.42 – 0.70 arasında oynar. Depo nöroleptik alanlarda ise ilk 48 saat içinde kan düzeyinde bir tepe (peak) görülmekle beraber daha sonraki tedavi entervalinde (diyelim depo flufenazin için 2. günün sonundan 15. gün sonuna kadar) kan düzeyi sabit kalır.
Serum nöroleptik konsantrasyonu ile rölaps arasındaki bağlantı incelendiğinde, akut ve kronik şizofren olguları birbirinden ayırmak gerekmektedir. Çünkü akut olgular için rölaps ile birlikte düşük nöroleptik kan düzeyleri görülürken, aynı bağlantı kronik olgular için bulunmamaktadır. Öte yandan, bir hasta remisyonda giderken genellikle yüksek kan nöroleptik konsantrasyonu gösterir. Rölaps öncesi ise birden nöroleptik kan düzeyinde düşüş görülebilmektedir.
Ancak , bazı çalışmalarda, nöroleptik kan düzeyi ile rölaps arasında bir bağlantı olmadığı ya da yüksek nöroleptik konsantrasyonlarının rölapsı davet ettiği yolunda sonuçlar alınmıştır. Bunların bir kısmı klinik semptom şiddetine göre nöroleptik dozunu belirleyen çalışmalardan oluşmaktadır. Yani bu çalışmalarda, bütün hastalar için sabit ya da random doz uygulaması bulunmamaktadır. Klinik duruma göre belirlenen doz, serumda belirti şiddeti yüksek hastalara yüksek nöroleptik uygulamasını getirmekte, ancak sonunda da psikoz şiddeti yüksek olan bu hastalar daha sık rölaps göstermekte ve yüksek nöroleptik konsantrasyonu olan ya da yüksek doz uygulaması yapılan hastaların daha erken ya da sık rölaps gösterdiği gibi bir sonuçla karşılaşılmaktadır. Bu açıdan sabit bir nöroleptik dozunda (bütün hastalar için aynı doz) başlayıp belli aralarla bu dozun giderek azaltıldığı ve birlikte rölaps kontrolünün yapıldığı çalışmalar daha sağlıklı olacaktır.
Farklı nöroleptiklere göre kan seviyesi ile rölaps hızı arasında bir korelasyon kurulmaya çalışıldığında, klorpromazin, tiyoridazin ve belli ölçüler içinde flufenazin ile bu korelasyon kurulamazken, haloperidol ile kurulabilmiştir. Haloperidolün farmakokinetik özellikleri, aktif metabolitlerinin olmayışı, dengeli kan-beyin dağılımı nedeniyle , kan düzeyi ve tedavi etkinliği arasında güçlü bir korelasyon bulmak mümkündür.
Serum Prolaktin Düzeyleri ve Rölaps Riski : Klorpromazinin galaktore yaptığı görülmüştür. Fizyolojik koşullarda, prolaktin sekresyonu tübero infundibuler dopaminerjik (TIDA) sistem tarafından inhibe edilir. Nöroleptikler dopamin blokajı ile prolaktin sekresyonunu serbest bırakırlar.
20 yıl kadar önce prolaktinin nöroleptiklerce sekresyon düzeyinin, bu ilaçların etkinliğini göstermesi bakımından önemli bir parametre olabileceği bildirilmiştir. Daha sonra yapılan çalışmalar bunu teyit edememiştir. Bunun nedeni’de prolaktin yükselmesiyle nöroleptiklerin antipsikotik etkinliğinin başlaması arasındaki zaman farklılığıdır.
Ancak, son yıllarda bazı yeni çalışmalar prolaktin düzeylerinin etkin bir klinik cevap almada önemli olabileceğini göstermektedir. Örneğin, ekstrapiramidal semptom (EPS) şiddeti ile prolaktin düzeyleri arasında bir korelasyon vardır. EPS ile, antipsikotik etkinlik arasında korelasyon kuran çalışmalar da mevcuttur. Bu durum dolaylı olarak yeni çalışmalarında prolaktin sekresyonunun, antipsikotik etkinliği gösterebileceğini vurgular. EPS, antipsikotik etki ve prolaktin sekresyonu D2 reseptörleri üzerinden gerçekleşir.
Maksimum prolaktin düzeyi, düşük dozdaki nöroleptiğin dozuyla (1 mg haloperidol veya eşdeğer dozu) IM enjeksiyonundan 2 saat sonra görülür. Prolaktin, nöroleptiklerin antipsikotik dozunun çok altında yükselmeye başlar. O nedenle prolaktin nöroleptiğin tek enjeksiyondan sonraki antipsikotik etkinliğini yansıtmaktan uzaktır. Ancak nöroleptik kan konsantrasyonu kararlı duruma ulaştıktan sonra, prolaktin düzeylerinin, tedavi edici sınırlar içindeki nöroleptik düzeylerini yansıttığı görülmektedir.
Öte yandan serum prolaktin düzeyi, total nöroleptik kan konsantrasyonuyla değil fakat, serbest nöroleptik konsantrasyonuyla daha yüksek korelasyon verir. Bu özellikle haloperidol için böyledir. Tiyoridazinin kan düzeyi değil fakat merkezi etkileri prolaktin ile korelasyon gösterir (Tiyoridazinin merkezi etkileri olarak EEG değişiklikleri ve uyuklama alınmıştır).
Diğer taraftan serum prolaktin düzeyleri nöroleptik kan düzeylerinden daha stabil seyretmektedir. Ayaktan nöroleptik kullanan hastaların serum prolaktini ortalama %20-30 farklılaşma göstermektedir. Bu da, genellikle ilaç alımından 12 saat sonra (sabah saatlerinde) bir kez tesbiti yapılan prolaktinin; genel prolaktin düzeyini ve antipsikotik etkinliği yansıtmakta yeterli olacağı ve en azından nöroleptik kan düzeyinin bir kez ölçümünden daha anlamlı oranda hastanın klinik gidişini göstereceği yolunda önemli bir göstergedir.
Nöroleptik tedavisi sırasında prolaktin düzeyleri belli oranda sabit kalmakla beraber, belli bir tedavi süresinin sonunda, nöroleptiklerin prolaktin üzerine olan etkilerine tolerans gelişmektedir. Bu tolerans ilk 4 ay içinde belirginleşmekte ve daha sonra durmaktadır. 4. ayın sonunda prolaktin tedavinin ilk haftasındaki düzeyden %25 daha azalma gösterir. O halde özet olarak söylemek gerekirse; kan prolaktin düzeyleri akut tedavinin ilk 10 günü ile çok uzun süreli idame tedavisi dışında (orta vadede) nöroleptiklerin klinik etkinliği hakkında bilgi verebilir.
Nöroleptik alan kadınlarda erkeklere göre daha yüksek prolaktin seviyeleri görülmekle beraber, erkeklerin prolaktin düzeyleri (kadınlara göre) nöroleptik kan düzeyleri ile daha yüksek bir korelasyon verir. Çünkü kadınlarda prolaktin düzeylerine etki eden daha fazla ve değişken faktör vardır. İlaç almayan kadınlarda erkeklere göre prolaktin düzeyi hafifçe daha yüksektir. Menstrüel siklus anında, bu düzeyde belirgin değişiklikler olur.
Serum prolaktin konsantrasyonları, idame tedavisi sırasında düşük olan hastaların (bazı çalışmalarda 6ng/ml den, bazı çalışmalarda 8 ng/ml den daha düşük olanlar) yüksek olanlara göre rölaps riski daha fazladır. Bu durum, muhtemelen serum prolaktini düşük olan hastalarda daha yüksek bir dopaminerjik aktivitenin varlığını ve rölapsa duyarlı bir nörokimyasal yapıyı yansıtır.
İkinci olarak düşük prolaktin düzeyi, düşük nöroleptik biyoyararlanım anlamına gelir. Bu durumda, prolaktin düzeyi düşük hastaların, rölapsa karşı korunacak nöroleptik seviyelerine sahip olmamaları beklenir.
Bu durumda idame tedavisinde yüksek prolaktin düzeyi olan hastalar muhtemelen tedaviye dirençli hastalardır. Çünkü tedaviye cevap vermeyen hastaların nöroleptik dozları yükseltilmiş, buna paralel olarak ta prolaktin sekresyonu artmıştır. Yani prolaktin düzeyinin yüksekliği, yüksek doz tedavinin sonucu olarak ortaya çıkmıştır.
Akut tedaviden sonra, idame tedavisine geçildiğinde rölapsa giren hastalarda prolaktin düzeyleri, remisyonda kalan hastalara göre çok daha hızlı düşmektedir.
Serum prolaktin düzeyi 9 ng/ml’den yüksek olan hastaların %91’i bir yıl boyunca remisyonda kalırken, 9 ng/ml’den düşük olanların ancak %40’ı remisyonda kalmıştır. Bu bulgu daha sonra teyit edilmiştir.
Uzun Süreli Nöroendokrin Çalışmalar : Uzun süre nöroendokrin pencere, şizofreniden daha çok afektif hastalıkların etyoloji ve prognozunu aydınlatmakta kullanılmıştır. Ancak, son zamanlarda şizofrenik hastalarla ilgili olarakta nöroendokrin çalışmalar yapılmaktadır.
Nöroleptiklerin antipsikotik etkilerini gerçekleştirdiği reseptörlerle, bir DA agonisti olan apomorfine karşı GH cevabını modüle eden reseptörler aynı reseptörlerdir. Buna karşılık, kusma, EPS ve prolaktin sekresyonunu yaratan reseptörler daha farklıdır. Apomorfine karşı GH cevabı normallerle şizofrenler arasında anlamlı oranda farklıdır.
İlk çalışmalarda, apomorfine yüksek GH cevabı veren şizofrenlerin kötü prognoz, düşük cevap verenlerinde iyi prognoz gösterdiği bulunmuşken (Rotrosen 1976) sonraki çalışmalar, tersi yönde bulgular vermiştir. Yani apomorfine düşük GH cevabı veren hastaların nöroleptiklerle 2-3 haftalık bir tedaviden sonra iyileşmeye başladıkları, apomorfine yüksek GH cevabı verenlerin ise hemen bir haftalık sürenin sonunda iyileşmeye yüz tuttukları gözlenmiştir (Garvez 1984).
Akut psikoz tablosu geçtikten sonra GH cevabında bir sönme meydana gelmektedir. Yani hasta akuttan kroniğe doğru döndükçe apomorfine karşı GH cevabında azalma gözlenir (Ettig 1976). Ancak Meltzer bu bulguyu teyit etmemiştir. Meltzer apomorfine GH cevabı yönünden akut ve kronik şizofrenler arasında fark olmadığını, şizoafektif bozukluk, depresyon mani ve diğer psikiyatrik bozukluklarında kendi aralarında bu yöntemle ayrılamayacağını bildirmiştir.
Apomorfine karşı GH cevabının şizofren hastalarda semptom analiziyle bir karşılaştırması yapıldığında alınan sonuçlar şöyle bulunmuştur.
1) Genel olarak şizofrenideki pozitif semptom şiddeti, rölaps hızı ve apomorfine GH cevabı arasında pozitif bir korelasyon vardır (Claphorn 1983). Buna karşılık negatif semptom şiddeti ile apomorfine GH cevabı arasında negatif bir korelasyon mevcuttur.
2) Rölaps gösteren hastalarda apomorfine GH cevabı yükselme-mektedir. Tanıdan bağımsız olarak düşünce bozuklukları, mizaçla uyumsuz sanrılar, Schneider’in birinci sıra belirtileri ile apomorfine karşı artmış GH cevabı arasında ayrı ayrı pozitif korelasyon gözlenmiştir (Zamlan 1984, Whalley 1984). Öte yandan genel olarak kadınların apomorfine daha düşük GH cevabı verdikleri bildirilmektedir.
3) L- Dopa’ya, artmış GH cevabı, nöroleptiklerin kesilmesi ile rölaps gelebileceği riskine işaret eder.
4) 0.75 mg’lık apomorfine artmış GH cevabı ile pozitif psikotik belirtiler arasında pozitif bir korelasyon vardır. Çünkü bu hastalarda diğer beyin bölgeleri gibi hipotalamusta da aşırı duyarlı DA reseptörlerinin varlığı söz konusudur. Buna göre aşırı duyarlı reseptörler artmış bir DA fonksiyonu dolayısıyla artmış bir pozitif semptom şiddeti demektir. Hipotalamus reseptörlerinin aşırı duyarlığı da, sonuçta apomorfine karşı, artmış bir GH sekresyonu demektir.
5) Ayrıca, şizofrenik hastalar, apomorfine karşı GH cevabına göre iki ayrı alt gruba ayrılmaktadır (Seeman 1984). İlk grupta, nükleus akkümbens, kaudat nükleus ve putamendeki DA reseptörlerinde kontrollere göre %25 bir artış, ikinci grupta ise 2 katlık bir artış söz konusudur.
Akut psikotik olguları, remisyondaki hastalardan ayırmak için daha düşük dozda apomorfin stimülasyon testleride uygulanmıştır. Buna göre toplam 0.25 mg apomorfin (Arato 1984) ve 0.003 mg/kg apomorfin (Muller-Spahn 1985)’e GH cevabı akut psikotik hastalarda,remisyondakilere göre anlamlı ölçüde yüksektir. O halde düşük doz testlerde duyarlılık daha fazladır diyebiliriz.
Apomorfine, Dopamin § Hydroxylase (DBH) ve homovanilik asit (HVA) cevapları, tedaviye cevabın değerlendirilmesinde önemli olabilir. Nöroleptik tedavisinden önce veya tedavinin ilk haftasında HVA cevabının yüksek olduğu olgular, genellikle tedaviye iyi cevap verenlerdir. Diğer yandan HVA seviyelerinde ilk 5 haftanın sonundaki düşme psikozdaki düzelmeyle paraleldir (Pickar 1984).
Normallerde yapılan araştırmalarda da, genellikle pasif, sosyal en-tegrasyonu ve iş performansı düşük kişilerin, strese karşı GH cevabında ötekilere göre daha bir yükselme tesbit edilmektedir. Şizofrenlerinde sosyal çekilmesi ve iş kaybı olan kişiler olduğu hatırlanırsa; bu hastalarda GH değerlerindeki farklılığın klinik tablonun yanında, bir kişilik özelliğini de yansıttığı düşünülür.
Daha öncede bahsedildiği gibi şizofrenlerde, retinal osilatuvar potansiyeller, amfetamine verilen klinik cevap ve apomorfine karşı GH cevabı normallerden farklıdır. Normal kişilerde GH cevabı belli bir stabilite gösterirken, şizofrenlerde aynı bireyde farklı zamanlarda önemli değişiklikler görülebilir. Bu değişikliği etkileyen bir faktör de, hastanın kilo değişiklikleridir.
Süratli kilo değişiklikleri apomorfine karşı GH cevabında bir artışa ne-den olur. Ancak şizofrenlerdeki bu ve öteki değişikliklerin (başka bir deyişle instabilitenin) genetik geçişe bağlı olma olasılığını da dikkate almak gerekir. Bu tür değişkenler, daha önce Shakom tarafından nabız hızı ve reaksiyon zamanına , Rease (1982) tarafından retinal osilatuvar potansiyallere ve DA sentezindeki down-regülasyona, Cromwel (1982) tarafından ise reaksiyon zaman performansına ilişkin olarak bildirilmiştir.
Bu tür değişkenliği, dekstroamfetamin testinde de görmek mümkündür. Şizofrenler dekstoamfetamine klinik durumlarına göre değişen bir cevap verirler . Akut hastalık anında ya da tedavisi yeni tamamlanıp remisyona girmiş hastalar dekstoamfetamine klinik durumda bir alevlenme ile cevap verirlerken, uzun süredir remisyonda bulunan hastalar dekstroamfetamine klinik olarak cevapsız kalırlar. Öte yandan dekstroamfetaminle psikotik alevlenme gösteren hastaların, pimozide daha iyi cevap verdiğini bildiren çalışmalar bulunmaktadır. Bu bulgular psikotik hastaların farklı klinik devrelerinde farklı DA jik reseptör duyarlılığı gösterdiğini kanıtlar. Farklı zaman ve klinik durumlara ilişkin değişiklikler BOS’taki MHPG, HVA ve 5-HIAA değerlerinde de tesbit edilmiştir. Bu değişikliklerin klinik durumla ilintisi olduğu kadar 24 saatlik ışık-karanlık sikluslarıyla da bağlantısı vardır. Farelerde beyinde 24 saatlik nöroleptik bağlanmasının 24 saat içinde değişip dönen bir siklusa uygun değişiklikler gösterdiği tespit edilmiştir (Naber 1982).
Nöroleptiklerin etkinliğini tartmak için prolaktinin bir gösterge olarak kullanılıp kullanılamayacağının tartışmalı olduğunu söylemiştik. Kadınlardaki östrojenin etkilerinden dolayı PRL düzeyi oldukça değişken olabilmektedir. Diğer taraftan, nöroleptiklerin akut doz uygulamasından sonra, PRL ile nöroleptik (özellikle haloperidol) kan düzeyleri arasında anlamlı korelasyon bulunamamaktadır. Ancak kararlı kan düzeyine ulaşıldıktan ve kırmızı kürelerde haloperidol doygunluğu sağlandıktan sonra serum PRL ve haloperidol düzeyleri arasında anlamlı ilişki kurulabilmektedir. Meltzer tarafından da bu durum teyit edilmiştir. Meltzere göre klorpromazinin ilk iki haftalık uygulamalarının sonunda PRL düzeyi ve nöroleptik tedavi cevabı arasında bir bağlantı kurulamamıştır. Ona göre bu bağlantı, kararlı durum konsantrasyonuna ulaşıldıktan sonra sağlanabilir.
Ancak PRL ve nöroleptik tedavisi arasındaki anlamlı bağlantının kurulmasını engelleyici pek çok faktör vardır. Çünkü unutulmamalıdır ki 25 mg klorpromazin bile PRL sekresyonunu en üst, “tavan” düzeye ulaştırabilmektedir.
Apomorfine karşı prolaktin cevabı, GH cevabından daha az tutarlı sonuçlar vermektedir. Öncelikle, bu testte normal bireyler arasında bile oldukça önemli farklılıklar gözlenebilmektedir. Ayrıca prolaktinin bazal değer-lerinde normalde önemli farklılıklar bulunur. Rotrosen (1979) kronik şizofrenlerde prolaktinin, apomorfince azalmış süpresyonundan bahsetmiştir. Normaller, şizofrenlere göre apomorfine karşı prolaktin cevabında artış gösterirler. Ancak apomorfin uygulanan grup serum fizyolojik verilen bir başka grupla karşılaştırıldığında bu artış ortadan kalkmaktadır. Bu ilginç ve açıklanması güç bir noktadır.. Bu sonuçlarla birlikte apomorfine karşı prolaktin cevabının şizofreni prognozunda iyi bir belirleyici olmadığı anlaşılmıştır.
Bazal prolaktin seviyelerindeki düşüklük hastaların rölapsa girmelerinde önemli bir belirleyicidir. Yine pozitif semptomların varlığında bazal PRL seviyesi düşük bulunmaktadır. Bu bulgu Kleinman (1982)ın, BBT’si normal olgularda pozitif semptom şiddeti ile PRL seviyeleri arasında ters bir ilişki bulması ile daha da kuvvetlenmiştir. Ancak Luchins’in (1984) aynı sonucu teyit edememesi, ilk bulguların doğruluğundan şüpheye düşülmesine neden olmuştur. Daha sonra kronik olgulara ilişkin bulgular akut olgularda da gösterilmiştir.
Öte yandan bazal PRL değeri en yüksek seviyeyi veren hasta grupları şizoafektif depresyonlar, akut şizofrenler ve majör depresiflerdir. En düşük PRL düzeyi gösterenler ise kronik şizofrenlerdir. Genel bir ilke olarak akut hastalarda PRL bazal düzeyinin kronik hastalardan daha yüksek olduğu söylenebilir. Yine şizofreniform kadınların manik kadınlardan, erkek maniklerinde şizofren erkeklerden daha düşük bazal PRL değeri gösterdikleri bildirilmektedir.
Metilfenidat Testi : 0.5 mg/kg dozunda IV olarak verilen metilfenidata pozitif cevap veren (BPRS skorlarında artışla cevap veren) ve nöroleptik almayan hastaların büyük kısmı (%90) 1-38 haftalık bir süre içinde rölaps gösterirken, metilfenidata negatif cevap veren (BPRS skorlarında yükselme görülmeyen) hastaların ancak yarısı (%56) 1-52 haftalık takip süresince rölaps göstermiştir. Ayrıca metilfenidata pozitif cevap veren hastaların rölapsları negatif cevap verenlere göre daha erken olmaktadır.
Hastalar geç diskinezi (GD) geliştiren ve geliştirmeyenler olarak ikiye ayrıldıklarında GD geliştirenler metilfenidata pozitif cevap verenlerden oluşmuştur. Ayrıca bu grup hem daha fazla rölapsa uğrayan, hemde daha kısa sürede rölaps geliştiren grup olmuştur.
Öte yandan metilfenidata karşı göz kırpma refleksi, değerlendiril-diğinde bu refleksde metilfenidat stimülasyonuna artmış cevap veren hastaların daha kısa sürede rölapsa girdikleri görülmüştür Aynı zamanda bu hastaların G.D. geliştirme şanslarının fazla olduğu farkedilmiştir. Yine nöroleptikleri kesilmiş hastalar metilfenidata daha yüksek BPRS skorları ile cevap verirken, nöroleptik alanlar daha düşük skorlar göstermişlerdir. Nöroleptik tedavisi almadığı halde metilfenidata negatif cevap verenlerin hiçbirisi nöroleptik alırken pozitif cevap göstermemiştir. Ancak nöroleptikle beraber metilfenidata negatif cevap verenlerden bir kısmı nöroleptik kesildikten sonra metilfenidata pozitif cevap verir olmuşlardır.
Bu çalışmanın endokrin sonuçlarından ilgi çekici olanları PRL ve GH değerleri ile ilgili olanlarıdır. Şizofrenler, uygulanan plasebo bile olsa, eğer PRL kan düzeylerinde 1.4 ng/ml’den daha az azalma ya da yükselme ile cevap veriyorlarsa kısa zamanda rölaps gösterirler. Eğer bu değer 0.9 ng/ml’den de az ise hastalar, çok daha çabuk rölaps gösterir. GH cevabında ise daha değişik bir durum söz konusudur. Metilfenidata 3.2 ng/ml den daha fazla bir GH yükselmesi ile cevap veren (nöroleptik tedavisindeki) hastalar kısa sürede rölaps gösterirler.
Bu durumda, bizim klinikte stabil ve remisyonda gördüğümüz bazı hastalar biyokimyasal olarak stabil değildirler ve nöroleptiklerin çekilmesi veya psikostimülanların uygulanması ile rölaps gösterirler.
Öte yandan G.D. ile, rölaps arasındaki yüksek korelasyon nasıl açıklanabilir? Ya klinik olarak şiddetli belirtiler veren hastalar G.D. geliştirmeye müsait bir biyokimyasal zemine sahiptirler ya da G.D geliştiğinde bu hastalar metilfenidata karşı duyarlı hale gelirler. Göz kırpma refleksi içinde aynı şey söz konusudur. Göz kırpma refleksinde dopaminerjik aktivasyonun önemli rolü olduğu kanıtlanmıştır. Metilfenidat stimülasyonu ya da nöroleptiğin bırakılması ile psikoz şiddetlenirken artmış DA jik aktivite ile beraber göz kırpma refleksinde de artış meydana gelmektedir.
NA ve Rölapsın Önceden Tespiti
Daha öncede belirtildiği gibi, hiperaktif DA jik sistem bütün şizofrenik olguların biyokimyasal temelini açıklamakta yetersiz kalmaktadır. Yeni bazı araştırmalar şizofrenide NA jik sistemdeki bozulmuş aktiviteye işaret etmektedir. Örneğin şizofrenide azalmış Dopamin § Hidroksilaz (DBH) aktivitesinden söz edilmektedir (DBH, DA den NA sentezini gerçekleştiren enzim). Bu enzimin aktivitesinde azalma NA düzeyinde azalmaya neden olur. Tabi ki bu aynı zamanda DA jik aktivasyonunda artması demektir. Çünkü DA, DBH aktivitesindeki azlık nedeniyle yıkılamayınca ortamda birikmekte ve psikozu şiddetlendirmektedir (Hartman 1976). Bu konudaki diğer bir çalışma, yalnızca paranoid şizofreninin NA aktivitesinde bir artışa neden olduğu şeklindedir (Lake 1980). Diğer taraftan semptom analizi yapan bazı çalışmalarda; NA azalmasının negatif belirtilere neden olduğu, bazı çalışmalarda da NA fazlalığının hem pozitif hem de negatif belirtilerde artış yarattığı sonucu alınmıştır. Görüldüğü gibi semptom analizi çalışmalarının sonuçları çelişkilidir.
Bir grup çalışmada a-2 adrenerjik reseptörlerle yapılmıştır. Şizofrenler-de hem azalmış, hem de artmış a-2 adrenerjik reseptör aktivitesine rastlanmıştır (Kafka 1985, Mueller-Spahn 1986).
Bu kadar çelişkili sonuçları olan NA metabolizmasının şizofrenide tanı ve izlemede ne gibi yararları olabilir ? NA, şizofrenide incelemeye değer midir ?
Yapılan çalışmalar NA ile ilgili bu uyumsuz sonuçları şu noktalara bağlamıştır.
1) NA ile ilgili değişiklikler genellikle prepsikotik dönemde ortaya çıkar, stabil ya da rezidüel dönemlerle non-psikotik devreye girildiğinde bu değişiklikler kompansatuvar mekanizmalar ile ortadan kalkar. Dolayısıyla hastaların farklı devrede olmaları sonuçları değiştirici rol oynar.
2) İlaç kullanan hastalarda NA ile ilgili değişkenler ya azalır ya da tamamen ortadan kalkar.
3) NA ile ilgili değişiklikler, davranış değişikliklerine kısa süre eşlik eder. Bu yüzden her zaman yakalanamayabilirler.
Bu çerçevede NA çalışmaları şu noktalarda daha yararlı olmaktadır.
a) NA ile ilgili bulgular ayırıcı tanıda yardımcı olabilir. Örneğin paranoid şizofrenide NA aktivitesinde bir artış olabilir.
b) NA durum belirleyici bir değişken olarakta görülebilir. Örneğin NAjik disregülasyon bir psikotik epizodun başlangıç ya da sonuna işaret edebilir, ilaçlara karşı tedavi cevabında, cevabı etkileyici, değiştirici rol alabilir.
c) NA jik sistem belki bir klinik tablonun ortaya çıkışı ya da kayboluşundan bütünüyle sorumlu değildir. Ancak onun şu ya da bu yönde gelişmesi, şu ya da bu şiddete erişmesi ile ilgilidir. Örneğin locus coeruleus (NA deposu olarak görev görür) dışarıdan ve içeriden gelen uyarıların entegrasyonundan sorumludur. Şizofrenide gelen uyarıları “filtre” edecek sistemin bozukluğundan şikayet edilmektedir. Bu filtrasyon sisteminin bozulması aslında uyarıların entegrasyon bozukluğu ile ilgili olabilir. Uyarılar içeriye, entegre edilip değerlendirilmeden alınmaktadır. Bunun kliniğe yansıması şu şekildedir. Artmış locus coeruleus aktivitesi, düşüncenin kabarmasına, artıp, hızlanmasına (intensify thought) ve bu nedenle de irrasyonel bir hale kaymasına, hezeyan ve varsanı üretmesine neden olur. Artmış NA aktivitesi küçük küçük olaylara anlam yüklemeye giderek paranoid bir tabloya ve dikkat azalmasına neden olur (Svensson 1987). Bu arada NA jik hiperaktivasyon tetiğini çeken mekanizma ne olabilir? Bunun en önemli nedeni beyinde locus coeruleus’u denetleyecek negatif feed back sistemin zayıf oluşu ya da daha genel olarak beynin nörobiyolojik anlamda örgütlenme yetersizliğidir. Tetik çekici diğer bir mekanizmada otonomik sinir sisteminin aktivitesinde meydana gelen rastgele ve kendiliğinden olan değişikliklerdir. Çevresel streslerde başka bir faktör olabilir. Artmış NA jik aktivite bir süre sonra a-2 reseptörlerinde duyarlılık azalmasına neden olarak kendi kendini sınırlamaya çalışır. Böylece sistem kendi kendini dizginler.
Görüldüğü gibi c maddesinde sayılan NA nin bu işlevi, tetik çekici başka faktörlerin etkisi altında (başka etyolojik belirleyicilerin devamı olarak) iş görür, bir yerde bir aracıdır. Ancak hastalığın remisyona girmesinde a-2 reseptörleri üzerinde duyarlılık azalması yaratarak doğrudan etkili olabilir. O nedenle NA düzey tespitleri belki hastalığın şiddetini, akut ya da remisyon dönemlerinde olup olmamasını belirlemekte yardımcı olabilir.
Bütün bunlarını ışığında NA hastaların rölapsını önceden görmekte etkili olabilir mi?
Bu noktada asıl olarak iki görüş vardır. Bunlardan ilki, NA deki artışın prepsikotik devreye rastladığı ve bu artışa sekonder olarak aşırı canlılık hareketlilik ve uykusuzluk gözlendiği, hemen bunun akabinde de psikotik atağın geldiği şeklindedir. İkinci görüşte ise NA deki artışın psikotik semptomlara sekonder olarak ortaya çıktığı, psikozdaki alevlenmeyle beraber, hezeyanlardaki artış, bunların içeriğinden duyulan korku ve anksi-yetenin NA miktarında artışa neden olduğu şeklindedir. Bu görüşte asıl nokta, duyulan anksiyete ve korkuya karşı homeostatik bir mekanizmanın kurulamayışı ve bu yetersizlikle beraber NA sekresyonunda artış meydana geldiğidir.
Bu iki görüşten ancak ilkinin doğruluğu halinde psikoz rölapsının önceden görülebileceğini düşünebiliriz. Şimdi bu noktayı daha ayrıntılı olarak tartışacak olursak karşımıza şöyle bir tablo çıkmaktadır. BOS NA seviyelerinin, şizofren hastalardaki canlılık ile paralel gittiği, bunun özellikle EEG’deki aktivasyon artışına paralel olduğu gösterilmiştir (Kamali 1985). NA deki bu artış, pimozid tedavisiyle birlikte psikoz kliniğindeki gerilemeye paralel biçimde geri dönmektedir. Bu düşüş, bütün nöroleptikler gibi pimozidin locus coeruleus aktivitesinde yarattığı inhibisyon ile ilgilidir. Rölaps ile ilgili en önemli klinik belirleyicilerden birisi uykudur. Rölapstan hemen önce yukarıda bahsedildiği gibi uyku giderek azalır ve psikozun başlamasıyla birlikte en alt düzeye iner. Nöroleptik tedavisiyle beraber ilk düzelen klinik belirti uyku bozukluğudur. BOS NA düzeyleri ile uyku bozukluğu arasında da bir paralellik vardır.
NA nin yanısıra BOS MHPG (NA son ürünü) düzeyleri ve psikoz şiddeti arasında da bir paralellik söz konusudur. Rölapsdan hemen önce BOS MHPG düzeylerinin de yükseldiği iddia edilmiştir.
NA düzeyindeki yükselme nöroleptik cevabının belirlenmesinde de etkili olmaktadır. Nöroleptikler genellikle NA ve MHPG düzeyi yüksek hastalarda etkili bulunmuştur. Bu bağlantı nöroleptiklerin a2 reseptörlerinde yaptıkları blokaj ile ilgilidir. Çünkü NA düzeyi yüksek olan bir hastanın klinik belirtilerinin bazıları (çağrışımlarda hızlama, aşırı canlılık, paranoid hezeyanlar v.b.) NA yüksekliği ile ilgiliyse bu durumda NA nin etkili olduğu reseptörleri (a2 ler) bloke etmek bu semptomları iyileştirici etkide bulunmalıdır.
Hatta bazı çalışmalarda nöroleptiklerin etkinlik gösterebilmesi için NA jik aktivasyonun artmış olması gerekir gibi bir sonuç çıkartılmıştır (Van Kammen 1990). İlginç olarak 20 mg d-amfetamin enjeksiyonunu takiben hem psikozun şiddetinde hem de BOS MHPG düzeylerinde birbirine paralel yükselme meydana gelmektedir.
Kronik şizofrenlerde azalmış, akut hastalarda ise normal veya artmış a2 reseptör aktivitesi görülmektedir. Bu da, kronik hastalardaki uzun süre yüksek kalan NA jik aktivitenin sonunda a2 reseptörlerinde bir duyarsızlık yaratıldığını düşündürmektedir.
Psikotik rölapsı önceden görmekte ilginç bir çalışmada klonidin ile yapılmıştır. Klonidin a2 reseptör uyaranıdır. Klonidinle Uyarım Testi (CCT)’ne aşırı growth hormon sekresyonu ile cevap veren hastalar (bir süre sonra) rölaps gösteren hastalar olmaktadır. CCT’ye düşük ya da normal growth hormon sekresyonu ile cevap verenler ise rölaps göstermeyen hastalardır. Bu sonuç, adrenerjik sistemin, rölapsın belirlenmesinde etkili olabileceğinin ikinci bir göstergesidir.
Halen pekçok çalışmanın birbirine ters sonuçları bulunmasına rağmen NA ile ilgili şu sonuçlar üzerinde durulmaya değer noktalardır.
Şizofrenin akut alevlenme ve remisyon dönemleri sırasında beyin NA jik aktivitesinde farklılık ortaya çıkmaktadır. Akut alevlenme dönemlerinden hemen önce BOSta NA ve MHPG düzeyleri yükselmekte ve hastanın aşırı canlılığına ve uykusuzluğuna neden olarak psikozun alevlenmesine aracılık etmektedir. NA’nin BOS düzeylerinin tespiti yakın zamanda gelecek bir rölapsın habercisi olabilecektir. Yine CCT ile growth hormon sekresyonunun ölçümü rölapsı önceden belirlemede önemli olabilir (Rölaps gösteren hastalar CCT ye aşırı growth hormon sekresyonu ile cevap verirler). İlginç olarak bazı hastalarda nöroleptiklerin aniden kesilmesi hem NA düzeyini düşürmekte hem de psikozun şiddetinde hafif bir azalma yaratmaktadır. Bu paradoks niçin bazı hastalarda nöroleptiklerin kesilmesinin, verilmesinden daha fazla yarar sağladığını da açıklar (Van Kammen 1990).
Psikotik hastalardaki NA jik disregülasyonun locus coeruleus kaynaklı olduğu, bilinmektedir. Locus coeruleus’a gelen inputlar hem eksternal hem de internal kökenlidir. Bir kısım inputta otonomik sinir sistemi kaynaklıdır. Bazıları da tamamen DA jik nöronlar aracılığı ile Locus coeruleusa ulaşır. Gerek eksternal gerekse internal inputların yoğunluğu ve dekompanzasyon yaratmaları ya da bu çekirdeğin yoğun otonomik disregülasyon altında kalması NA jik disregülasyona neden olur. Böyle bir disregülasyonu, bu çekirdeğe gelen DA jik inputlardaki bozulmada yaratabilir. Şimdi bu noktada çözüm bekleyen şu konular kalmıştır;
a) Yüksek NA düzeylerinin klinik destabilizasyon, düşük NA jik aktivite ve a2 reseptör duyarlılık azalmasının da klinik stabiliteyle birlikte bulunmasının mekanizması nedir.
b) DA jik inputlardaki değişme Locus coeruleus aktivitesindeki değişmeye sekondermidir, yoksa primer bir durummudur?
İkinci soruya bu konuda en çok çalışmış kişilerden birisi olan Van Kammen (1990)’ın verdiği cevap DA jik disregülasyonun primer olduğu, NA jik aktivitenin bu disregülasyonu yalnızca modüle ettiği şeklinde olmuştur. Buna rağmen bu iki noktanın açıklığa kavuşturulması için yeni çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu söyleyebiliriz.