1950’li yıllarda nöroleptiklerin keşfi ile beraber, bunları kullanan hastalarda geç diskinezi (tardive dyskinesia) denilen bir takım anormal hareketler görülmeye başlamıştır. İlk kez Schonecker 1957 de klorpromazin kullanan 4 hastada ağız bölgesinde garip hareketlere rastladığını bildirmiştir. 1959’da bu kez Sigwald , nöroleptiklerin kesilmesinden sonrada aylarca devam eden kronik diskinetik hareketlerden bahsetmiştir. Sigwald bu diskinetik hareketlerin uygulanan nöroleptik tipinden bağımsız olduğunu ve zaman içinde kendi kendini sınırladığını iddia etmiştir. 1957’den 59’a kadar 2 yıllık sürede reversibl nitelikli birçok olgu bildirilmiştir. Bu tarihten sonra yayınlanan bir kısım olgularda hareketlerin irreversibl nitelikte olduğu düşünülmüştür. İrreversibl diskinetik hareketlerin reversibl diskinezinin aksine nöroleptik kullanımının geç devrelerinde ortaya çıktığı ve tedaviye dirençli olduğu daha sonraları anlaşılmıştır. Hatta o günler, geç diskinezinin uzun süre nöroleptik kullanımıyla birlikte ortaya çıktığı göz önünde bulundurularak, bu tablonun nöroleptiklerin MSS’de yaptığı kalıcı hasara bağlanabileceği öngörülmüştür. Bu fikre destek olarakta geç diskinezinin beyin hasarlı ve yaşlı kişilerde daha çabuk gelişmesi gösterilmiştir.
Bugün, geç diskineziyle ilgili olarak bundan 30 yıl önce yapılmış yorumların bir kısmı doğrulanmış, bir kısım reddedilmiş ve önemlice bir kısmıda henüz araştırma aşamasında kalmıştır. Geç diskinezi konusu bugün psikofarmakolojinin önemli ilgi odaklarından birisi durumundadır. Bu, yalnızca geç diskinezinin etyoloji ve tedavisine yönelik araştırma tutkusundan değil, fakat, geç diskinezi aracılığı ile nöroleptiklerin MSS’ye yönelik etki ve hasarının anlaşılma çabasından da kaynaklanmaktadır. Bu noktadan hareketle, geç diskinezi konusunda bu kitap içinde ağırlıklı olarak değinilecektir.
Geç diskinezi, ilk tanımlandığından bu yana içerik olarak değişmiştir. Önceleri geç diskinezi ağız, dil ve yüzü kapsayan bukko-lingo-mastikatör sendrom olarak tanımlanmışken bugün bu tanım altına el, ayak ve kolların koreoatetoid hareketleriyle, respiratuvar diskinezi’de sokulmaktadır.
Geç diskinezi bugün iki ayrı tipte incelenmektedir. İlk olarak bir çekilme geç diskinezisi kavramı vardır. Buna kısaca çekilme diskinezisi’de denebilir. İkinci olarak devamlı geç diskinezi terimi bulunmaktadır. Çekilme diskinezisi nöroleptikler kesildikten sonra başlayıp, kendiliğinden düzelebilen reversibl karakterde bir diskinezidir. Değişik yazarlara göre bu diskinezinin kendi kendine düzelme şansı %0-90 arasında değişir. Yüksek dozda nöroleptik alan pek çok hastadan aniden ilacı kessek, bu hastaların önemli bir kısmında diskinezi görülür. Hastaların çoğunda diskinezi,. haftalar ya da aylar sonra kendiliğinden kaybolur. Bir kısmında ise aradan 3 ay geçtiği halde diskinezi devam eder. İşte buna devamlı geç diskinezi denilir. Ancak hemen hatırlatılmalıdır ki devamlı geç diskinezi tablosu dahi 3. aydan sonraki aylarda düzelme gösterebilir. Yani devamlı geç diskinezinin mutlaka irreversibl olması gerekmez.
RDC (Research Diagnostic Criteria) kriterleriyle geç diskinezi şöyle tanımlanmaktadır.
1. Hasta kesintili ya da sürekli biçimde aşağıdaki nöroleptiklerden birisini 3 ay boyunca kullanmıştır : fenotiyazinler, sülpirid, loksapin, molindon ya da penfluridol grubundan bir ilaç.
2. Anormal istemsiz hareketlerin ya hafif biçimde iki ya da daha fazla vücut bölümünde, veya orta dereceden istemsiz anormal hareketlerin bir vücut bölgesinde (en azından) bulunması (bu vücut bölgeleri, yüz, el, ayak, gövde, dudak, çene ve dil olabilir). Bu hareketlerin bir kere tespiti yeterli değildir. Bir hafta aralıkla yapılan muayenede tekrar tespiti gerekir.
3. Anormal istemsiz hareketleri ortaya çıkartıcı başka bir hastalığın bulunmayışı.
Bu kriterlere uyan geç diskineziyi, şizofrenideki stereotipik hareketlerden, spontan oral diskineziden ve diş protezlerine bağlı diskinezilerden hemen ilk görüşte ayırt etmek kolay değildir. Dikkatli ve sürekli bir gözlem bu ayrımı sağlayabilir.
Geç diskinezinin tanısı “progresif” bir nitelik gösterir. Yani bir hasta ilk görüldüğünde ancak “muhtemel geç diskinezi” olarak tanımlanabilir. Daha sonraki görüşmelerde bu muhtemel tanı giderek daha kesin tanımlama haline sokulabilir. İlk görüşmeden sonraki görüşmelerde hastanın geç diskinezi olarak tanımlanabilmesi için şu noktalara dikkat etmek önemlidir.
a) Hareketler devam etmekte midir, azalmış mıdır, artmışmıdır, ya da şekil değiştirmiş midir ?
b) Bu süre içinde nöroleptik dozunda bir değişme olmuş mudur ?
Bu noktalara dikkat ederek geç diskinezi şu alt başlıklar halinde ayrılabilir.
1) Muhtemel geç diskinezi : Hasta RDC kriterlerinin her üçünü de taşımaktadır. Bu hastalar nöroleptik kullananlar ve kullanmayanlar olmak üzere iki ayrı alt gruba ayrılırlar.
2) Maskelenmiş muhtemel geç diskinezi : Hastalar muhtemel geç diskinezi kriterlerini doldurmaktadır. Fakat nöroleptik dozunun arttırılması ya da yeniden nöroleptik başlanması ile iki hafta içinde RDC-2 kriteri ortadan kalkar.
3) Geçici geç diskinezi : Hasta muhtemel geç diskinezi kriterlerini doldurmakta ancak nöroleptik dozu arttırılmadığı ya da yeniden başlanmadığı halde 3 aylık bir süre içinde RDC 2 kriteri (anormal istemsiz hareketler) ortadan kalkar.
4) Çekilme geç diskinezisi : Hastalar nöroleptik kullanmaktayken anormal istemsiz hareket göstermezler. Fakat nöroleptik kesildikten sonra 2 hafta içinde (uzun etkili nöroleptikler için 5 hafta) anormal istemsiz hareketlerin ortaya çıkması ve bunların 3 aydan daha fazla sürmemesi.
5) Devamlı geç diskinezi : Hasta 3 aydan daha uzun bir süre muhtemel geç diskinezi kriterlerini doldurmuştur. Hastanın bu süre içinde ilaç kullanıyor olması ya da olmaması önemli değildir.
6) Maskelenmiş devamlı geç diskinezi : Hasta devamlı geç diskinezi kriterlerini doldurmakta fakat nöroleptik dozunu arttırmak ya da yeniden nöroleptiğe başlamakla diskinetik hareketlerde 3 hafta içinde sönme görülmektedir.
Geç diskinezinin klinik olarak tanınması bazen güçlükler gösterir. Klasik olarak geç diskinezi bukko-lingo-mastikator hareketlerle giden bir hareket bozukluğu olarak görülür. Ağız çevresindeki bu hareketler irregüler karakterdedir. Regüler ve ritmik hareketler geç diskinezi olarak değerlendirilemez. Ekstremitelerde ve özellikle distal kısımlardaki koreoatetoid hareketlerle, üst dudak, göz kapakları ve dildeki tremor geç diskinezinin ayrı komponentleri olarak görülmelidir. Zaman zaman geç diskinezideki hareket bozukluklarına huzursuz bacak (restless leg) sendromundakine benzer bacak hareketlerininde eşlik ettiği görülür.
Bukko-lingo-mastikatör sendrom denilince, akla gelen ne olmalıdır ? Geç diskinezi dar anlamda bu sendrom ile anılmaktadır. Ağız şaplatmak, çiğneyip gevmek, dilin ağız boşluğundan fırlaması ve istemsiz hareketler sendromun karakteristiğidir. Daha sonra sendromun bu dar anlamı giderek genişlemiş ve parmakların, el, kol ve ayakların koreoatetoid hareketleriyle, özellikle kollarda belirgin ballistik hareketler, aksiyel hiperkinezi, hıçkırık şeklinde diyaframı tutan ve solunum güçlüğüne neden olabilen hareketler de geç diskineziden sayılmaya başlamıştır. Hatta bir kısım yazarlar, bazı yürüme çeşitlerini de geç diskineziye sekonder motor bozukluklar olarak göstermişlerdir. Örneğin, adımları yanlara doğru açarak geniş tabanlı yürümek, gemiciler gibi sallanarak yürümek ve asker gibi ayaklarını vurarak yürümek diskinetik yürüme şekilleri olarak görülmüştür. Diyafragmatik spazmlarla, irregüler konuşma bozukluklarının geç diskineziye eşlik edebileceğini bildirenlerde vardır.
Geç diskinezi ile birlikte sıkça görülen bazı hareket bozuklukları şunlardır:
1) Alt dudağın sarkması ya da ileriye doğru çıkması(kimi zaman ağlayan bir çocuğun alt dudağının aldığı pozisyon gibi).
2) Dudakların ileriye doğru çıkıp büzüşmesi ve tekrar yerine dönmesi ile giden tekrarlayıcı hareket.
3) Dudak şapırdatmaları ve dudakların tiz sesler çıkartacak gibi birbirinden ayrılıp birleşmeleri.
4) Yalanma ve gevme hareketleri.
5) “Bon-bon”belirtisi : Hastanın dilini ağzının içinde bir o, bir bu yanağına götürüp, yanağını şişirmesi.
6) Dilin, düzensiz aralıklarla ve aniden ağızdan dışarıya çıkartılması, tekrar ağız içine sokulması.
7) Dilde koreoatetoid hareketler. Dilin ağız içinde solucanvari biçimde dolaştırılması, dilin uzun ekseni etrafında rotasyon hareketi yapması.
8) Yüzde tikler : Sıklıkla yüzün küçük bir bölgesini kapsarlar.
9) Grimas : Yüzün büyük bör bölümünü kapsayan ve irregüler biçimde oluşan distorsiyon hareketleri.
10) Başın horizontal ya da vertikal hat boyunca öne ve arkaya ya da yanlarına doğru sallanması. Ritmik ya da aritmik olabilir.
11) Aksiyal hiperkinezi : Kalçanın önden arkaya doğru, koyitusu düşündürür tarzda hareketi.
12) Sallanma hareketi : Belden yukarı vücut kısmının önden arkaya salınım hareketidir. Sadece belden üst kısmın hareketi olmasıyla aksiyel hiperkineziden ayrılır.
13. Ballistik hereketler : Sıklıkla kollarda ve daha az olarakta bacaklarda görülen hızlı ve büyük amplitüdlü sallanma hareketi (Sallama sağa, sola, öne ya da arkaya olabilir).
14) Koreiform hareketler : Parmaklarda, bilekten itibaren elde ve kolun tamamında görülen amaçsız, değişik, sıçrayıcı karakterde birdenbire başlayabilen ve aritmik karakterde olan hareketlerdir.
15) Atetoid hareketler : Parmak, el ve kolda devamlı, ritmik ve yılankavi karakterli hareketlerdir. Sıklıkla koreiform hareketlerle birlikte bulunur.
16) Parmak saymak : Baş parmak ile orta ve işaret parmağa dokunmak, ovalamak. Bu hareket ritmik karakterlidir (Daha önce geç diskinezideki hareketlerin ritmik karakterde olmadığı söylenmiştir. Ancak bu ve bunun gibi bazı hareketlerin ritmik karakterde olduğu gözlenmiştir).
17) Hastanın yüz ve saçıyla oynaması : Hasta bilinçsiz ve amaçsız olarak saçıyla, yüzüyle oynar. Manyerizmle karışabilir. Bu hareket anında hastanın gergin olduğu gözlenir.
18) Hasta uyluk bölgesini sporadik ve aritmik biçimde ovalayabilir.
19) Ayak bileklerinde rotasyon ve fleksiyon hareketi.
20) Ayak parmaklarının ve özellikle başparmağın yavaş ritmik retrofleksiyon hareketi.
21) Akatiziye benzer şekilde, vücut ağırlığının bir bu, bir öteki bacak üzerine yüklenmesi.
22) Oturur durumdayken vücudun bir bu, bir öteki gluteal bölge üzerine devindirilmesi.
23) Huzursuz bacak : Bacak çelindikten sonra ayakların ve parmakların sürekli hareket halinde bulunması ve aynı pozisyonda oturma güçlüğü, bacağın bir çelinmesi, bir düz tutulması.
24) Holokinetik hareketler : Tüm vücudun ya da vücudun büyük bir bölümünün hızlı, sıçrayıcı, ani ve uygunsuz hareketidir. Bir uyarıya bağlı olarak oluşabildiği gibi, spontan olarak ta meydana gelebilir. Hareket kısmen bir amaca yönelik ve belli ölçülerde koordine de olabilir (Singh 1988).
Geç diskinezinin ayırıcı tanısı hangi bozuklukları kapsamaktadır ? Geç diskinezi ile karışan pek çok hareket bozukluğu bulunmaktadır. Bunlardan ilki, ilaç kullanmayan yaşlı kişilerde görülen oral diskinezi’dir. Oral diskinezinin, hiç nöroleptik kullanmamış yaşlı kişilerde %2-4 arasında görüldüğü bildirilmiştir (Bazı yazarlara göre ise 65 yaşından büyüklerde %6-8).
Öte yandan oral ya da orofasyal diskinezinin entellektüel bozukluğu olan kişilerde daha sık görüldüğü bildirilmektedir. Gerçekten de zeka geriliği olan kişilerde hiç ilaç kullanmadıkları halde normal populasyondan daha yüksek oranda orofasyal diskinezi görülür.
Yeni bir çalışmada Alzheimer tip demans hastalarında %83 gibi çok yüksek oranda orofasyal diskineziye rastlandığı bildirilmiştir (O’Keane 1990). Diskinetik hareket gösteren Alzheimer hastalarının fazla nöroleptik kullanmış oldukları ve diğerlerine göre paranoid proçesi daha fazla gösterdikleri bulunmuştur. İlginç olarak ailesel özellik gösteren Alzheimer hastalarıyla Down sendromlu hastalarda ortak bazı özellikler bulunmaktadır.
Bilindiği gibi Down Sendromu (Mongolizm, Trizomi 21) etyolojisinde otozomal kromozomal anomalinin bulunduğu konjenital bir hastalıktır.
Down Sendromunda 21 numaralı kromozomdan iki yerine üç tane bulunduğu (mutad tip Mongolizm) gibi 21 numaralı fazla olan kromozomun D grubu kromozomlara eklendiği (translokasyon tipi Mongolizm) de olur. Bunlardan başka mozaik tip Mongolizm denen üçüncü bir tip daha tariflenmiştir (bazı hücrelerin normal, diğer bazılarının ise 21 numaralı kromozom için trizomik olduğu olgular).
Üç ayrı tipi olsa bile Down Sendromunda anomali 21 numaralı kromozom üzerinde dönüp durmaktadır. Alzheimer hastalarında da 21 numaralı kromozomun uzun kolunun proksimal bölümünde bir gen defekti vardır (St. George-Hyslop 1987). Yine orta yaşlardaki Down Sendromlu hastaların, nöropatolojik değişiklikler yönünden Alzheimer hastalarına çok benzedikleri görülmüştür. Alzheimer hastalarındaki kognitif defektlere paralel biçimde Down Sendromlu hastaların zeka gerisi oldukları bilinir. Down Sendromlu hastaların IQ su çoğunlukla 25-35 arasındadır.
İlginç olarak Down Sendromlu hastalarda da yüksek oranlarda orofasyal diskineziye rastlanmaktadır. Nöroleptik kullanmayan Down Sendromlu hastalarda orofasyal diskinezi görülme sıklığı tüm zeka geriliklerinde görülen orofasyal diskineziden daha yüksektir. O halde Alzheimer hastalarındaki yüksek oranları da gözönünde tutarsak genel olarak orofasyal diskinetik hareketlerin hatta tüm diskinetik hareketlerin serebral dejenarasyona paralel olarak oluştuğundan yola çıkarak uzun süreli kullanımda nöroleptiklerin nörotoksite yarattığını varsayabiliriz.
Down sendromlu hastalarda nöroleptik kullanmak gerektiğinde, bunun özel bir dikkat istediğinin bilincinde olunmalıdır. Öte yandan IQ’sü en düşük Down sendromlu olguların, beyin dejenerasyonu en fazla olan hastalar olacağı dikkate alınarak, en belirgin diskinezinin de onlarda görüleceği çıkarsanabilir.
Diğer taraftan antihistaminikler, fenitoin ve trisiklik antidepresiflerle birlikte seyrek olarak diskinetik hareketlere rastlanmaktadır.
Geç diskineziye çok benzer, bir klinik tablo da tavşan sendromu (rabbit syndrome) dur. Bu sendromda, çok uzun süreli olarak nöroleptik kullananlarda görülür. Daha çok perioral bölgelere lokalize diskinetik hareketler söz konusudur. Klinik tabloya dil hareketleri hiç eşlik etmez, ya da çok seyrek eşlik eder. Ancak pratik olarak dil hareketlerinin bulunmadığını kabul edebiliriz. Zaten geç diskineziden tavşan sendromunu ayıran esas faktör budur. Hareketler gövdeye yayılmaz sadece perioral bölgelere lokalizedir. Tedavisinde antikolinerjik ilaçlar kullanılır (geç diskineziden farklı olarak). Triheksifenidilin (günde 3 kez 2 mg) belirtileri 4-5 günde ortadan kaldırmaktadır. Eğer geç diskineziden ayrımda güçlük çekiliyorsa damar yoluyla verilen fizostigminin geç diskinezi belirtilerini azalttığı, tavşan sendromunu ise ağırlaştırdığı düşünülmelidir. Ayrıca geç diskinezideki hareketler, tavşan sendromuna göre çok daha irregüler formdadır. Halbuki tavşan sendromunda, hızlı, regüler perioral diskinetik hareketler görülür.
Tablo 1 : Geç diskinezide ayırıcı tanı
– Yaşlılardaki oral diskinezi
– Zeka geriliğindeki orofasyal diskinezi
– Alzheimer hastalarındaki orofasyal diskinezi
– Levadopa diskinezisi,
– Çekilme diskinezisi,
– Akatizi,
– Distoni,
– Parkinsoniyen belirtiler
– Tavşan sendromu,
– Gilles de la Tourette Sendromu
– Wilson Hastalığı
– Huntington koresi
– Geç distoni
Şizofrenideki stereotipik hareketler, Gilles de la Tourette Sendromu, Wilson hastalığı, atipik torsiyon distoni ve Huntington koresi geç diskinezi ile karışabilir.
Huntington koresi ve Wilson-hastalığındaki kognitif değişiklikler, Wilson hastalığındaki kayzer-flaşer halkası v. b. bulgular bu hastaların geç diskinetik hastalardan ayrılmasını sağlar. Öte yandan nöroleptik dozunun arttırılması ya da yeniden nöroleptik başlanması ile geç diskinezi belirtileri azalır ya da ortadan kalkar.
Geç distoni ise geç diskineziden daha seyrek görülen bir hareket bozukluğudur. Nöroleptiklerin kısa süre verilmesiyle genç erkek hastalarda distoni meydana gelebilir. Distoni, sıklıkla boyun kaslarını tutan, opistotonus ve anormal baş pozisyonuna neden olan bir bozukluktur. Akut distoni, nöroleptik uygulamasıyla beraber ilk birkaç günde ortaya çıkan geçici bir durumdur. Geç distoni ise devamlı bir hareket bozukluğudur ve akut distonik reaksiyonun aksine nöroleptiklerin kesilmesiyle ortadan kalkmaz. Geç distonide az sayıda olguda anormal dil hareketleri de gözlenir. Başlangıçta dil hareketleri yoktur, sonradan eklenir. Dil hareketleri muhtemelen antikolinerjik ilaç kullanımına bağlıdır. Geç distonide boyun kaslarına lokalize spazm sonradan zamanla omuz ve gövdeye yayılarak vücudun bir yay biçimi almasına neden olur. Bu ekstrem durumda hasta yürüyemez hale gelir ve önden bakıldığında neredeyse hastanın yüzü görülemez durumdadır. Bu hastalar sıklıkla duvarlara dayanarak yürümek zorunda kalırlar.
Geç distoninin bilinen bir tedavisi yoktur. Antikolinerjiklerin yararlı olduğu bildirilmekle beraber bir kısım hastanın bu ilaçlardan fayda görmediği de söylenmektedir. Baklofen ve klonazepam’da tedavide kısmen başarı sağlamıştır. Bazı şiddetli vakalarda nöroleptiklerde denenmiştir. Hatta bazen cerrahi müdahale uygulanmak zorunda kalınmıştır.
Geç diskinezide predispozan faktörler
Yaş, geç diskinezide önemli bir belirleyicidir. Artmış yaşla birlikte geç diskinezi riski de artmaktadır. Öte yandan ileri yaştaki kadınlarda geç diskinezi prevalansı daha yüksektir. Bunun önemli bir nedeni östrojen eksikliği olarak görülmektedir. Yani östrojen, geç diskineziye duyarlılığı azaltmaktadır. Yaş ve cinsiyet dışında geç diskineziye duyarlılıkta önemli faktörlerden birisi bireysel faktörlerdir. Farklı bireylerin geç diskineziye farklı duyarlılıkları söz konusudur.
Düşük dozda nöroleptik tedavisi, yüksek doz tedaviye göre daha düşük bir geç diskinezi riski yaratır. Öte yandan düşük doz nöroleptik tedavisi sonunda geç diskinezi oluşsa bile bu diskinezinin remisyona girme şansı daha yüksektir.
Diğer taraftan, eski çalışmalarda nöroleptiklerin zaman zaman kesilmesi (ilaç tatilleri) nin geç diskinezinin gelişme riskini arttırabileceği bildirilmiştir. Buna karşılık daha yeni çalışmalar ilk belirtiler ortaya çıkmaya başladıktan sonra nöroleptiklerin kesilmesinin diskinezinin düzelmesi ve remisyonda seyretmesi için önemli bir şart olduğunu göstermiştir. Bugünkü eğilim genel olarak intermitant (aralıklı) tedavinin geç diskinezi insidansını azalttığı şeklindedir (İlk değerlendirmelerin aksine olarak).
Yine bazı antipsikotik ilaçların ötekilere göre daha yüksek geç diskinezi insidansı yaratmasından şikayet edilmektedir. Nöroleptiklerin depo şekillerinin düşük geç diskinezi insidansı yarattığını bildiren araştırıcılar olduğu gibi tersini düşünenlerde yok değildir. Yine düşük potensli nöroleptiklerin daha yüksek geç diskinezi yarattığını bildiren yazarlarda bulunmaktadır. Ancak bütün bu sonuçların ihtiyatla karşılanmasını ve intermitant tedavinin düşük potensli ilaç kullanmanın, düşük dozda depo nöroleptik kullanmanın geç diskineziye karşı alınabilecek önlemler olduğunu bildirmek gerekir.
Geç diskinezili hastaların, ötekilere göre nöroleptikleri daha yavaş me-tabolize ettikleri de gösterilmiştir. Yani sonuçta nöroleptikler bu hastaların kanında daha uzun süre ve daha yüksek konsantrasyonda kalmaktadır.
Geç diskinezi ve parkinsonizm arasında bir paralellik bulunduğu görülmüştür. Nöroleptik kullanımıyla beraber şiddetli parkinsonizm tablosu gösteren hastaların gelecekte geç diskinezi oluşturma olasılıkları hiç de düşük değildir.
Bir zamanlar şizofreninin kendisinin geç diskinezi için bir risk faktörü oluşturduğu bildirilmiş olmakla beraber, bugün için mental retarde ve afektif hastaların da nöroleptik kullandıkları taktirde şizofrenlerle eşit oranda geç diskinezi geliştirme şansına sahip olacakları bilinmektedir. O nedenle herhangi bir tanı kategorisi geç diskinezi için önceden belirleyici değildir diyebiliriz.
Geç Diskinezide takip (follow-up) çalışmaları
Kronik nöroleptik tedavisiyle birlikte hastaların %15-20’sinde geç diskinezi gelişmektedir. Ancak gelişen diskinezi daha sonra nasıl bir seyir izlemektedir? Geç diskinezi remisyona mı girmekte, yoksa giderek şiddetlenmekte midir? Eğer kendiliğinden remisyona giriyorsa nörolep-tiklerin intermitant kullanımına gerek yoktur. Aksi durumda ise bu önemli bir zorunluluk haline gelir. Bununla bilikte nöroleptiklerin kesilmesi, psikozda alevlenmeye neden olacaksa, bu uygulama geç diskinezi riskini azaltsa bile hiçbir klinisyenin cesaret edemeyeceği bir uygulamadır. Bu sorunun çözümü, en iyi biçimde takip çalışmalarıyla sağlana-bilir. Geç diskineziye ilişkin takip çalışmalarının çoğu bir yıl gibi kısa bir süreyi kapsamaktadır.
Bir yıllık takip çalışmalarının sonunda alınan izlenim odur ki, nöroleptiklerin kesilmesi geç diskineziyi remisyona sokabilir. Yani ilaçların kesilmesi geç diskineziyi reversibl bir konumda tutarken, tedaviye devam edilmesi tabloyu irreversibl bir duruma getirmektedir. Nöroleptikler, geç diskineziyi remisyonda tutmak üzere kesilmelidir.
Öte yandan antipsikotiklerin çok uzun süre kullanılmalarının psikoz kliniği üzerinde ek bir yarar sağlamadığı düşüncesi ilacın kesilme gereğine ikinci bir neden oluşturmaktadır. Belki de bu nedenle zaman zaman ilaç tatilleriyle giden intermitant bir uygulamanın daha rasyonel olduğu, bir yıllık takip çalışmalarının sonunda önerilen nokta olmuştur.
Beş yıllık takip çalışmaları sonunda edinilen bilgi, ilk yıl içinde nöroleptiği kesilenlerin önemli bir kısmında geç diskinezi yönünden remisyon sağlanırken, nöroleptiği kesilmeyen hastalarda remisyon pek sağlanamamaktadır. Ancak nöroleptik almaya devam eden hastaların bir grubunda tam bir remisyon olmasa bile semptomlarda azalma gözlenmektedir. Takibin birinci yılından sonraki yıllarda ise ilginç olarak nöroleptik kullanmaya devam eden hastaların diskinetik semptomları ilk yıla göre giderek daha da azalmakta ya da en azından artma göstermemektedir. Herhalde nöroleptikler tarafından diskinezi maskelenmekte, gizlenmekte olduğu için klinikte düzelme olduğu izlenimi alınmaktadır. Nöroleptiği bırakan hastalarda ise ikinci yıldan sonra hastaların tekrar rölaps gösterdikleri gözlenmiştir. O halde nöroleptiklerin kesilmesi, geç diskinezi kliniğinde özellikle ilk yıl içinde hızlı bir düzelme yapmaktadır diyebiliriz. Öte yandan bu düzelmenin en belirgin biçimde genç erkekler üzerinde görüldüğü tespit edilmiştir. Uzun süreli takip çalışmaları sırasında nöroleptik alan hastaların geç diskinezi yönünden remisyona girmeleri az rastlanan bir durum olmakla beraber, semptomların kötüleştiği de pek görülmemiştir. Yani nöroleptik kullandığı sürece hastalarda geç diskinezi belirtileri baskı altında tutulmaktadır.
Geç diskinezi ve parkinsonizm her ikiside nöroleptiklerin nörolojik yan etkilerindendir. Bu ikisi aynı hastada bulunabileceği gibi, farklı hastalarda ayrı ayrıda bulunabilirler. Genç erkek hastalar iki nörolojik yan etkiyi de bir arada bulundurmazlar. Yaşlı kadın hastalarda ise iki bozuklukta bir arada bulunabilir.
Öte yandan, klinikte afektif komponentin ağır bastığı ya da, ailesinde afektif hastalık öyküsü bulunan hastalarda geç diskinezi çıkma şansının daha fazla olduğu bildirilmektedir. Öte yandan parkinsoniyan yan etkilerin, depresif semptomatolojinin ön planda olduğu hastalarda daha sık görüldüğü yolundaki gözlemler, nöroleptiklerin psikomotor retardasyon yaratıcı yan etkilerinin yanlış biçimde depresyon olarak algılanması ile ilgilidir. Gerçekte iyatrojenik olmayan, idiopatik parkinsonizmde de sıklıkla depresyona rastlanmaktadır. Bu nokta düşünülürse parkinsonizmde (idiopatik ya da iyatrojenik) depresyon ağırlıklı afektif komponentlerin bulunabileceği öngörülebilir. Sonuç olarak bu konuda iki zıt görüşte iddialarını korumaktadır.
Geç diskinezi riski yaşlı hastalarda ve özellikle kadın yaşlı hastalarda diğer yaş gruplarına göre daha yüksektir. Değişik çalışmalara göre nöroleptik kullanan yaşlılarda %40-47 oranında geç diskinezi ortaya çıkabilir. Eğer psikiyatrik hastalık geç yaşta başladıysa bu durumda geç diskinezinin ortaya çıkması daha da kolaylaşmaktadır. Sonuç olarak geriatrik popülasyondan bir kadında psikiyatrik bozukluk ortaya çıkmışsa geç diskinezi oluşma şansı çok yüksektir. Hayatında hiç nöroleptik kullanmamış yaşlı kişilerde de %4 oranında diskinetik hareketlere rastlanmaktadır. Nöroleptik tedavisiyle beraber yaşlı hastaların %25 kadarında ilk yıl içinde, %25’inde de sonraki yıllarda geç diskinezi ortaya çıkar. Ancak nöroleptik tedavisine başladıktan iki yıl sonra geç diskinezi riski giderek düşer.
Negatif semptomlu ve kognitif bozukluğu olan hastalarda geç diskinezi şansı daha yüksektir. Yaşlı hastalarda, ayrıca organik faktörlerin bulunması, geç diskinezi riskinde önemli bir değişiklik yaratmamaktadır. Ancak genç hastalar için aynı şeyi söyleyemeyiz. Yine genç hastalarda geç diskinezi remisyonlarla giden ve nisbeten reversibl karakterli bir seyir gösterirken, yaşlılarda tablo daha ağır ve geri dönüşümsüz seyretmektedir.
Klinik Alt Tipler
Geç diskinezide’de farklı klinik alt tipler bulunmaktadır (Glazer 1988).
Bu alt tipler oro-fasyal ve non-orofasyal (gövde) olarak ayrılmaktadır. Aslında oro-fasyal alt tipinde birbirinden farklı iki komponentinin bulunduğu (çene-dil ve yüz-dudak) bildirilmektedir. Ancak bu iki komponentin birbirinden ayrılması güçtür. Örneğin çene ve dudak hareketlerini birbirinden ayırmak çok güçtür. O nedenle ayrım oro-fasyal ve gövde komponentleri şeklinde yapılmaktadır.
Bu iki alt tipin klinik olarak ortaya çıkışları farklıdır. Örneğin artan yaşla, şizoafektif ve afektif bozuklukla ve tek başına yaşamakla birlikte daha çok oro-fasyal tip görülür. Gövde tipi ise, daha çok kullanılan nöroleptiğin dozu ile ilişkilidir ve en karakteristik olarak çocuklarda görülür.
Burada yalnız yaşamak faktörünün nasıl geç diskinezide belirleyici olabildiğini sorabiliriz. Bu psikozun kronisite kazanmasıyla ilgili bir durumdur. Belki de yalnız yaşayan hastalar, ailenin bakımındaki hastalara göre henüz belirlenmemiş bir nöroleptik tedavisine maruz kalmaktadırlar (örneğin yüksek ya da düşük doz).
Orofasyal alt tipin afektif komponenti ön planda olan hastalarda sık görülmesi başka bir bulguyu daha hatırlatmaktadır. Geç diskinezi bazı olgularda, depresyonun varlığı ile ortaya çıkmakta, depresyonun tedavisi yapıldığında ortadan kalkmaktadır (Rosenbaum 1980). Bu her zaman tartışma götürebilecek sonuç yine de geç diskinezi patojenezinde depresyonun dolayısıyla afektif bozukluğun bir risk faktörü olabileceğini vurgular.
Bazı eski çalışmalarda, L-Dopa’nın periferik tipte (gövde tipi) nöroleptiklerin ise orofasyal tipte geç diskinezi yarattığı bildirilmiştir. Yine aynı çalışmalarda Klonazepamın orofasyal diskinezide fenobarbitalin ise periferik tipte tedavi edici olduğu iddia edilmiştir.
Orofasyal ve gövde tiplerinin yanında geç diskineziyi klasik tip ve distonik tip olmak üzere ikiye ayıranlarda vardır. Bunlara göre klasik geç diskinezide dudaklar, perioral bölge, çene ve dilde istemsiz hareketler görülürken, distonik tipte kol, bacak ve gövdede hareket vardır. Yüzdeki istemsiz hareketler ise her iki alt tiptede görülür. Yine klasik geç diskinezi daha çok kadınlarda bulunur geç yaşlarda başlar ve hasta durumundan pek rahatsız olmaz, ancak diğer tipte hasta durumundan rahatsızdır daha çok erkeklerde görülür, genç yaşlarda başlar.
Genç diskinezi alt tiplerine yönelik bir başka ayrım şudur : Oral diskinezi, fasyal (oral bölge hariç) diskinezi, ve gövde, ekstremite diskinezisi. Ancak bu ayrım pek destek bulmamıştır.
İleri yaşlara erişmiş (80-100 yaşları arasında) şizofren hastaların içinde hiç nöroleptik kullanmamış olgulara seyrekte olsa rastlanmaktadır. Bu hastaların önemli bir kısmında orofasyal topografi gösteren diskinetik hareketler olduğu görülmektedir (Waddington 1990). Gerçekte hastalığı bulunmayan yaşlı populasyonda diskinetik hareketlerin diğer genç yaştaki normallere göre fazla olduğu görülmektedir. Ancak bu hiçbir zaman, ilaç kullanmamış çok yaşlı şizofrenlerin düzeyine çıkmamaktadır. Her halde yaşlı şizofrenlerdeki bu durumu yaşlılığın ve beraberinde şizofreninin beyinde birlikte yarattıkları ağır dejenerasyona bağlayabiliriz. Bu noktadan hareketle şizofreniye “tanısı konulmamış (undiagnosed) nörolojik bir hastalık” olarak bakılabilir. Ya da en azından akut olgularda olmasa bile kronik şizofreni için bu değerlendirmeyi yapabiliriz. Çünkü spekülatif bir değerlendirmeyle şizofreninin beyinde yarattığı hasar daha önceden gelişmiş bir nöronal dejenerasyonun üzerine eklenebilen bir hasardır.
Çocuklarda geç diskinezi
Çocuklarda geç diskinezi konusu, çok çalışılmış bir konu değildir. Bu, çocuklarda nöroleptik tedavisinin pek uygulanmamasından kaynaklanabilir. Ya da nöroleptiklerin çocuklarda düşük dozlarda kullanılması bu sonuca yol açabilir.
Çocuklardaki geç diskinezi örnekleri daha çok çekilme diskinezisi ya da geçici diskinezi şeklindedir. Devamlı diskinezi seyrektir. Yukarıda belirtildiği gibi bu durum çocuklarda devamlı diskinezi oluşturacak kadar uzun süre ve dozda nöroleptik kullanılmaması ile ilgilidir. Gerçekten yaşla ilgili faktörde önemli olabilir. Çünkü yaşlı hastalarda geç diskinezinin , gençlerin ve çocukların aksine daha sık görüldüğü bilinmektedir. Çocuklardaki diskinetik hareketler başlangıçta periferik distonik ve koreiform hareketler şeklindedir. Daha sonra yaş ilerledikçe erişkin yaşta görülen ve daha önce anlatılmış olan klinik tablo oturmaya başlar. Öte yandan erken yaşlarda uygulanan nöroleptikler acaba bu uygulama sonucunda beyinde matürasyonunu henüz tamamlamamış olan DA jik sistem üzerine etkide bulunup onun gelişimini engelleyerek erişkin dönemde ortaya çıkacak şiddetli bir diskinezinin patojenetik temelini oluşturabilir mi? Bu ilginç soruya , uzun süreli takip çalışmalarıyla bulunacak cevap, muhtemelen geç diskinezi patojenezinde DA jik nöronların ne ölçüde yer aldığını gösterecektir.
Çocuk psikiyatrisi uygulamaları içinde, zeka gerisi çocuklardaki geç diskinezi tabloları ilginç özellikler gösterir. Zeka geriliği olan çocuklarda nöroleptik kullanımı oldukça yaygın ve yüksek doz uygulaması biçimindedir. Takip çalışmaları da yetersiz olduğundan bu hastalardaki geç diskinezi tablosu hakkında gerçekten az şey bilinmektedir.
Zeka geriliği olupta nöroleptik kullanan kişilerde geç diskinezi riski, normal zekalı nöroleptik kullanan kişilerden farklı değildir. Ancak bunlarda ortaya çıkan diskinezinin ne tür bir diskinezi olduğu, devamlı mı yoksa geçici bir karakter mi gösterdiği bilinmemektedir. Yalnız hastada görülen geç diskinezinin klinik şiddeti, kullandığı nöroleptiğin toplam dozuna bağlı olarak artmaktadır. Yine çocukta ensefalopati v. b. bir tablo oluşmuşsa bu durumda geç diskinezi riski daha da yükselir. Öte yandan agresif, hiperaktif, kendine ve etrafına zarar veren, stereotipik hareketleri olan çocuklarda uzun süreli hospitalizasyon ve yüksek doz nöroleptik uygulamaları sık görüldüğünden bunlarda geç diskinezi riskinin yüksek olması beklenir. Bazı eksite olgularda nöroleptik dozu sedasyonu sağlayabilmek için giderek yükseltilir. Bu durum bir yandan eksitasyonun yatışmasını sağlarken bir yandan da geç diskinezi semptomlarını maskeleyerek yanıltıcı olabilir. O nedenle geç diskinezi için tipik olan dil hareketleri ile ellerdeki koreiform hareketleri tespit ettiğimizde, nöroleptiği azaltarak bir süre için kesmek yararlı olacaktır. Ancak geri zekalı ve eksite bir çocuğu bu durumda tutmak güç olabilir. İlaç kesildikten sonra diskinezi 1-4 hafta daha devam edebilir.
Erişkin yaştaki zeka gerisi hastalarda yapılan çalışmalarda ise çocuklardan nisbeten biraz daha farklı sonuçlar alınmıştır. Bu çalışmalardan birinde hastaların aldığı nöroleptik belli aralıklarla birbirinin peşisıra iki kez kesilmiş ve her iki durumda da ortaya çıkan geç diskinezi belirtileri incelenerek bir sonuç çıkartılmaya çalışılmıştır. Buna göre erişkin yaştaki zeka gerilerinde, daha önceden kullanılan nöroleptiğin toplam dozundan bağımsız olarak diskinezi ortaya çıkar. Bunlardaki diskinezinin şiddeti, son zamanlarda kullanılan nöroleptiğin dozu azaltılmışsa azalır, yükseltilmişse artar. Yani klinik tablo son zamanlarda uygulanan nöroleptik dozuyla bağlantılıdır. Bu sonuç, geç diskinezi patojenezinde ortaya atılan hipotezlerden DA reseptör aşırı duyarlılığı yaklaşımıyla da paralel düşer.
Patojenez
Geç diskinezinin patojenezine yönelik ilk hipotez DA aşırı duyarlılığı hipotezi olmuştur. Ancak son zamanlarda yapılan yeni çalışmalar bu hipotezin geçerliliğine gölge düşürmüştür.
Hipotezin dayandığı ana veriler şunlardır ;
a) Nöroleptikler, striatumdaki postsinaptik DA reseptörlerini bloke eder.
b) Reseptörlerin kronik blokajı, aynen, cerrahi ya da kimyasal lezyonlarla oluşturulan denervasyon aşırı duyarlılığına benzer şekilde aşırı duyarlılık oluşturur.
c) Striatal DA sistemindeki aşırı duyarlılık vücudun değişik bölge-lerinde koreiform hareketlere neden olur.
d) Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı ile beraber, bu aşırı duyarlılık devamlı bir hale gelir ve devamlı geç diskineziyi oluşturur.
DA aşırı duyarlılığı hipotezini test eden birçok çalışma mevcuttur. Bu çalışmaları genel başlıklar halinde aktarmak yerinde olur. Öncelikle kronik nöroleptik uygulaması, deney hayvanlarında amfetamin ve apomorfin gibi DA agonistlerinin etkisine benzer biçimde stereotipi ve kemirme davranışına yol açmaktadır. Her iki davranışında artmış DA’jik aktivasyona bağlı olarak ortaya çıktığı bilinmektedir. Biyokimyasal olarakta kronik nöroleptik uygulaması sonunda DA reseptörlerine bağlanan radyoligand miktarında artış gözlenir. Yani sonuçta, kronik nöroleptik tedavisi striatum başta olmak üzere değişik beyin bölgelerinde DA reseptörlerinde aşırı duyarlılığa ve neticede DA jik hiperaktivasyona neden olur.
DA reseptör blokajı yapan nöroleptiklerle, postsinaptik DA reseptörlerine DA’nin ulaşmasını engelleyen, yani bir ölçüde DA jik hipoaktivasyona neden olan diğer ilaçlar geç diskinezi belirtilerinde baskılayıcı rol oynarlar. Nöroleptikler, DA reseptörlerinde blokaj yaptıkça reseptör sayısında artış olmakta ve eski dozdaki nöroleptik bu yeni reseptörleri bloke edememektedir. O nedenle nöroleptik uygulaması geç diskinezi de geçici bir iyilik sağlasa bile bu kalıcı olmamakta doz artışı gerekli olmaktadır. Rezerpin, tetrabenazin ve alfametilparatirozin (AMPT) gibi DA deplesyonu yapan ilaçlarda yukarıda bildirildiği gibi geç diskinezi semptomlarını baskılamaktadır. Bunların etki mekanizması da şüphesiz postsinaptik DA reseptörlerine DA’nin ulaşmasını engelleyip DA hipoaktivasyonu yaratarak gerçekleşmektedir. Ancak anılan son ilaçların yarattığı etki, yalnızca DA reseptör aşırı duyarlılığına değil fakat aynı zamanda ya da onun yerine presinaptik DA hiperaktivasyonuna da bir kanıt oluşturmaktadır. Yani geç diskinezi de belkide yalnızca presinaptik DA hiperaktivasyonu vardır ve rezerpin, AMPT gibi ilaçlar presinaptik etkileri aracılığı ile bunu engellemektedir. Bu kanıtlar doğrultusunda gittiğimizde DA agonistlerinin de geç diskinezi semptomlarını kötüleştireceğini düşünebiliriz.
Ancak bütün DA agonistlerine ilişkin sonuçlar ele alındığında durum hiç de düşünüldüğü gibi çıkmamaktadır. Örneğin bromokriptin hem düşük, hem de yüksek dozlarda geç diskinezi belirtilerini %50 hastada azaltmaktadır. Benzer şekilde apomorfin de bazı çalışmalarda diskinezi belirtilerinde azalmaya neden olmaktadır. Oral yolla verilen L-Dopanın tek doz uygulamaları geç diskinezi belirtilerini kötüleştirirken, kronik uygulamalar aynı belirtilerde %90 düzelme göstermektedir.
Geç diskinezili hastalarda radyoligand çalışmalarıyla anlaşıldığına göre striatumda normalden daha fazla DA reseptörü bulunmaktadır. D2 reseptör antagonistlerinden 3H-spiperon ve 3H-Haloperidol verilen hastalarda, bu radyoligandların özellikle striatum bölgesine aşırı oranda bağlandıkları görülür.
Geç diskinezili hastalarda diskinezisi olmayan şizofrenik kontrollere göre daha düşük HVA düzeylerine rastlanmıştır. Ancak bu bulgu teyit edilememiştir. Sonraki çalışmaların önemli bir kısmı da BOS HVA düzeylerinde geç diskinezili şizofrenlerle ötekiler arasında önemli bir farklılık bulamamıştır. Eğer ilk çalışmanın sonuçlarını doğru olarak alırsak şu sorunun cevabını araştırmak gerekir. Postsinaptik DA reseptörlerindeki aşırı duyarlılık HVA düzeylerini hangi yolla düşürür? Bunun açıklaması şöyle yapılabilir. Postsinaptik nöron ile presinaptik nöron arasında bir kısa” negatif feed-back” bağlantı vardır. Bu bağlantı presinaptik nörondaki DA sentez ve salınımını modüle eder. Artmış DA reseptör duyarlılığını kompanse edebilmek için presinaptik nöronda DA turnoveri düşmüştür. Artmış reseptör duyarlığına sekonder olan BOS HVA sındaki azalma bu mekanizma üzerinden gerçekleşebilir.
Geç diskinezide, DA reseptör aşırı duyarlığını tespit etmek amacıyla uygulanan yöntemlerden biriside nöroendokrin değerlendirmelerdir. Bilindiği gibi, prolaktin ve büyüme hormon sekresyonu tüberoinfindubuler DA jik sistem (TIDA) tarafından modüle edilir. DA agonistlerini prolaktin sekresyonunu inhibe ederken büyüme hormonu sekresyonunu stimüle ederler. Eğer geç diskinezi patojenezinde artmış DA reseptör duyarlılığı söz konusu ise bu durumda hastalara amfetamin, apomorfin ya da L-Dopa gibi DA agonistleri verildiğinde beklenenden daha yüksek oranda prolaktin inhibisyonu ve büyüme hormonu stimülasyonu görülmesi gerekecektir. Ancak yapılan çalışmalarda DA agonistlerine nöroendokrin cevap açısından geç diskinezisi olan ve olmayan şizofrenler arasında bir fark görülememiştir.
Öte yandan, geç diskinezisi olupta, nöroleptik kullanmayan şizofren hastaların, geç diskinezisi olmayan şizofrenlere göre daha düşük bazal prolaktin seviyesi göstermeleri gerekmektedir. Çünkü, geç diskinezi ile beraber hastalarda artmış DA reseptör sayısı bulunduğundan, bu fazla sayıdaki reseptör (nöroleptiklerce bloke edilmediği sürece) DA’nin etkisine maruz kalarak, prolaktin üzerinde primer konuma göre (geç diskinezisi olmayan şizofrenler) çok daha fazla inhibisyon etkisi yaratmalıdır. Bu yaklaşımı doğrulayıcı sonuçlar henüz alınabilmiş değildir. Öyleki bazı araştırmalarda örneğin genç hastalar ya da çekilme diskinezisi olanlar bu yaklaşımı doğrularken, yaşlı ve devamlı diskinezisi olanlarda aynı sonuca ulaşılamamıştır.
Geç diskinezideki DA reseptör aşırı duyarlılığı hipotezinin test edilmesi için depresyon ve geç diskinezinin birlikte görüldüğü olguların değerlendirilmesi yeni bir yaklaşım sağlamamıza neden olabilir. Çünkü her iki klinik tablonunda etyolojiye dönük monoaminlerle ilgili hipotezleri vardır. Fakat ilginç olarak depresyon DA dışındaki monoamin teorileri ile açıklanmaya çalışılırken, geç diskinezi etyolojisinde DA haricindeki monoaminler çok az dikkat çekmiştir.
Şimdi depresyonun DA jik hipotezini, geç diskinezininde DA dışındaki hipotezlerini araştırarak geç diskinezi etyolojisine yaklaşımlar getirebilir miyiz ? Bunu araştıralım.
Daha öncede bahsedildiği gibi geç diskinezinin depresyona bağlı olarak alevlenmeler göstermesi söz konusudur (Sachdev 1989). Hastaların depresif ataklarına paralel olarak diskineziye bağlı istemsiz hareketlerde artışlar olmakta, depresif atak geçtiğinde istemsiz hareketlerde yavaş yavaş kesilmektedir. Daha önceki çalışmalarda da afektif psikozu olan olguların daha sık geç diskinezi oluşturduğuna ilişkin bulgular alınmıştır (Kane 1980). İlginç olarak antidepresif ilaçların kronik kullanımıyla beraber presinaptik dopamin reseptörlerinde (otoreseptörler) bir azalma oluştuğu, buna paralel olarak ta DA turnoverinde bir artış görüldüğü ve bütün bunların sonuçta geç diskinezi riskini azalttığı ifade edilmiştir (Chiodo 1980a). ECT’de otoreseptörler üzerinde benzer etkiler göstermektedir (Chiodo 1980b). Yani depresif ataklar diskinezi tablosunu şiddetlendirmekte antidepresif tedavi ise tabloyu hafifletmektedir.
Geç diskinezi belirtilerinin, depresif ataklar sırasında kötüleştiğini, manik ataklar sırasında da iyileştiğini bildiren bir çalışma bulunmaktadır (Cutler 1981).
1991 yılındaki bir yayında Yazıcı ve arkadaşları depresif dönemden manik döneme geçen hastalarda geç distoninin spontan düzelme gösterdiğini rapor etmişlerdir. Bu bulgu ilginçtir. Çünkü diskinezi ve distoninin depresif olgularda daha şiddetli olarak ortaya çıktığına dair yayınlar zaten vardır. Birde manik dönemde belirtilerin ortadan kalktığının tespiti diskinezi, distoni etyolojisine, depresyon patojenezinden de yaklaşılabileceğini düşündürmektedir.
Bu sonuçların topluca bir yorumunu yapmaya çalışırsak, geç diskinezi ve depresyon biyokimyasına ilişkin bugünkü hipotezlerin bu bulguların paralelinde olmadığını farkederiz. Şöyleki; bugünkü yaklaşıma göre geç diskinezi patojenezinde postsnaptik DA reseptörlerinin aşırı duyarlılığı rol oynamaktadır. Bu aşırı duyarlılık nedeniyle küçük dozdaki DA agonistlerinin geç diskinezi belirtilerini alevlendirmeleri (apomorfin gibi), DA antagonistlerinin (nöroleptikler gibi) ise belirtileri söndürmeleri gerekir. Nitekim nöroleptikler kendi yarattıkları bu patolojiyi yüksek dozlarında baskılamaktadırlar.
Depresyonun ise biyokimyasal olarak monoamin eksikliğine dayan-dırıldığını hatırlarsak, depresyon anında sinaptik aralıkta monoamin miktarının (burada DA miktarının da) azalmış olması gerekir. Monoaminlerin azaldığı bir ortamda postsinaptik DA reseptörlerinde aşırı duyarlılık oluşmasının bir anlamı kalmamaktadır. Çünkü ortamda onları uyaracak yeterli monoamin kalmamıştır.
O nedenle yukarıda bildirilen sonuçlar depresyon ve geç diskinezinin biyokimyasal hipotezleriyle uyumlu değildir. Aslına bakılırsa yukarıda da bildirildiği gibi bugüne kadar geç diskinezinin DA dışındaki monaaminlerle ilgili patolojisi, depresyonunda DA ile ilgili patolojisi pek dikkat çekmemiştir. O nedenle arada böyle bir uyumsuzluk var gibi durmaktadır. Charney (1981) tarafından ortaya atılan ve depresyonda alternatif biyokimyasal bir yaklaşım getiren hipotez yukarıdaki bulguları açıklamakta en iyi yaklaşımdır. Charney’e göre depresyon postsinaptik monoamin reseptörlerinde aşırı duyarlılık sonucu gelişen bir klinik tablodur. Hatırlanacağı üzere geç diskinezi tablosu da aynı yaklaşıma uygun bir biyokimyasal temele oturtulmuştur. Farklı olan geç diskinezide aşırı du-yarlılığı gelişen reseptör tipi bütün monoaminlere ait değil yalnızca DA’ne özgüdür. Bu sonuca göre geç diskinezideki DA reseptör aşırı du-yarlılık hipotezi değil fakat depresyonun monoamin eksikliği hipotezi değiştirilmelidir.
Böyle bir sonuca nasıl ulaşılabilir? Öncelikle düşünülmesi gereken nokta şudur : Geç diskinezide nöroleptiklerin DA reseptörlerini bloke etmeleri sonucunda kompansatuvar olarak DA reseptörlerinin sayısında bir artış meydana gelir. Verilen nöroleptik dozu nöroleptiklerin kendi etkisiyle yeni oluşan DA reseptörlerini bloke etmekte yetersiz kalır. Bu durumda DA reseptörleri sinaptik aralıkta bolca bulunan (reseptörlerin blokajına bağlı olarak kompansatuvar bir mekanizmayla presinaptik DA sekresyonu artmış ve sinaptik aralığa bolca DA yığılmıştır) DA nin etkisine maruz kalır ve geç diskinezi ortaya çıkar. Diskinezinin baskılanması için nöroleptiğin dozunun arttırılması gerekir. Ancak bu bir çözüm değildir. Bir kaç ay sonra artan nöroleptik dozu bu kez yeniden sentezlenen ikinci grup yeni DA reseptörlerini bloke etmekte yetersiz kalır ve bu durum sürer gider. Dikkat edilirse burada hem DA reseptör sayısında artış ve hemde sinaptik aralıktaki DA miktarında artış vardır. Geç diskinezinin oluşabilmesi için (DA reseptör aşırı duyarlılık hipotezine göre) bu iki şartın yerine gelmesi gerekir. Halbuki depresyonun monoamin azalmalı teorisine göre, sinaptik aralıkta kateşolamin azalması söz konusudur. Belki kateşolamin azalması (bu arada DA azalması) postsinaptik DA reseptörlerinde sayıca artışa neden olabilir, ancak geç diskinezinin ortaya çıkması için gerekli olan ikinci şartı (sinaptik aralıkta yüksek DA konsantrasyonu) yok eder. Bu durumda antidepresif tedaviyle birlikte sinaptik aralıkta kateşolamin miktarı arttırıldığında geç diskinezinin şiddetlenmesı gerekirken tam aksi olmakta ve klinik tablo hafiflemektedir. Buradan ha-reketle geç diskinezinin sağladığı kanıtların depresyonun bugünkü biyokimyasal teorisinin karşısında olduğu söylenmiştir. Böylece geç diskinezi ile depresyon sıklıkla birarada bulunuyorsa ya da depresyon geç diskinezi için predispozan bir faktör rolü oynuyorsa depresyonun monoamin azalmalı biyokimyasal hipotezinin bu durumu açıklayamadığını söyleyebiliriz.
Geç diskinezinin hayvan modelleri üzerine yapılan yeni bazı çalışmalarda DA reseptör aşırı duyarlılığı hipotezine ters birtakım sonuçlar alınmıştır. Geç diskinezinin hayvanlardaki modeli olarak spontan oral diskinetik hareketler alınmıştır. Hayvan modellerinde bir yılı aşkın süre nöroleptik kullanılsa bile ancak 2-3 ay süren bir DA reseptör aşırı duyarlılığı elde edilebilmektedir. O zaman, yıllar süren geç diskinezinin süregiden patojenezinde DA reseptör aşırı duyarlılığı hipotezine karşı ciddi kuşkular belirir.
Diğer yandan geç diskineziye benzer spontan oral diskinetik hareketlerin 2-3 ay sürdüğü bazı hayvan çalışmalarında, reseptör sayısındaki artışa kanıt olabilecek radyoligand bağlanmasında bir artış gösterilememiştir. Yani DA reseptör aşırı duyarlılığı biyokimyasal kanıttan yoksun kalmaktadır.
Bu ve benzeri bulgular geç diskinezide DA reseptör aşırı duyarlılığı hipotezini eskitmiştir. Bugün için, daha geçerli olan bazı hipotezler- GABA hipotezi gibi- daha güçlü dayanaklara sahiptir.
Geç diskinezide Noradrenalin (NA) ile ilgili çalışmalarda yapılmıştır. Kronik nöroleptik tedavisi beyin adrenerjik reseptörlerinde davranışsal ve biyokimyasal temelde aşırı duyarlılığa neden olmaktadır. Aslında bu bulgu NA gibi bir kateşolamin olan DA reseptörlerindeki aşırı duyarlılık hipoteziyle de uyumludur.
Yani geç diskinezide DA reseptörlerine benzer şekilde beta adrenerjik reseptörlerde de aşırı duyarlılık söz konusu olabilir. Nitekim 2 ay boyunca flufenazin verilen sıçanların yaşlı olanlarında gençlere göre beta reseptör sayısında daha büyük bir artış gözlenmiştir. Bu da geç diskinezinin yaşlılarda daha şiddetli ve irreversibl bir tablo yarattığı şeklindeki klinik deneylerimize uygun bir kanıttır.
Benzer şekilde geç diskinezi modeli yaratılmış olan maymunlarda idrarda NA atılımının daha fazla olduğu gösterilirken, geç diskinezi belirtilerini ağırlaştıran amfetamin ve L-Dopa gibi DA agonistlerinin bazı hastalarda sinaptik aralıkta DA ni ve NA ni arttırdığı bildirilmiştir. Rezerpin gibi geç diskinezi belirtilerini azaltan ilaçların presinaptik mekanizmalar üzerinden sinaptik aralıkta NA ve DA ni azalttığı da ayrıca hatırlanmalıdır.
Bazı araştırıcılar NA’ne geç diskinezi patojenezinde DA ne göre daha önemli bir rol atfetmektedir. Bu görüşlerinde haklı olmalarını sağlayan bazı önemli bulgular bulunmaktadır. Örneğin geç diskinezili hastaların Dopamin Beta Hidroksilaz (DBH, DA’ni NA’ne çeviren enzim) düzeyleri geç diskinezisi bulunmayan şizofrenlere göre daha yüksektir. Yine aynı hastalarda BOS NA düzeyleri ile trombositlerde alfa adrenerjik reseptör bağlanma düzeyi daha yüksektir. Bu bulgular geç diskinezide artmış NA düzeyi ve/ veya artmış adrenerjik reseptör duyarlılığı/sayısı hipoteziyle uyumludur. Geç diskinezi tedavisinde de bu hipotezle paralel bulgular almak mümkün olmuştur. Propranolol (beta reseptör blokeri) ve fusarik asit (DBH enzim inhibitörü) bazı küçük örneklem gruplu çalışmalarda geç diskinezi tedavisinde olumlu sonuçlar vermişdir.
Geç diskinezi patojenezinde muskarinik reseptörlerle yapılan çalışmalar, nöroleptiklerin, antikolinerjiklerle birlikte kullanılması durumunda, geç diskinezi duyarlılığını arttırmaları klinik gözleminden sonraya rastlar.
Muskarinik reseptörlerin seçici agonist ve antagonistleri bulunmaktadır. Korteks, hipokampus, Striatum, ve endokrin bezlerde M1 tipi (pirenzepine yüksek afinite gösterir), kalp ve ince bağırsaklarda ise M2 tipi (pirenzepine düşük afinite gösterir) kolinerjik reseptörler bulunur. Yalnız bu ayrım, kesin bir yargı olmamakla birlikte o yapılarda baskın biçimde bu tipteki reseptörün bulunduğunu bildirmektedir. M1 ve M2 reseptörleri beyinde farklı lokalizasyon gösterirler. Nöroleptik tedavisi sırasında ekstrapiramidal yan etkileri ortadan kaldırmak için antikolinerjik ajanlar kullanılır. Bu ajanlar muskarinik reseptörler arasında kesin bir seçicilik göstermemekle birlikte örneğin biperiden M1 reseptörlerine karşı M2 lere göre 15 kat daha fazla afinite göstermektedir. Biperiden bu nedenle M1 reseptörlerine karşı kısmi selektif olarak değerlendirilebilir. Benzer şekilde Benztropin, triheksifenidil ve prosiklidin M1 reseptörlerine karşı ardışık olarak 2, 5 ve 10 kat daha yüksek afinite gösterirler. Bu kısmi selektif antikolinerjik ajanların yanısıra nonselektif özellik gösteren metiksen bulunmaktadır. Hem M1 hem de M2 reseptörlerine karşı metiksen aynı güçte blokaj yapar.
M1 reseptörleri daha çok striatumda bulundukları için antiparkinson-antikolinerjik etki almak istediğimiz durumda M1 reseptörlerine selektif bir antikolinerjik ajan kullanmak uygun olacaktır.M1 selektif ajan kullanmanın önemli bir avantajı da periferal etkilerinin zayıf olmasıdır. Çünkü periferdeki reseptörler daha çok M2 tip reseptörlerdir.
MSS’de hem M1 hem de M2 reseptörleri bulunur. Bu iki reseptör tipinin farklı fonksiyonlarının bulunduğu düşünülerek geç diskinezinin hangi reseptörler üzerinden oluştuğu araştırılmıştır. Selektif olmayan antikolinerjikler deney hayvanlarında rezerpinin yarattığı hipomotiliteyi geri döndürürken, M1 lere selektif antikolinerjikler bu etkiyi gösterememiştir. O halde antikolinerjikler, hipomotilite davranışını geri döndürürken M2 rseptörleri üzerinden etki göstermelidirler. Benzer şekilde apomorfin tarafından uyarılan sterotipik davranışın, hangi antikolinerjik ajan kullanıldığında daha kolay ve güçlü biçimde ortaya çıktığı araştırılmıştır (Apomorfinin uyardığı stereotipi, geç diskinezinin hayvanlardaki modeli olarak kullanılır). Bunun için haloperidol ile birlikte M1 ve M2 reseptörleri üzerinde etkinliği farklılık gösteren biperiden, triheksifenidil ve metiksen verilmiş ve 48 saatlik bir ilaç kesme periyodundan sonra hangi hayvanın apomorfine daha güçlü bir stereotipik cevap verdiği araştırılmıştır. Bu çalışmanın sonucunda M2 reseptörleri üzerine potent etki gösteren antikolinerjiklerin (haloperidolle kombine olarak kullanılması durumunda) apomorfince uyarılmış stereotipiyi daha şiddetli oluşturduğu görülmüştür. Bunun şizofrenlerdeki geç diskinezi oluşumuna da genellenebileceği ve M2 reseptörleri üzerinden etkili antikolinerjiklerin daha kolaylıkla bu etkiyi yaratacakları öngörülebilir.
Geç diskinezi GABA hipotezi: Geç diskinezi patojenezinde bugüne kadar en çok destek almış hipotez DA reseptör aşırı duyarlılığı hipotezi olmuştur. Bu hipotez, diğer bulguların yanısıra nöroleptiklerin DA reseptörleri üzerinden etkili olmaları, striatum gibi hareketle ilgili beyin bölgelerinde ana yolakların DA jik yolaklar olması (nigrostriatal DA jik yol) gibi nedenlerle de akla yatkın görülmüştür.
Ancak, bu hipotezin aleyhine olarak geç diskinezi kliniği ile, hipotezde sözü edilen fizyolojik temel arasında bir zamanlama farklılığı vardır. Öyleki DA reseptörlerindeki aşırı duyarlılık çok kısa sürede oluşmaktadır. Hatta tek bir haloperidol enjeksiyonunun dahi böyle bir aşırı duyarlılığı yaratmakta yeterli olduğu görülmüşken, nasıl olurda klinik olarak geç diskinezi nöroleptik tedavisinin en erken üçüncü ayında ortaya çıkar. Benzer şekilde nöroleptikler kesildikten sonra DA reseptörlerindeki aşırı duyarlılık bir süre sonra ortadan kalktığı halde geç diskinezi kliniğinin kaybolması aylar/yıllar sürer. ( Bazı yeni olgu bildirimlerinde geç diskinezinin ilk ayın sonunda da ortaya çıktığı gözlenmiştir).
Öte yandan nöroleptik alan bütün hastaların DA reseptörlerinde aşırı duyarlılık geliştiği halde yalnızca bir kısmında geç diskinezi oluşmaktadır. DA hipotezindeki bu çelişkili bulguların yanısıra kronik nöroleptik uygulamalarının GABA sisteminde kalıcı değişiklikler yapması bu değişikliklerin oral diskinetik hareketleri olan kişilerde daha belirgin olarak görülmesi, geç diskinezi patajonezinde GABA hipotezi’nin doğmasına neden olmuştur.
DA hipotezi gibi GABA hipotezininde kendi içinde tutarlı ve zayıf yönleri bulunmaktadır. GABA nöronları, nigrostriatal döngü içinde anahtar bir rol oynamaktadır. Striatum ve Substantia Nigra’da GABAerjik ara nöronlar fazla sayıdadır.
Striatumdan substantia nigra’ya uzanan ana yollardan biriside GABAerjik bir yoldur ve fonksiyonel olarak motor davranışta rol üstlenir. Bu da, özel olarak oral bölgeye lokalize motor davranıştır. GABA ara nöronlarının oral motor davranış üzerine etkili DA jik ilaçların etkilerini modüle ettikleri bildirilmiştir.
Nöroleptiklerin subkronik uygulamaları musimol, tetrahidroisozolopiridinol (THIP) ve baklofen gibi GABA agonistlerinin substantia nigradaki etkilerine karşı duyarlılık gelişmesine neden olmaktadır. Bu etkiler şöyle sıralanabilir : Substantia nigradaki GABA turnover hızında ve GABA sentezinde rol alan enzim Glutamik asit dekarboksilazın aktivitesinde azalmayla Substantia nigrada GABA bağlanmasında artış.
Yani sonuç olarak, kronik nöroleptik tedavisi ile birlikte substantia nig-ra ve striatumdaki DA reseptör aşırı duyarlılığının gelişmesine paralel olarak GABA erjik nöronlarda da değişiklikler oluşmaktadır.
Geç diskinetik hastalara GABA agonisti THIP ve gama-vinil GABA verilmesi semptomlarda azalma yaratmaktadır. Kronik nöroleptik uygulaması sıçanlarda ve maymunlarda diskinetik hareketler ortaya çıkarırken beraberinde GAD aktivitesinde de düşmeye neden olmaktadır. GAD aktivitesinin düşüşü GABA nın azalması anlamına gelmektedir. GABA hipotezinin DA hipotezine göre tutarlı yanı nedir? GABA ya ilişkin bulgular nöroleptikler kesildikten sonra uzun süre devam eder. Ayrıca GABA değişiklikleri yalnızca geç diskinezisi olan hastalarda görülmektedir.
Geç diskinezide GABA hipotezini destekleyen diğer bulgularıda şöyle sıralayabiliriz.
a) Geç diskinezisi olan şizofrenlerle, diskinezisi olmayanların BOS GABA düzeyleri farklıdır.
b) Geç diskinezili hastalarda BOS GABA değeri daha düşüktür.
c) GABA reseptörlerini uyaran ya da GABAerjik geçişi arttıran ilaçlar geç diskinezi belirtilerinde bir azalmaya neden olurken GABA nın yıkımını gerçekleştiren GABA Transaminaz enzimi geç diskinezi belirtilerini arttırmaktadır.
d) Gama-vinil-GABA, THIP gibilerinin yanısıra musimol ve diazepam gibi GABA mimetik ilaçlar geç diskinezi belirtilerini azaltırlar. Bu agonistlere valproatıda eklemek yerinde olacaktır. İlginç bir noktada bir agonist olduğu halde baklofenin aynı etkiyi gösterememesidir.
GABA agonistlerinin geç diskinezide kullanılışı ile ilgili ana problem bu agonistlerin uniform bir dağılım gösteren GABA’yı beynin her bölgesinde etkileme özellikleridir. Halbuki yalnızca motor davranışla ilgili örneğin substantia nigra bölgesine spesifik bir agonist geç diskinezi teda-visinde daha efektif bir ajan olabilir. GABA agonistlerinin nonspesifik özelliklerine rağmen tedavide yarar sağladıkları -yukarıda belirtildiği gibi- görülmüştür. Baklofen gibi bazılarının yararsız bulunmaları ise kısmen bu nonspesifik etkiden kaynaklanabilir.
Bazı çalışmalarda, GAD aktivitesindeki düşüklüğün nöroleptik teda-visinin başlamasından çok daha geç görüldüğüne dikkat çekilmiştir. Örneğin bir çalışmada nöroleptik verildikten 48 hafta sonra GAD, dolayısıyla GABA aktivitesi düşük bulunmuştur. Ama örneğin 40. haftada böyle bir düşüklüğe rastlanmamıştır. Bu durum geç diskinezinin klinik olarak görülebilmesi içn geçmesi gereken zamanı açıklamaktadır. GAD aktivite düşüklüğü acaba hangi durumlarda uzamakta ve geç diskinezinin ortaya çıkışı gecikmektedir?
Bunun cevabı açık değildir. Bu gecikmeyi açıklamaya çalışan bazı yazarlara göre GAD, kofaktörü olan pridoksal fosfat ile doyurulduğunda bu durum ortaya çıkabildiği gibi, GAD aktivitesinin düşmesi için, beynin bazı bölgelerinde -örneğin sabstantia nigrada- nöroleptikler tarafından kalıcı hasar oluşturulmalıdır. Bu nedenle piridoksal fosfat doygunluğu taşıyan ya da nöroleptiklerin yapısal hasar oluşturması için yeterli sürenin geçmediği hastalarda GAD aktivitesi düşük bulunmayacak ve o nedenlede geç diskinezi bu süre geçene kadar klinik olarak ortaya çıkmayacaktır.
Geç diskinezide kalsiyum metabolizması : Plazma kalsiyum’unun normal düzeyi diyetle alınan kalsiyum tarafından sağlanır. Normal durumda ekstrasellüler kalsiyum, intrasellüler kalsiyuma göre çok daha yüksektir. Kalsiyum, organizmnın tek tek organ düzeyinde fonksiyonlarını sürdürebilmesi için vazgeçilmez bir iyondur. Sinaptik geçişte ve benzeri fizyolojik olaylarda kalsiyumun önemli rolü bulunmaktadır. Bazı nöroleptiklerin kalsiyum kanallarını bloke edici etkisi vardır. Yine pek çok ilacın, kalsiyum tarafından aktive edilen potasyum kondüktansını değiştirici etkisi bulunmaktadır. Ayrıca kalsiyum disregülasyonu genel olarak kişide bir isteksizlik, halsizlik yaratmaktadır.
Youssef (1988) geç diskinezisi olan hastalarda kalsiyumun kanda düşük seviyelerde bulunduğunu bildirmiştir. Bu bulguya bağlı olarak acaba istemsiz hareketlerin patofizyolojisinde, düşük serum kalsiyum seviyelerinin olması söz konusu edilebilir mi ve böyle bir durum söz konusuysa hipokalsemi bunu hangi düzeyde yaratmaktadır ?
Hipokalsemi, nöroleptiklerin etkinlik gösterdiği yerlerde (örneğin DA reseptörlerinde) anormal fonksiyona neden olabileceği gibi, nöromuskuler fonksiyonlar üzerindeki etkileri aracılığı ile istemsiz hareketlerin eşiğini düşürür. Böylece bu hareketler çok daha kolay biçimde ortaya çıkar (Dinan 1987).
Ayrıca, organik beyin disfonksiyonunun ve mental dağılmanın görüldüğü olgularda da hipokalseminin varlığı eski bir bilgidir.
Yine , ilkel reflekslerinin bulunması, negatif semptomlar ve hipokalsemi arasında da bir paralellik vardır. Yani sonuç olarak beyin disfonksiyonu ve hipokalsemi arasında bir bağlantı olduğu noktasına ulaşıyoruz. Beyindeki organik temele dayalı bir disfonksiyon hipokalsemiye bağlı olarak ortaya çıkabilir, yani hipokalseminin bir sonucu olabilir. Tersinden düşünüldüğünde beyin disfonksiyonu gösteren hastaların dengeli beslenme alışkanlıkları da bozulmuş olabilir ve sonuçta dengeli beslenmenin bozulmasına bağlı olarak hipokalsemi oluşabilir. Daha geniş bir görüş açısıyla, beyin disfonksiyonunun, negatif belirtilerin, hipokalseminin ve istemsiz hareketlerin bulunduğu hastaların genel global bir sendrom içinde görülmesi ve yukarıda anılan belirtilerin herbirinin bu global sendromun bir parçası olması gerektiği araştırılması gerekli bir nokta olarak kalmaktadır. Hipokalsemi, birbirinden bağımsız gibi duran pekçok klinik tablonun ortak etyolojik nedeni olabilir !
Geç diskinezinin nöroendokrin yönleri :
Son 15 yıldır psikiyatride seksüel hormonlara karşı özel bir ilgi oluşmuştur. Psikiyatrik hastalıkların etyopatojenezine yönelik klasik hipotezler -örneğin şizofrenide DA hipotezi- cinsiyet hormonlarının gösterdiği etkiler doğrultusunda yeniden yorumlanmıştır. Seksüel hormonlar, hayatın belli devrelerinde beynin yapısal ve fonksiyonel gelişmini temelden etkiler. Geç diskinezide de özellikle östrojen ve prolaktinin etkili olduğu düşünülmektedir. Geç diskinezinin, yaşlı kadınlarda daha sık görülmesi, bu bozukluğun etyolojisinde hormonal etkileri akla getirmektedir. Bu konuda en kolay suçlanabilecek seksüel hormonda tabiki östrojen olmalıdır. Bu tartışmada prolaktinin yeri östrojenden daha az değildir. Çünkü nöroleptikler DA reseptör blokajı ile prolaktin salgılanmasını arttırırlar (DA, prolaktini inhibe edici faktör; PIF olarak isimlendirilir. DA reseptör blokajı yapan nöroleptikler bu inhibisyonu bozarak prolaktin sekresyonunun serbestleşmesine neden olurlar). Ayrıca prolaktin düzeyleri, antipsikotik tedavi alan geç diskinezili hastalarda yüksek bulunmaktadır. Yani prolaktin ve geç diskinezi arasında pozitif korelasyon vardır. Bu konunun ayrıntısına girdiğimizde karşımıza çıkan durum şudur: Erkek hastalarda geç diskinezisi olanlarla olmayanlar arasında prolaktin değerleri açısından pek fark görülmezken kadın hastalarda bu farklılık görülmektedir.
Ayrıca kadın hastalarda geç diskinezinin şiddeti ile prolaktin düzeyleri arasında pozitif korelasyon bulunmaktadır. Örneğin anormal istemsiz hareket skalasında (Abnormal Involuntary Movement Scale = AIMS) 6 dan daha düşük skor alan hafif geç diskinezili hastalar, 6’dan daha yüksek skor alan şiddetli geç diskinetik hastalara göre anlamlı derecede düşük prolaktin düzeyleri göstermektedir. Yine geç diskinezili kadınlar, geç diskinezili erkeklere göre daha yüksek prolaktin düzeylerine sahiptir. Bu son bulgu, önceki yıllarda yapılmış çalışmalarda alınan ve nöroleptik kullanan kadınların erkeklere göre daha yüksek prolaktin düzeyi gösterdiklerine işaret eden bulguyu da doğrular niteliktedir.
Geç diskinezideki hormonal etkiler iki muhtemel mekanizma üzerin-den yürüyebilir.
a) Postmenapozal dönemde östrojen yokluğu nigrostriatal DA fonksiyonunu bozar ve prolaktinin yükselmesine neden olur.
b) Prolaktinin kendisi nigrostriatal DA sistemini bozarak geç diskinezinin ortaya çıkmasına neden olur.
Bu iki mekanizmanın ayrı ayrı tartışılması uygun olacaktır.
MSS’de hem sitoplazma, hem de çekirdekte estradiol için spesifik bağlanma yerleri tespit edilmiştir. 17-beta estradiolün bu yerler aracılığı ile MSS’de önemli etkiler yarattığı tespit edilmiştir. Ancak östrojenin henüz MSS’de bir nörotransmiter rolü oynayıp oynamadığı bilinmemektedir. Fakat kateşolaminler üzerine etkisi bulunduğu da tespit edilmiştir. Kateşolaminler ve özellikle de nigrostriatal bölgede DA ile olan etkileşimi geç diskinezi açısından önem taşır. Bu etkileşimi çağrıştıracak önemli bulgulardan ikisi de gebelik sırasında ve oral kontraseptif kullanımıyla ortaya çıkan koreiform hareketlerdir.
Hayvan çalışmalarında östrojenin DA üzerine hem uyarıcı hem de baskılayıcı etkilerinin olduğunu bildiren sonuçlar vardır. Bu çelişik durumun, çalışmada kullanılan östrojen tipi, dozu, uygulama yolu, veriliş zamanı gibi farklılıklardan kaynaklandığı söylenmektedir. Başka bir açıklamada östrojenin DA üzerinde modülatör bir rol oynaması ile ilgilidir. Östrojen DA üzerinde inhibisyon ya da stimülasyon yapan farmakolojik ve çevresel etkileri modüle eder. Dolayısıyla DA üzerinde bir zaman inhi-bitör rolde bir zamanda uyarıcı rolde görülür. Menapozun geç diskinezi için bir risk faktörü olduğu söylenmişti. Bu gözlem, menapozda estradiol değerlerinin düşmesi ile birleştirilince anlamlı hale gelir. Sanki ortada östrojen yokluğunun uyardığı bir geç diskinezi tablosu vardır.
Geç diskinezi şiddeti ile birlikte estradiol ve HVA (DA metaboliti) nin düzeyi belirlenirse genç yaştaki hastalardan farklı olarak postmenapozal kadınlarda geç diskinezi ve HVA arasında bir ilişkinin varlığı ortaya çıkmaktadır. Postmenapozal kadınlarda, diğer yaşlardaki kadın ve bütün erkeklere göre estradiol seviyeleri daha düşüktür. Bu durum şu yorumu yapmamıza neden olur: östrojen yokluğunda HVA ya da DA ile geç diskinezi arasındaki ilişki belirgin hale gelmektedir. Bu noktada Bedard (1983) hipotezini hatırlamakta fayda vardır. Bu hipoteze göre, östrojen, nöroleptiklerin striatumda yarattıkları ya da yaracakları patolojik etkilere karşı koruyucu rol oynar. O halde postmenapozal kadınlarda östrojen ortadan kaybolduktan sonra nöroleptiklerin striatumda yarattıkları patoloji belirgin hale gelerek geç diskineziyi ortaya çıkarmakta ya da şiddetlendirmekte ve klinik şiddetin HVA düzeyleri ile olan korelasyonu açık hale gelmektedir.
Buradan geç diskinezi tedavisinde östrojenin etkilerinden faydalanıp faydalanamayacağımız sorusu akla gelebilir.
Overektomi yapılmış ve nöroleptik uygulanan sıçanlarda 8 mg/kg dozunda estradiol benzoat verilmesi striatumdaki DA reseptör proliferasyonunu ve apomorfince uyarılan stereotipik davranışı (hayvanlarda geç diskinezi modeli olarak kullanılır) inhibe etmiştir (Fields 1982).
Hayvan deneylerindeki sonuçlara uygun olarak postmenopozal kadınlara, geç diskinezi için östrojen replasman tedavisi yapılırsa, semptomlarda belirgin bir iyileşme olduğu gözlenmektedir. 3 hafta boyunca konjüge östrojen (Premarin 1.25 mg/gün) verilen hasta grubunun plasebo alan gruba göre semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı derecede düşme meydana gelmiştir.
Geç diskinezide östrojen tedavisi 3 haftalık uygulamaların sonunda değerlendirilmiştir. Uzun süren uygulamaların nasıl sonuçlar vereceği bilinmemektedir. Östrojen tedavisi bir jinekolog ile birlikte uygulanmalıdır. Çünkü östrojenin entometriyum kanseri yaratmak yönünden riski vardır. Bu risk gözetilerek hastalara östrojen replasmanı yapılabilir.
Prolaktinin’de östrojen seviyesi düşük kadınlarda geç diskinezi ile korelasyon içinde bulunduğu ve bu bulgu nedeniyle prolaktinin kendisinin geç diskinezi patojenezinde rol oynayabileceği düşünülmüştür. Prolaktin MSS de hipofizden sagılanır ve hipotalamusta sonlanan sinir uçlarında prolaktin benzeri immun aktivite gösterilmiştir. Benzer şekilde koroid pleksusta da prolaktin benzeri immun aktivite gösterilmiştir. Striatum da ise böyle bir aktivite yoktur. Prolaktin, tüberoinfindubuler DA yollarında DA nin sekresyon ve turnoverini de inhibe etmekte ve overleri çıkartılmış dişi sıçanlarda DA reseptör dansitesini arttırmaktadır.
Domperidon kan-beyin bariyerini aşamayan, periferik etkili bir DA antagonistidir. 1 mg/kg dozunda verildiğinde östrojenin etkilerine benzer şekilde prolaktin düzeyini arttırmaktadır. Domperidon 3-14 günlük bir süre içinde apomorfince yaratılan diskinetik hareketlerin artmasına neden olmaktadır. Diskinetik hareketlerin artışı domperidonun prolaktini yükseltici etkisine bağlıdır. Bu bulgu postmenapozal kadınlarda hiperprolaktinemi ve geç diskinezi arasında var olduğu bildirilen pozitif korelasyonu (klinik gözlem) doğrulamaktadır.
O halde postmenopozal kadınlarda geç diskinezi riskinin artışını, bu devrede düşen östrojenle beraber yüksek prolaktin düzeylerine bağlamak mümkündür. Prolaktin, etkisini muhtemelen striatumdaki DA jik mekanizmalar üzerinden gerçekleştirmektedir. Bu hipotezin sınanması şu şekilde yapılabilir : Eğer geç diskinezi prolaktin düzeyleri düşürülerek tedavi edilebiliyorsa hipotez doğrulanmış olacaktır. Böyle bir işlemde kullanılacak ajanın yalnızca tüberoinfindubuler DA sistemi üzerinde etkili olarak prolaktin düzeylerini düşürmesi gerekir. Tubero infundubuler sistemin yanında striatumuda etkiliyerecek bir ajanın prolaktin üzerinden değil, striatum üzerinden doğrudan geç diskineziyi etkilemesi mümkündür. Şimdilik yalnızca tüberoinfindubuler sistemde etkili bir DA jik ajan bulunamamıştır.
Geç diskinezide elde edilen nöroendokrin sonuçları şöyle özetleye-biliriz.
a) Geç diskinezi patojenezinde nöroendokrin etkiler söz konusudur.
b) Östrojen ve Prolaktin büyük ihtimalle birbirinden ayrı olarak ya da daha küçük bir ihtimalle birbiriyle etkileşerek DA üzerinde etkide bulunurlar. DA fonksiyonlarında nöroendokrin etkiyle değişim geç diskinezi tablosunu yaratır.
c) Menapoz geç diskinezide bir risk faktörüdür. Bunu destekleyen kanıtlar şöyle sıralanabilir.
i) Östrojen düşüklüğü olan kadınlarda hiperprolaktinemi geç diskinezi şiddeti ile koreledir.
ii) Plazma HVA değerleriyle geç diskinezi şiddeti postmenapozal kadınlarda korelasyon gösterir.
iii) Postmenapozal kadınlarda östrojen replasman tedavisi geç diskinezi kliniğinde düzelme sağlar.
d) Östrojenin geç diskinezi patojenezindeki rolü, DA üzerinden olmaktadır. Östrojenin DA ne etkisi ise 3 yolla olabilir.
i) Ya MSS’de strital DA nöronlarını doğrudan/ dolaylı etkileyerek.
ii) Ya da periferik bir etki aracılığı ile MSS deki DA jik aktiviteyi etkileyerek,
iii) Veya , striatum üzerinde etkili nondopaminerjik- GABA, serotonin- bir sistemi etkileyerek.
e) Menapozdaki bir şizofren hastayı geç diskinezi riski altına girebilir korkusuyla dikkatli izlemek gerekir. Ancak bu hastalar genellikle uzun süredir nöroleptik kullandıkları için menapoz öncesinde ilaca bağlı amenore de görülebilir. Bu tür bir amenore menapoz ile karışabilir. Hastanın menapoza girip girmediğini anlayabilmek için menapozun diğer belirtilerini de değerlendirmek gerekir.
Büyüme hormonu ile geç diskinezi arasında nasıl bir bağlantı vardır? Burada iki türlü bulgudan bahsedilebilir. Birincisi diskinetik şizofren hastaların apomorfine karşı büyüme hormonu cevabında bir körelme olmasıdır. İkincisi ise nöroleptik dozunun azaltılması ile beraber büyüme hormonu sekresyonunda artışın görülmesi ve bu artışında çekilme diskinezisinin ortaya çıkışından daha önceye rastlaması, dolayısıyla çekilme diskinezisini önceden görmemize olanak sağlamasıdır.
Geç diskinezili hastalarda beyinde yapısal değişiklikler
Geç diskinezinin, nöroleptiklerin kullanılmaya başlanmasından uzunca bir süre sonra ortaya çıkması, nöroleptikler kesilse bile hastalığın uzun sürmesi beyinde yapısal bazı değişiklikler meydana geldiğini düşündürür. Geç diskinezili olguların; nöroleptikler kesildikten sonra 3 yıl içinde ancak %50 sinde tablonun kaybolduğu bildirilmektedir. Geç diskinezide yapısal anomali bulunduğunu destekleyen diğer bir bulguda hastalığın genellikle yaşlı hastalarda ortaya çıkmasıdır. Nöroleptikler yaşlı hastaların bazal gangliyonlarında daha kolay toksik etki yaratmaktadır.
Bu hastalarda değişik çalışmalarla tespit edilmiş beyin yapısal bozuklukları genel olarak şöyle sıralanabilir.
i) Substantia nigrada dejenerasyon, orta beyin ve beyin sapında gliozis.
ii) Ventriküler genişleme ve kortikal atrofi
iii) Bazal gangliyonlar ve substantia nigrada demir depolanması (Campbell 1985).
Bu sıralanan bulguları daha ayrıntılı değerlendirmek gerekmektedir.
Gelenberg (1976) 17-56 yaşları arasındaki geç diskinezili hastalardan sekiz tanesinde BT çekimleri yapmış ve ancak bir hastada orta dereceden bir atrofi gözlemiştir (Bu sekiz hastanın geç diskinezisi en az 4 ay boyunca süren bir tablodur).
Jeste (1980) 12 yaşlı geç diskinezili kadın hastayla, bunları yaş, hastalık süresi ve psikiyatrik tanı olarak karşılayan (10 olgu şizofren, 2 olgu organik beyin sendromu, fakat hiçbirinde geç diskinezi yok) 12 kontrol olgusunda BT çekimleri yaparak, bifrontal ve bikaudat endeks, ventrikül-beyin oranı, serebellar ve kortikal atrofiyi değerlendirmiş ve geç diskineziyle bu ölçümler arasında anlamlı bir ilişki bulamamıştır.
Benzer şekilde Brainin (1983) ve Famuyiwa (1979) da geç diskinezide BT anormalliği tespit edememişlerdir. Yalnız, Famuyiwa BT’de ventriküler endeks ile geç diskinezi arasında anlamlı bağlantı gözlemiştir (Famuyiwa’nın çalışmasında ventriküler endeks dışındaki hiçbir ölçüm geç diskinezi ile ilişkili bulunamamıştır).
Owens (1985) 112 kronik şizofren hastada BT de ventrikül-beyin oranı (VBR) ile geç diskinezi şiddeti arasında, pozitif korelasyon bulmuştur. Benzer şekilde Kaufmann (1986) da geç diskinezili 32 şizofren ile 57 kişilik kontrol grubu arasında VBR yönünden karşılaştırma yapmış ve geç diskinezili hastaların VBR’lerinin kontrollere göre artmış olduğunu bulmuştur. Bifrontal ve bikaudat oranlar açısından ise anlamlı farklılık bulunamamıştır.
Albus (1985) da 24 geç diskinezili hastada BT’de 3. ventrikül ve lateral ventrikül genişlikleri , iki koroid pleksus arasındaki mesafeyle, sulkus genişliklerine kadar pek çok ölçüm yapmış ve yalnızca sulkus genişlemelerinin geç diskinezi için anlamlı olduğunu bulmuştur.
BT’deki bu birbirini tutmayan bulgular neyle ilgili olabilir ? Öncelikle BT bütün nöroanatomik değişiklikleri tespit etmekte yeterli bir yöntem değildir. O nedenle bazı değişiklikler -eğer varsa bile- BT’nin tespitinden kaçabilir. Diğer taraftan geç diskinezi, klinik tablonun üzerine binsin ya da binmesin şizofrenlerin bir kısmında zaten BT değişiklikleri gözlenir. O nedenle bu değişiklikler -var olsa bile- bütün geç diskinezi olgularında tespit edilemeyebilir. Bu bireye özgü bir durumdur. Örneğin Huntington koreli bazı hastalarda BT değişiklikleri bulunurken bazılarında bulunamaz. Bu noktadan hareketle geç diskinezili hastalarda belkide MRI çalışmalarına yönelmek daha gerçekçidir.
MRI, ilgili bölümde de anlatıldığı gibi, insanlarda en çok bulunan atomlardan olan hidrojen dansitesinin değerlendirilmesi ile ilgili veriler üzerinde çalışır. MRI da hidrojen protonu etrafındaki fizikokimyasal çevrenin (T1, T2) relaksasyon zamanları değerlendirilir (Bkz Bölüm III Cb)
MRI, geç diskinezi ile ilgili çalışmalarda kullanıldığında özellikle bazal gangliyonlar bölgesine odaklanmalıdır. Bu yapıların ayrıntılı ve net görüntüsü, neredeyse bu bölgelerin biyokimyasal aktivitesini yansıtıyormuşçasına incelikli ve bilgilendiricidir. MRI da bazal gangliyonlar bölgesinde 2000 ms lik bir T1 zamanı ile 100 ms lik bir yansımalı gecikme zamanı, aynı bölgede demirin “ferric” biçimindeki artışına işaret eder. Yine T2 relaksasyon zamanında azalma bu yapılarda artmış “ferric” biçimindeki demir anlamına gelmektedir (Drayer 1986). Beyindeki demir aslında “ferritin” şeklindedir ve tirozin hidroksilaz, triptofan hidroksilaz ile aldehit oksidaz gibi monoamin sentezinde rol alan enzimlerin kofaktörü olarak görev görür.
“Ferric” (Fe+++) demir : Besinlerle alınan demir şeklidir ve organik maddelerle bağlı halde bulunur.
“Ferro” (Fe++) demir: “Ferric” demirin indirgenmesiyle meydana gelir. İndirgenme işlemi asidik bir ortamda gerçekleşir. Demirin bu şeklinin absorbsiyonu daha kolaydır. Barsaklardan kolayca emilir. Depo halinde bulunan demir şekline de ferritin denilir. Demir hücre içinde bu halde bulunur. Ferritinin, karaciğerde depolanan özel bir şekline hemosiderin denir.
Demirin DA nin fonksiyonları üzerinde de etkili olduğu düşünülmektedir. Bazal gangliyonlarda demir konsantrasyonunun Hallervorden Spatz hastalığı, Huntington koresi ve parkinson gibi dejeneratif hastalıklarda arttığı bildirilmektedir (Park 1975).
Hallervorden-Spatz Hastalığı seyrek görülen, sıklıkla ailesel olabilen, kas tonusunda ve postürde bozukluk, istemsiz hareketler ve progresif demans ile giden, bazal gangliyonda karakteristik buzukluklar gösteren bir hastalıktır. Globus pallidus, ve substantia nigrada kahverengi bir pigmentasyon gözlenir. Yeni bulgular demir metabolizma bozukluğu olduğunu göstersede klasik bilgi olarak demir me-tabolizmasında bir bozukluk olmadığı iddia edilmektedir. Beyinde anılan bölgelerde nöronal kayıp ve/veya aksonal şişme gözlenir.
Hastalık genellikle çocukluk ya da adolesan dönemde başlar. Rijidite ve koreoatetoz tabloya hakim motor bozukluktur. Serebellar ataksi ve myoklonus görülebilir. Konuşmada ve kongnitif fonksiyonlarda progressif bir bozulma sözkonusudur. Ölüm, hastalığın başlangıcından 10 yıl sonra gelir.
Yeni bir nöropatolojik çalışma geç diskinezili hastalarda bazal gangliyonlarda demir birikmesinden söz etmektedir (Campbell 1985). Belki de geç diskinezideki bazal ganliyonlardaki nöronal dejenerasyon bu bölgedeki demir birikimine bağlıdır.
Geç diskinezili hastalarda yapılan MRI’da bazal gangliyonlarda yüksek T1 relaksasyon zamanı olduğu gösterilmiştir. T1’deki bu artışın önemi bilinmemektedir. T1 değerini değiştiren pek çok faktör bulunmaktadır. Bunlardan biriside dokunun su içeriğidir. Özelliklede bağlı ve serbest su arasındaki oran T1 için belirleyici değerdedir.
Sonuç olarak geç diskinezili hastaların beyninde hem BT hem de MRI’da nöroanatomik değişiklikler, tespit edilebilmektedir. Ancak bu değişiklikler ne ölçüde hastalığın kendisine özgü ve ne kadar tutarlıdır ? Var olan değişiklikler bütün geç diskinezi tiplerinde görülmektemidir, yoksa sadece “devamlı geç diskinezi” mi bu yapısal anormalliklerin odak noktasıdır ? Kuşkusuz bu soruların cevabı henüz bütünüyle verilebilmiş değildir.
Geç diskinezi tedavisinde nöroleptiklerin kesilmesi’nin ne gibi etkileri vardır?
Bu sorunun cevabını araştıran çalışmaların ilginç sonuçları olmuştur.
Öncelikle nöroleptiklerin tümden kesilmesi çok az sayıdaki olguda bütün belirtileri ortadan kaldırmaktadır. İlaçların tümden kesilmesinin yarar sağlıyabileceği olgular şöyle sıralanebilir :
– 55 yaşından genç hastalar (Nöroleptiklerin kesilmesi 55 yaşından büyük hastalarda ancak %46 oranında yarar sağlarken, bu yaştan daha küçüklerde ortalama %81 oranında yarar sağlamaktadır).
– İlginç olarak 20 yıl ve daha fazla süredir hasta olanlarda ilaçların kesilmesi bazılarına göre daha fazla yarar sağlamakta bazılarına görede sağlamamaktadır (Glazer 1990)
– 100 mg klorpromazin veya eşdeğer dozundan daha fazla dozda nöroleptik kullanan hastalar.
– Anormal istemsiz hareketler skalası (AIMS) ile ölçülen geç diskinezi şiddetinde yüksek skorlar gösteren hastalar (Bu hastaların bşlangıçta ilaçların bırakılmasıyla birlikte belirgin bir azalma gösterebilecek kadar yüksek skor ve şiddette geç diskinezi tablosu gösterdikleri belirtilmiştir. Yani başlangıç skorları yüksek olduğu için ilaç bırakılmasıyla birlikte düzelmede büyük olmaktadır).
– Bir yerde çalışan ve iş sahibi olan hastalar, işsiz hastalara göre ilaç kesilmesinden daha fazla yararlanırlar. (iş sahibi hastalar işsiz hastalara göre klinik şiddetin azalmasında 1.5 kat daha fazla yarar görürler. Yine birincilerin içinde ilaç kesilmesinden yararlananların sayısı ikincilere göre 4-5 kat daha fazladır). Burada işsizliğin nasıl olupta biyolojik bir proçesi etkilediği sorulabilir. Pearlson’un çalışmasında (1984) bipolar hastaların içinde işsiz olanların BT lerinde ventriküllerin daha geniş görüldüğü bildirilmiştir. Bu durum, bütün komponentleriyle fonksiyonel bir beynin dejenerasyona daha dirençli olduğunu düşünmemize neden olsada, bu düşüncenin spekülatif olduğunu belirtmek gerekir.
– Afektif ve Şizoafektif hastalar. Gerçekte afektif komponenti ön planda olan hastaların geç diskinezi geliştirme olasılığı da yüksektir. Nöroleptik kullanan afektif hastaların önemli bir kısmı ilk iki yıl içinde geç diskinetik hareketler göstermektedir. Ancak yine aynı hastaların ilaç bırakıldığında şizofrenlere göre yaklaşık 3 kat daha fazla olasılıkla geç diskineziden kurtulma şansları vardır (Glazer 1990).
Geç diskinezide BOS GABA düzeyleri
BOS taki GABA, genel olarak beyin GABA kökenlidir. Çünkü GABA kan-beyin bariyerini geçemez ve rostro-kaudal bir gradient gösterir. GABA transaminaz inhibitörü ajanlar verildikten sonra beyin GABA konsantrasyonunun artışına bağlı olarak BOS GABA miktarlarında artış olduğu görülmüştür. Demek ki BOS GABA düzeyleri beyindeki konsantrasyonu yansıtabilir. Bu noktadan hareketle geç diskinezisi olan ve olmayan sizofren hastalarda BOS GABA düzeylerinin değerlendirmesi yapılmış ve geç diskinezili olguların ötekilere göre belirgin biçimde düşük GABA düzeylerine sahip oldukları görülmüştür. Daha da anlamlı olarak BOS GABA düzeyleri ile geç diskinezi arasında negatif bir korelasyon bulunduğu bildirilmiştir.
Geç diskinezide okulomotor nörofizyolojiye ilişkin bulgularda ilginçtir. Superior kollikulüs, (SC) beyinsapı retiküler formasyonu ve talamus aracılığı ile substantia nigra’dan projeksiyonlar alır. Substantia nigradan SC’ün derin katlarına kadar giden çok sayıda input GABA erjik karakterlidir.
Kolliküler hücreler, gözdeki sarkaçvari hareketlerin doğuşunda önemli bir merkezdir. Ancak bu hücreler substantia nigradan gelen uyarılarla tonik bir inhibisyon altında tutulur. Bu inhibitör yola nigrotektal yol denilir. Substantia nigra kaynaklı bu tonik inhibisyon gözde sarkaçvari hareketlerin doğuşuna engel olur. Ancak bu inhibisyon kesildiğinde sakkadik hareketler başlar. Memelilerde görsel uyarının alınmasından sonra, substantia nigra hücrelerinin ateşlenmesine kadar bir süre (pause) geçer. Bu süre içinde kollikulüs superior hücreleri üzerindeki inhibisyon kalkar ve gözde sarkaçvari hareketler başlar. Substantia nigradaki hücre ateşlenmesi ile beraber bu hareketler durur. Nigrotektal inhibitör yolun tamamen tahribi ise gözde ardıarkası kesilmeyen salınma hareketlerinin başlamasına neden olur. Bu durumdaki hayvanlar gözlerini tek bir noktaya fikse edemezler.
Thaker (1986) geç diskinezili hastalarda artmış sarkaçvari hareketler tespit etmiştir. Bu hareketlerin kaynağında nigrotektal inhibitör yolda GABA disfonksiyonunun olması muhtemeldir. Çünkü substantia nigradan çıkan projeksiyonlarda GABA önemli bir yer işgal etmektedir. Nigrotektal yolunda inhibitör bir yol olduğu düşünülürse burada GABA nın nörotransmitter olarak yer alması mümkündür.
Bu bulguların ışığında geç diskinezi patojenezinde DA reseptör aşırı duyarlılığının yanısıra, MSS’de ve özellikle substantia nigradaki GABA disfonksiyonuda rol almaktadır diyebiliriz.
Geç diskinezi tedavisinde GABA mimetiklerin klinik farmakolojisi ve etkisi : Daha önce GABA agonisti ilaçların geç diskinezi tedavisindeki önemine değinilmişti. Ancak GABA ile ilgili terapötik ajanların geliştirilip tedavide kullanılması iki önemli problemle karşı karşıyadır. Bunlardan ilki, GABA mimetik ajanların beyinde çoğu kez karşıt etkiler yaratması ile ilgilidir. Çünkü GABA MSS’de birden çok nöronal sistemi etkiler. Bu etkilerde sonuçta birbirinin karşıtı olabilir. İkinci olarakta, GABA mimetik ajanların, herhangibir yan etki oluşturmadan diskinezi tedavisinde kullanılması güçtür. Yan etkiler nedeniyle bu ilaçların tedavide etkili biçimde kullanılması güçleşmektedir. Ancak artık GABA nın farklı reseptör alt tipleri bulunduğu anlaşılmıştır. Bu reseptörlerin alt tiplerine özgü agonistlerin bulunması GABA mimetiklerin yan etkilerini azaltacaktır. Örneğin GABAA reseptörleri bikukulin, musimol ve THID’ye duyarlı reseptörlerdir ve klor kanalları ile ilişki içindedirler.GABAB reseptörleri ise bikukuline du-yarsızdır ve kalsiyum kanalları ile bağlantılıdır. Baklofen bu reseptörlerin özgün ligandıdır. Progabid ve GABA her iki reseptöre birden bağlanabilirler. İki reseptörde bazal gangliyonlar ve ilgili bölgelerde dengeli biçimde dağılmışlardır. GABAA agonistlerinin diskinezi tedavisinde daha etkili olduğu gösterilmiştir.
1970’li yıllarda baklofen ve sodyum valproat gibi daha çok GABAB reseptörleri üzerinden etkili (özellikle baklofen) ilaçlar kullanılarak geç diskinezi tedavisi yapılmaya çalışılmış ancak etkili bir sonuç alınamamıştır.
1970’de ilk defa GABAA reseptör agonistlerinde musimol’ün 9 mg/gün dozunda geç diskinezi belirtilerinde anlamlı bir azalma yarattığı gösterilmiştir.
THIP (GABAA reseptör agonisti) ile ilgili olarak yapılan ilk çalışmada bu ajanın 20-90 mg/gün dozunda verildiğinde diskinezi belirtileri üzerinde etkisiz, daha sonra yapılan ikinci çalışmada ise hem 60 hemde 120 mg/gün dozunda etkili olduğu gösterilmiştir. Her iki çalışmada da THIP’nin, bilişsel bozulma, konvülsiyon, parkinsonizm belirtilerinde artma, göz kırpma refleksinda azalma, bulantı, kusma ve sedasyon gibi yan etkileri olduğu gözlenmiştir.
Geç diskinezi tedavisinde GABA Transaminaz inhibitörlerinden Gama Asetilenik GABA (GAG) ve gama vinil GABA (GVG)’da kullanılabilir. GVG , GAG’ye göre daha spesifik bir ajandır ancak her iki bileşiğin birden de-ney hayvanlarında beyin ve BOS GABA düzeylerini arttırdığı bildirilmiştir.
Casey (1980), nöroleptik tedavisi altındaki değişik tanılı 20 psikiyatrik hastaya GAG tedavisi uygulamış ve geç diskinezi belirtilerinde ortalama %33 lük bir azalma tespit etmiştir. Yalnız bir yaşlı hastada semptomlar daha da ağırlaşmış, bir hastada ise hiç değişmemiştir.
GVG ile daha fazla sayıda çalışma yapılmış ve GAG’ye göre GVGnin daha etkili olduğu bulunmuştur. Farklı çalışmalarda hastalarda 2-6 gün dozunda GVG verilmiştir.
Bazı çalışmalarda hastaların 3 gr/gün GVG dozunu iyi tolere ettikleri ve herhangi bir yan etki görülmeden tedavinin yürütüldüğü gözlenmiştir. İlginç olarak GVG’nin nöroleptiklerle birlikte verilmesi durumunda parkinsonian belirtilerle, sedasyon gibi ana yan etkilerin dahi görülmediği iddia edilmiştir (Korsgaard 1983). Aynı araştırıcının başka bir çalışmasında (Korsgaard 1984) ise nöroleptiklerle birlikte verilen GVG nin hastaların bir kısmında daha önceden var olan parkinsonian belirtilerin daha da şiddetlendiği, bir kısım hastada ise konfüzyon, sedasyon, baş dönmesi gibi bazı yan etkiler ortaya çıkardığı görülmüştür. Buna rağmen hastaların diskinetik semptomlarında belirgin iyilik hali tespit edilmiştir. GVG ile yapılan toplam 6 çalışmadaki 78 hastayla ilgili sonuçlar, genel olarak hastaların bu tedaviden yarar gördükleri şeklindedir. Hastaların %72’si GVG tedavisine %28-60 oranında bir iyileşme ile cevap vermişlerdir.
Bazı hastalar niçin GABA mimetik tedaviye cevap vermemektedirler. Bu hastalar incelendiğinde genellikle şöyle bir durumla karşılaşılmaktadır. Hastaların hemen tamamı ya eski hastadır ya da zaman zaman demans tanısı almış veya demans semptomatolojisi göstermişlerdir. Bu hastaların diskinetik hareketleri genç hastalardaki diskineziden patojenez olarak farklıdır. Yaşlı hastalardaki diskinezi nöroleptiklerden daha çok senil nedenlere bağlıdır. Bu nedenlede GABA mimetik tedaviye cevap vermeye-bilirler.
GABA agonist ilaçların yan etkiler ve dezavantajları genel olarak şöyle sıralanabilir.
Musimol, düşük tedavi endeksli ilaçtır. Yani tedavi dozuyla, toksik dozu birbirine çok yakındır. Progabid bazı hastalarda karaciğer toksisitesi yaratmaktadır. GVG en az toksik ilaçlardan birisidir. Ancak onunda sıçanların beyin beyaz cevherinde mikrovakuolizasyon yaptığı görülmüştür. Nöroleptiklerle birlikte kullanılırsa sedasyon, bulantı, baş dönmesi, myoklonik jerkler meydana gelebilir.
Benzodiazepinler GABA fonksiyonunu arttırıcı ilaçlar olarak tanınırlar. Bazı benzodiazepin reseptörlerinin GABAA reseptörleriyle bağlantılı oldukları ve bu ikili kompleksin klor kanallarıyla da ilişkili olduğu bildirilmiştir.
Benzodiazepinler, GABA nın GABAA reseptörleri üzerindeki etkisini arttırır. Bu mekanizmadan yola çıkarak benzodiazepinlerin de geç diskinezi üzerinde etkili olabileceğini öngörebiliriz. Gerçektende, nöroleptiklerin yanısıra günde 2-4 mg/gün klonazepam tedavisinin 4 hafta boyunca uygulanması geç diskinezi belirtilerinde belirgin bir azalma yapmıştır (Yaklaşık %35 oranında bir iyileşme) (Singh 1982). Ancak bu çalışmalarda benzodiazepinlere karşı yaklaşık 20-30 haftalık bir sürede tolerans gelişmiştir. Bu durum ilaçların klinikte sürekli kullanımını kısıtlamaktadır
Ancak klonazepamın bir yılı aşkın bir süre kullanıldığı, toleransın gelişmediği çalışmalarda olmuştur. Benzodiazepinlerin geç diskinezide efektif biçimde kullanılması tolerans nedeniyle zaman zaman ilaç tatilleri yaparak mümkün olabilir.
Geç diskinezi tedavisinde kalsiyum antagonistleri :
Düz kaslar, kalp kası ve sinir sisteminin fonksiyon görmesinde etkili olan voltaj bağımlı Ca++ kanallarının blokajında rol alan ilaçlar dört gruptur : Dihidropiridinler (nifedipin), papaverin bileşikleri (verapamil), piperazin bileşikleri (fluparazin) ve benzodiyazepinler (diltiazem). Yeni bazı çalışmalar, beyinde dihidropiridin bağlanma yerlerini, Ca++ kanal fonksiyonuna uyan yerler olarak göstermiştir. Dihidropiridin kullanılarak yapılan çalışmalarda, Ca++ kanalı bağlanma noktalarının, korteks, ekstrapiramidal sistem ve limbik bölgelerde yoğunlaştığı gösterilmiştir. Ca++ kanal blokerlerinin DA fonksiyonları üzerinde de etkisi vardır. Verapamil DA nin arkuat nükleustan salınımını inhibe etmektedir. Bazı psikiyatrik hastalıkların tedavisinde bu ilaçlar denenmiş ve kısmen başarılı olunmuştur.
Manik hastalar temporal lob epilepsili hastalar, şizofrenler, Gille de la Tourette hastalığı bulunanlar Ca++ antagonisterinin denendiği bazı olgulardır. Bazı nöroleptiklerin DA reseptör blokajının yanında, Ca++ antagonistlerine benzer yapısı nedeniyle, Ca++ kanal blokajı da yaptıkları gösterilmiştir. Örneğin pimozid yapı olarak verapamile benzer ve Ca++ kanallarını bloke edebilir. Tiyoridazin ve klozapinin de Ca++ kanal blokajı yapıcı etkileri mevcuttur.
Ca++ antagonisti özelliği olan yukarıdaki nöroleptiklerin, bu özelliği bulunmayanlara göre daha az ekstrapiramidal yan etki göstermeleri, prolaktin sekresyonu yapmamaları ve pozitif semptomların yanında negatif semptomlar üzerinde de etkili bulunmaları ve ayrıca DA üzerinden de etki göstermeleri bu ilaçların geç diskinezide de denenmelerine neden olmuştur.
Hayvan çalışmalarında verapamilin 50 mg/kg gibi yüksek dozlarda klorpromazinle birlikte verilmesi klorpromazininin amfetamince yaratılan stereotipiyi bastırıcı özelliğini arttırmıştır.
Buna karşılık hem nifedipin hem de verapamil düşük dozlarda stereotipik davranışı arttırmışlardır. Eğer verapamil 1-10 mg/ml gibi bir dozda striatum içine topik olarak uygulanırsa apomorfin ve amfetaminin yarattığı stereotipiyi inhibe etmektedir. İlginç olarak 21 gün süreyle verapamil alan sıçanlarda striatumda DA reseptörlerinde aşırı duyarlılık değil, azalmış duyarlılık(subsensitivity) görülür. Hatta eğer klorpromazin, verapamil ile birlikte verilirse DA reseptörlerinde aşırı duyarlılık gelişememektedir. Yani striatumdaki DA reseptör aşırı duyarlılığı bloke edilmektedir.
Eğer klinikte Ca++ antagonistleri ile nöroleptiklerin kombinasyonu yapılırsa nasıl bir sonuç alınabilir ? Bu kombinasyonun (örneğin verapamil + klorpromazin) özellikle negatif belirtiler (örneğin emosyonel çekilme) üzerinde etkili olduğu ve geç diskinezi belirtilerinde dramatik bir azalma yaptığı bildirilmiştir. Geç diskinezi üzerindeki etki belirgin biçimde 3. haftada ortaya çıkmakta negatif belirtiler üzerine olan etki ise 4. haftada görülmektedir.
Ca++ antagonistlerinin etkisi hangi mekanizmalar üzerinden gerçekleşir? Bu sorunun cevabını verebilmek için Ca++ fizyolojisi ile ilgili bilgileri hatırlamakta fayda vardır.
İntrasellüler Ca++ , ya endoplazmik retikulumdan salınarak ya da membrandan Ca++ mun hücre içine geçişine izin verilerek sağlanır. Endoplazmik retikulumdan Ca++ salınımını uyaran reseptör mekanizmaları aynı zamanda fosfatidilino-zitol bifosfatın, diasilgliserol ve inozitol trifosfata ayrışmasını da sağlar. Ca++ mun hücre membranından içeriye girişi ise elektrokimyasal gradiyente göre gerçekleşir. Ca++ mun hücre içine geçişi bu nedenle membran valtajına bağlıdır ve voltaj bağımlı Ca++ kanalları aracılığı ile bu geçişin gerçekleştiği düşünülür. Ca++ mun hücre içine girişi ile beraber değişik etkileri gözlenir. Bunlar, hücrenin uyarılabilirliğinde değişme, nörotransmiter salınımı, Ca++ bağımlı enzimlerin aktivasyonu (örneğin Kalmudilin bağımlı protein kinaz) dur.
Ca++ antagonistlerinden diltiazem ve nifedipin ister tek başlarına isterse klorpromazinle birlikte verilsin, apomorfin tarafından yaratılan stereotipik davranışı bloke etmekte etkili değildir. Buna karşılık verapamil yüksek dozlarda da olsa, amfetaminin sterotipisini inhibe edebilmektedir. Eğer geç diskinezi patojenezinde DA reseptörlerinin aşırı duyarlılığı bulunduğunu varsayarsak o durumda etkili DA reseptör blokajını Ca++ antagonistlerinden yalnızca verapamilin yapabildiğini söyleyebiliriz. Çünkü apomorfinin yarattığı stereotipi, geç diskinezinin hayvan modeli olarak bilinir. Bunu ortadan kaldırmakta tek etkili ajan verapamilin bu işi DA reseptör blokajını etkili biçimde gerçekleştirerek yerine getirebileceğini öngörebiliriz.
Benzer şekilde, substantia nigranın tek taraflı olarak lezyone edildiği hayvanlarda amfetamin veya apomorfince yaratılan ipsilateral ve kontralateral rotasyon hareketinin verapamilin yüksek dozlarınca inhibe edildiği görülür. Verapamil bu etkisini yine antidopaminerjik etkisi üzerinden gerçekleştirmektedir. Çünkü rotasyon hareketini inhibe eden diğer ilaçlar (D2 reseptör blokeri nöroleptikler) da antidopaminerjik özelliktedir. Verapamilin tersine diltiazem ve nifedipinin rotasyon hareketini inhibe etmedikleri, hatta diltiazemin bu hareketi daha da arttırdığı söylenmektedir. Diltiazem bu etkisini, muhtemelen, DA otoreseptörleri ya da Ca++ kanalları üzerindeki blokajı sonunda DA sekresyonunu arttırması ile gerçekleştirir.
Striatuma verapamil dışındaki Ca++ antagonistlerinin lokal olarak uygulanması genellikle davranışsal bir etki ortaya çıkarmamaktadır. Yalnızca verapamil böyle bir etki oluşturmaktadır. Ca++ kanal blokajının yanısıra DA reseptörleri üzerinde de antagonistik etki gösteren tek Ca++ antagonisti verapamildir. Verapamilin DA reseptörlerine spiperidol bağlanmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. Verapamil hem DA nin reseptörlere bağlanmasını ve hem de DA reseptörleri üzerinden uyarılan stereotipinin inhibisyonunu mM gibi yüksek dozlarda gerçekleştirir. Verapamil dışındaki Ca++ antagonistlerinin MSS deki DA reseptörleri üzerinde etkisiz kalması, bunların kan-beyin bariyerini aşamamasına bağlanmış (Ca++ antagonistleri ancak yüksek konsantrasyonlarda DA reseptörlerine bağlanabilir) ancak daha sonra bu reddedilmiştir. Çünkü Ca++ antagonistlerinin bu grubu beynin içine topik olarak uygulansa bile DA reseptör blokajı yapamamaktadırlar. Diğer taraftan verapamilde 50 mg/kg gibi yüksek dozlarda DA reseptör blokajı yapmaktadır. Bu da, ya verapamilinde kan-beyin bariyerini güçlükle aşabildiğini ya da reseptörler üzerindeki etkisinin spesifik olmadığını gösterir (Çünkü spesifik bir etki düşük konsantrasyonlarda da ortaya çıkar). Ca++ antagonistleri bazı psikiyatrik hastalıklarda sınırlı da olsa bir uygulama alanına sahiptir. Ençok kullanıldığı yerlerden birisi manik hastalardır. Verapamilin tek başına antimanik etkisi bulunmakla beraber, lityum ile kombine de kullanılabilir. Depresyondaki tedavi etkinliği ise yok denecek kadar azdır. Afektif hastaların tedavisinde 160-480 mg/gün dozunda kullanılmıştır.
Ca++ antagonistlerinin Ca++ ile kalmudilin arasındaki ilişkiyi de etkilediğine inanılır. Ca++ ile kalmudilin arasındaki ilişki, ikinci ulak sistemlerin aktivasyonu ile beraber nörotransmiter salınımı içinde gereklidir. O halde Ca++ kanallarının blokajı Ca++ mun kalmudilin ile olan bağlantısını kopartarak nörotransmiterlerden, örneğin DA nin sinir sonlarından salınımını inhibe eder. Bu da nöroleptiklerin DA üzerinde yaptıkları hipoaktivasyonun bir başka yoldan gerçekleşmesidir. Öyleyse Ca++ antagonistleri şizofreni tedavisinde de kullanılabilir. İlginç olarak güçlü Ca++ antagonizması yaratan nöroleptikler negatif semptomlar üzerinde daha fazla etkilidirler. Bu durumda, bu nöroleptiklere, bir de Ca++ kanal blokerinin eklenmesi (en azından teorik olarak) negatif semptomların ortadan kalkmasını kolaylaştırır. Ca++ antagonisti özellik gösteren nöroleptikler (tiyoridazin, klozapin, pimozid) in DA reseptör blokajına bağlı merkezi yan etkileri azdır. Bunların merkezi yan etkileri (örneğin klozapinde) daha çok, güçlü intrensek antikolinerjik etkilerine bağlıdır.
İntrensek etkinlik, ilacın etkinlikte bulunduğu dokunun özelliklerine göre etkisini göstermesi anlamında kullanılmıştır. Yani burada klozapin beyinde etki gösterirken beynin hangi bölgesinde asetil kolin içeriği yüksekse orada en güçlü antikolinerjik özellik gösterir.
Buna karşılık eğer bir dokunun asetilkolin içeriği düşükse orada klozapinin antikolinerjik etkisi yoktur ya da çok azdır.
Haloperidol ve pimozid karşılaştırıldığında, kronik pimozid uygulamaları haloperidolün aksine striatal D2 reseptörlerinde bir azalma oluşturur. Bu muhtemelen pimozidde Ca++ antagonisti ve DA reseptör blokajı etkilerinin bir arada bulunmasına bağlıdır. Klozapinde de bu iki yönlü (dual) etki vardır. O nedenle zaten klozapinle geç diskinezi seyrek olarak ortaya çıkar. Verapamil de tek başına DA reseptörlerinde duyarlılık azalması yaratır. O nedenle verapamilden kronik nöroleptik uygulaması ile beraber ortaya çıkan geç diskinezi oluşumunu engellemesini, ya da oluşmuşsa semptomları azaltmasını bekleyebiliriz.
Verapamil’in serum prolaktin düzeylerini arttırıcı BOS HVA düzeylerini azaltıcı etkisi vardır. Verapamilin bu etkileri, nöroleptiklerin etkileriyle paraleldir. Verapamilin, nöroleptiklerin etkisine uygun biçimde şizofreni tedavisinde de kullanılabileceği düşünülebilir. Bir kısım çalışmada verapamilin özellikle yaşlı ve negatif semptomlu hastalarda etkili olduğu görülmüştür. Bütün nöroleptiklerin pozitif semptomlar üzerinde şu ya da bu derecede etkili olduğu, fakat genellikle negatif belirtiler üzerinde etkisiz ya da sınırlı derecede etkili oldukları düşünülürse, verapamil ile ilgili bu bulgudan faydalanmamız gerekmektedir.
Yani negatif belirtilerin önde olduğu hastalarda ya pimozid gibi Ca++ antagonisti özelliği bulunan nöroleptikleri, tek başına ya da Ca++ antagonistleriyle birlikte kullanmayı deneyebiliriz. Ancak küçük sayıda olgu üzerinde denenen ve az sayıda çalışmayı içeren sonuçlar, klinik uygulamada her zaman ihtiyatla değerlendirilmelidir. Fakat Ca++ antagonistlerinin klinik uygulamada, başta geç diskinezide sağladığı yararlar olmak üzere ne kadar önemli olabileceğini görmüş bulunuyoruz. Bu konuda yapılacak daha ileri çalışmalar, bizi daha somut sonuçlara ulaştıracaktır.
Geç diskinezi tedavisinde Vitamin E ile yapılan iki çalışmada olumlu sonuç alındığı bildirilmiştir (Elkashef 1990, Lohr 1987). Bu hastalarda E vitamini kullanılmasının nedeni sitotosik serbest radikallerdir.
Nöroleptik tedavisiyle beraber erken dönemde kateşolaminlerin ve en baştada DA’nin “turnover”i artış gösterir. Beyinde DA’nin yıkım ürünleri artar ve buna paralel olarak serbest radikallerin oluşması hızlanır.
Serbest radikaller toksik etki gösterirler ve nöral dokuda harabiyet oluştururlar. Vitamin E’nin antioksidan etkileri nedeniyle , serbest radikallerin bu yıkıcı etkisini önleyebileceği düşünülmüştür.
Yeni bir çalışmada Vitamin E’nin 800 IU/gün dozunda özellikle dildeki ve alt ekstremitelerdeki diskinetik hareketler üzerinde plaseboya göre daha etkili olduğu bulunmuşken, diğer bölgelerdeki hareketlerde bir değişme yaratamadığı tespit edilmiştir (Tamar 1993).
Vitamin E, yan etkisi az ve tolere edilebilir niteliktedir. Bulantı, kusma, karın krampları, diyare, baş ağrısı, yorgunluk, alerji, varsa deride raşlar önemli yan etkilerindendir. Geç diskinezide tedavi için kullanıldığında, en az bir ay süreyle , ilk hafta 400 IU/gün, ikinci hafta iki eşit doza bölünmüş halde 800 IU/gün ve üçüncü ile dördüncü günlerde üç eşit doza bölünmüş halde toplam 1200 IU/gün olarak verilmelidir. Vitamin E tedavisinin önemli bir noktası serbest radikallerin nörotoksik etkileri oluşmadan hastalara tedavinin başlanabilmesidir. O nedenle profilaksi daha önemli sayılmaktadır. Ancak Vitamin E ile geç diskinezi profilaksisine ilişkin herhangibir çalışma henüz yoktur. Yukarıda bahsedilen üç çalışmada tedaviye yönelik sonuçların umut verici olduğu şeklindedir.
Geç diskinezide lityumun rolü üzerinde bir seri çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların bir sonucu afektif komponenti olan hastalarda da geç diskine-zinin en az diğerleri kadar fazla oranda görülmesidir. Afektif hastalarda lityum kullanma oranı yüksek düzeyde olduğuna göre acaba bunlardaki geç diskinezi riskini lityum mu arttırmaktadır? Yoksa doğrudan afektif komponentin kendisi bir risk faktörümüdür. Bunun yanısıra bazı erken dönem çalışmalarda lityumun geç diskinezi tedavisinde etkili olduğu bildirilmiştir (Gerlach 1975).
Dikkati çeken bir noktada geç diskinezi görülen lityum tedavisindeki afektif hastaların hepsinde değil, ancak yüksek doz nöroleptik kullanan alt gruplarında geç diskinezi prevalansı daha yüksek bulunmaktadır (Dinan 1989). Öte yandan geç diskinezi belirtileri şiddetli olan bazı hastalarda lityum verilmekle belirtilerin şiddetinde geçici bir azalma olmaktadır. Lityumun bu etkiyi beraber kullanıldıkları nöroleptiklerin kan düzeyini arttırarak gerçekleştirdiği iddia edilmiştir (Dinan 1989). Lityum verilince nöroleptiklerin kan düzeyi yükselmekte bu da diskinezi belirtilerini geçici olarak ortadan kaldırmakta daha doğrusu bastırmaktadır. Yani lityumun, nöroleptiklere ek olarak verilmesi aynen nöroleptiğin dozunun arttırılması gibi bir etki yaratmaktadır.
Geç diskinezide kolinomimetik tedavi
Geç diskinezi etyolojisinde dopaminerjik ve kolinerjik nöronların aktiviteleri arasında bir dengesizlik söz konusu olduğu yolunda bir hipotez bulunmaktadır. Bu hipoteze uygun olarak, skopolamin gibi antikolinerjik bir ajan semptomları agreve ederken, fizostigmin gibi kolinerjik bir ilaç da semptomlarda azalmaya neden olmaktadır. Kolin ve lesitin gibi asetil kolin prekürsörü iki ajanında geç diskinezi belirtilerinde bir sönmeye neden olduğu gösterilebilmiştir.Meklofenoksat’da beyinde asetilkolin sekresyonunu yükselten bir ajan olarak semptolarda iyileşme sağlayabilir. Meklofenoksatın tedavi etkinliği 2-3 haftada başlamakta ve 7. haftada maksimum düzeye ulaşmaktadır. Etkinin bir ölçüde yavaş elde edildiği söylenebilir. ancak bu durum dopaminerjik ve kolinerjik reseptör duyarlılığı arasında var olan dengesizliğin giderilip, dengenin tekrar kurulması için geçmesi gereken süreden kaynaklanmaktadır. Kolinomimetikler, antikolinerjik ilaçların verildiği hastalarda geç diskinezi üzerinde etkisiz kalmaktadır. Bu durum meklofenoksatın etkisini kolinerjik sistem üzerinden gerçekleştirdiğini gösterir. Meklofenoksat’ın geç diskinezi semptomlarını ortadan kaldırırken, aynı zamanda parkinsonizm belirtilerini alevlendirdiğini unutmamak gerekmektedir.
Meklofenoksat’ın geç diskinezi üzerindeki etkilerinin yanısıra değişik demans şekillerinde, serebrovasküler hastalıklarda, kafa travmalarında, beyin anoksisinde de kullanılabileceği, bildirilmektedir. Meklofenoksatın kolinerjik aktiviteyi arttırıcı etkilerinin yanında nöronal lipopigment top-lanmasını azalttığı görülmüştür.
Yaşlanmayla birlikte özellikle demanslı hastalar da nöron içinde lipopigment toplanır ve sitoplazmik RNA da azalma başlar. Nörondaki bu artmış lipopigment farklı hücre grupları üzerinde toksik etki gösterir. Meklofenoksatın nöronlarda lipopigment top-lanmasını azalttığı bu yolla demans hastalarında hafıza ve diğer bilişsel fonksiyonlar üzerinde iyi-leştirici etkide bulunduğu gösterilmiştir.
İlginç olarak klorpromazinin de uzun süre kullanımla birlikte sıçanların nükleus retikülaris gigantoselülaristeki nöronlarında lipopigment granüllerini azalttığı gösterilmiştir. Ohtani (1983) de hem klorpromazinin hem de meklofenoksatın nöron içinde pigment miktarını azalttığını göstermiştir. Eğer bu bulgular teyit edilebilirse, klorpromazinin nöronal yaşlanmaya karşı,(özellikle uzun süreli kullananlarda) nöronal lipopigmenti azaltarak etkili olacağı düşünülebilir. Meklofenoksat ve klorpromazinle birlikte dihidroergotoksinin de nöronal lipopigmenti azaltıcı etkinliği tespit edilmiştir (Nandy 1978). Dihidroergotoksinin 4.5 mg/gün gibi yüksek dozlarda bilişsel fonksiyonlar üzerinde iyileştirici etkisi bulunmuştur. Nandy’nin yukarıdaki bulgusuna ters olarak Dowson (1985), 12 hafta süresince haftada 5 gün sürdürülen dihidroergotoksin enjeksiyonlarının, hipokampustaki CA3a bölgesindeki nöronlarda lipopigment’de artış meydana getirdiğini bildirmiştir. Bu son bulgu dihidroergotoksinin bilişsel fonksiyonlar üzerindeki iyileştirici etkisiyle uyumsuz kalmaktadır.
Fenitoin ve etanolün’de nöronal lipopigment toplanmasını azaltıcı yani nöronal dejenerasyonu bir ölçüde ortadan kaldırıcı niteliği bulunmaktadır.
Ülkemizde öncelikle büyük ölçekli psikiyatri hastanelerinde bir geç diskinezi tarama, önleme ve tedavi programının geliştirilip uygulanmasında fayda vardır. Amerika da bazı kliniklerde Amerikan Psikiyatri Derneği’nin öncülüğünde böyle bir pogram yürütülmektedir.
Bu program bir uygulama ekibinin öncülüğünde konuyla ilgili yuka-rıda bildirilen rehber ışığında yürütülmektedir. Örneğin yatan hastalarda nöroleptik dozu giderek azaltılmakta ve iki hafta için tamamen kesilmektedir. Bu uygulamaya ilk karşı çıkan grup hemşireler olmaktadır. Çünkü hemşireler hastalarla en çok yüz yüze bulunan kişiler olarak hastaların dekompanse ve saldırgan hale gelmelerinden korkarlar. Ancak bir süre sonra hastaların hiçde böyle bir konuma girmediklerini gördüklerinde onlarında programa olan destekleri artmaktadır. Bu uygulama, hastane dışındaki ve tedavileri ayaktan sürdürülen hastalarda da uygulanabilir. Bir çalışmada, geç diskinezi programını uygulamaya koymadan önce, hastaların %75’i nöroleptik ve %30’u antiparkinson ilaç kullanırken, geç diskinezi programıyla beraber bu hastaların ancak %27.5’una nöroleptik ve %5’ine antiparkinson ilaç kullandırılarak klinik idare sağlanabilmiştir. Dikkat edilirse oranlar arasındaki fark büyüktür. Bu büyük fark ABD gibi bir ülkede oluşabiliyorsa ülkemizde değişik hastanelerde böyle bir programın uygulanmasıyla farkın bundan daha küçük olması için bir neden yoktur. Şüphesiz her program gibi bununda bir maliyeti vardır. Ancak ABD’de 4000 yataklı bir hastnede 17.5 sene böyle bir programın uygulanmasının maliyeti, bir geç diskinezi olgusuna karşı açılan tazminat davasında talep edilen paradan daha düşük kalmaktadır.
Geç diskinezi de hekimin kanuni sorumluluğu ve uygulamada sakınılacak noktalar
ABD örneği :
Geç diskinezi 1960 lı yıllarda ilk bildirilişinden günümüze kadar ülkemizde değilse bile ABD’de hekimleri önemli tıbbi, ahlaki ve kanuni sorumluluklarla karşı karşıya bırakmıştır. Yakın gelecekte ülkemizde de kanuni sorumluluk ve suçlamanın başlayabileceği düşünülerek burada böyle bir başlık açılması uygun görülmüştür.
Hukuki anlamda yanlış tıbbi uygulama (medical malpractice) terimi, tıbbi bir işlem sırasında dikkat, beceri ya da bilgi eksikliğine bağlı mesleki bir hataya işaret eder. Yani bir hekim eğer hasta üzerindeki işlem sırasında, bilinen tıbbi esasların dışında bilgi, ya da beceri eksikliğine bağlı olarak bir uygulama yapmış ve hastasının bu işlemden ötürü kötü yönde etkilenmesine, yaralanmasına, sakat kalmasna veya ölümüne yol açmışsa yanlış tıbbi uygulamadan söz edilebilir. Son yıllarda ABD de geç diskinezi geliştiren hasta ailelerinin doktor ve hastaneler aleyhine çok büyük tazmint davaları açtıkları biliniyor. Bunlardan en bilinen örnek “Clites, Iowa” örneğidir. Bu davada geç diskinezi geliştiren mental retarde birisi için 800.000 dolarlık tazminat davası açılmıştır. Bu kişi 11 yaşında mental retardasyonu nedeniyle hospitalize edilmiştir. 18 yaşına geldiğinde saldırgan-lığı ve seksüel aktivasyonu nedeniyle ilk kez nöroleptiklerle tedavi edilmeye başlanmış ve farklı doktorlarca 5 yıl boyunca değişik nöroleptiklerle tedavi uygulandıktan sonra sonunda şiddetli bir geç diskinezi geliştiği görülmüştür. Mahkeme sırasında, hastanın tıbbi dosyalarında, şiddetli agresyon ve seksüel davranışa ilişkin gözlem kayıtlarının sürekli olmayışı, geç diskinezi gelişip gelişmediğini tespit etmeye dönük fizik muayene kayıtlarının bulunmayışı, hasta ailesinin kendi çocuklarında tespit ettikleri geç diskineziye ilişkin motor bozuklukları doktorların, ailenin ikazına rağmen dik-kate almamaları gibi nedenlere dayanarak mahkeme 800.000 dolarlık tazminatın ödenmesine karar vermiştir. Geç diskinezinin mahkeme konusu olması şöphesiz onun irreversibl karakterinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle hastaya kalıcı bir hasar verildiği konusunda mahkemeler birleşmektedir. Tedaviye başlamadan önce hasta ve aileleriyle bir “tedavi anlaşması” yapılması bir ölçüde aileyi tedavi konusunda bilgilendirici olacağı gibi, doktorun haklarını da koruyucu olacaktır. Ancak bu yaklaşımın tedavi üzerinde olumsuz etkileri olduğu, yapılmış bir çalışmada kanıtlanmıştır. Kendileriyle böyle bir anlaşma yapılmayan hastaların tedaviden daha fazla yarar gördükleri, doktorlarıyla daha yakın ve güvenli ilişki kurdukları ve doktorunda tedavide daha “cesur” olduğu görülmüştür.
Geç diskinezide yanlış tıbbi uygulamadan kaçınabilmek için bazı noktalara dikkat etmek gerekir. Öncelikle geç diskinezi belirtilerinin çok dikkatli gözlenmesi ve tanınması esastır. Bu hareket bozukluğu teşhis edildiğinde hemen nöroleptik kesilmelidir. Aylarca telefon ya da mektupla hastayı görmeden tedavinin yönlendirilmesi çok sakıncalıdır.
Çocuklarda ve mental retarde kişilerde nöroleptik uygulaması çok dikkatli yürütülmelidir. Bu grup, geç diskinezi açısından önemli bir risk grubudur. Bu hastalarda nöroleptik kullanmak genellikle agresyon, şiddetli anksiyete, hiperkinezi ve davranış bozuklukları nedeniyle olmaktadır. Yani antipsikotik etkinin dışında trankilizan amaçla nöroleptik kullanılmaktadır. Halbuki sedasyon başka ilaçlarla da sağlanabilir.
Bazen de yanlış tıbbi uygulama korkusu nedeniyle doktorların ve kliniklerin bir kısmı nöroleptik uygulamasından kaçınmaktadır. Akut psikotik nöbetler sırasında psökoterapi, elektrokonvülsif tedavi ve ortam-aile tedavisi v.b. gibi yöntemleri uygulayarak başka bir yanlış tıbbi uygulama içine düşmektedirler. Bununda sakıncaları ortadadır.
Doktor, nöroleptik tedavisine karar verdiğinde hastayı ve aileyi bu konuda bütünüyle aydınlatmalıdır. Eğer doktor yazılı bir tedavi anlaşması yapacaksa bu anlaşmanın içinde aşırı biçimde tıbbi ve hukuki terimlerin olmamasına dikkat etmelidir. Böyle bir anlaşma formu doktoru sorumluluktan bütünüyle koruyamaz. Eğer yazılı bir anlaşma ya da doldurulmuş form yoksa bu durumda hasta dosyasında hastanın bilgilendirildiğine dair kayıtlar bulunması önemlidir. Ayrıca yine dosyada, özellikle günlük notlarda uygulanan tedavinin yararı, zararı, riskleri ve alternatifleri bir tartışma biçiminde yer almalıdır.
Zaman zaman ilaç tatillerinin yapılması gerekebilir. Ancak bu herzaman önerilmemektedir. Örneğin sürekli ilaç alması gereken, çok sık rölaps gösteren bir hastanın ilaç tatiline sokulması da yanlış tıbbi uygulama demektir. Kaldıki pek destek bulmamakla birlikte ilaç tatillerininde hastada geç diskinezi şansını yükselttiği bildirilmiştir (Bugün için bu görüş çok zayıflamıştır).
Geç diskinezi belirtileri, uygulanan nöroleptik ile beraber başlangıçta “maskelenmiş” durumdadır. Yani bir hastada nöroleptik uygulaması sürdükçe, altta geç diskinezi belirtileri varsa bile bunun klinik olarak ortaya çıkması nöroleptiklerce engellenir ve klinisyen hastada geç diskinezinin hiçbir belirtisi klinik olarak gözlenmediği için nöroleptik tedavisine devam eder ve diskinetik hareketlerin yerleşmesine neden olur. Bunun önüne geçmek için en iyi uygulama zaman zaman nöroleptik tedavisini azaltmaktır. Böylece altta bir geç diskinezi tablosu gizlenmişse bu klinik olarak açık hale getirilerek tespit edilmiş olur.
Klinisyene yardımcı olabilecek önemli bir araçta skala kullanmaktır. Örneğin anormal istemsiz hareket skalası, AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) 6 ayda bir uygulanarak geç diskinezinin belirtileri kolayca derecelendirilebilir ve aradan geçen zamanda tabloda nasıl bir değişiklik oluşmuş bunu tespit etmek mümkün olur.
Amerikan Psikiyatri Derneği geç diskinezinin önlenmesi ve tedavisi için 1979’da bir klinik rehber hazırlanmıştır. Ülkemizde de mümkün olduğunca buna bağlı kalarak çalışmak ileride gelişebilecek sakınca ve tehlikeleri önlemek açısından yararlı olacağı inancıyla, bu rehberi buraya almakta fayda görüyorum.
Buna göre ;
1) Antipsikotik tedaviden (uzun bir süre geçmiş olmasına rağmen) hasta etkili biçimde yarar görmüyorsa tanı gözden geçirilmelidir. Has-tanın tedaviden yararlanıp yararlanmadığı objektif kriterlere göre değerlendirilmelidir.
Nöroleptiklerin uzun süre kullanılabileceği hastalıklar, şizofreni, hezeyanlı bozukluk, çocukluk psikozları, Gilles de le Tourette sendromu, ve Huntington hastalığıdır. Kısa süreli nöroleptik uygulaması (6 aydan az) ise akut psikotik ataklar, manik atak, psikotik özellikli depresyon, akut ve kronik organik beyin sendromlarındaki akut ajitasyon halleri (demans ve mental retardasyondaki)dir.
Seyrek olarakta bunların dışındaki bazı psikiyatrik hastalıklarda tedaviye direnç durumunda alternatif olarak nöroleptikler denenebilir.
2) Nörotik hastalarla, duygulanım ve kişilik bozukluklarında nörolep-tikler zorunlu kalınmadıkça denenmemelidir.
3) Yaşlı ve çocuklarda düşük dozlar kullanılmalıdır. Klinisyen minimum etkili dozu bulmalı, polifarmasiden kaçınmalı, anteparkinsonian ilaçları mümkün olduğunca kısa süreli olarak kullanmalıdır.
4) İlk psikotik ataktan sonraki remisyon döneminde nöroleptik dozu azaltılarak birkaç ay içinde kesilmelidir.
5) Hastanın ailesi, tedavinin fayda ve zararlarından haberdar edilmelidir. Bir yılı aşan nöroleptik uygulaması sonunda tedaviye devam edilip edilmeyeceği aileyle birlikte kararlaştırılmalı ve bu ortak ka-rar klinik kayıtlarına geçirilmelidir.
6) Hasta geç diskinezinin erken klinik belirtileri için sık sık görülmeli ve ilk belirtiler tespit edildiğinde bunların diğer nörolojik hastalıklardan ayırıcı tanısı yapılmalıdır.
7) Hasta her 3-6 ayda bir yeniden değerlendirilmeli, tedaviye cevap durumu araştırılmalı ve dozun azaltılması gündeme getirilmelidir. Kronik şizofren hastaların hastanede yatanlarına her sene bir ya da iki kez ilaç tatili uygulaması yapılmalıdır (Klinik durumu elveriyorsa). Uygulma 3-7 günde bir %10 düzeyinde doz azaltılması ve sonunda 2 hafta hastayı ilaçsız bırakmak şeklinde yapılır. Bu, hastanın maskelenmiş geç diskinezi belirtilerini açık ve tanınır hale getirebildiği gibi, eğer tablo oluşmamışsa geç diskinezi riskini düşürücü bir etki yapar.
Bu uygulama, yakından takip edebildiğimiz uyumu iyi, hastalarda hastane dışında da denenebilir.
8) Geç diskinezinin ilk belirtisi görüldüğünde ya doz azaltmalı ya da ilacı daha düşük potensli başka bir ilaçla değiştirmelidir. En iyisi hastanın klinik durumu elveriyorsa nöroleptikleri kesmektir.
9) Geç diskinezi tedavisinde, en az zararlı olabilecek “beningn” ilaçlar seçilmelidir. Nöroleptiklere ancak hastanın tahammül edemeyeceği diskinetik hareketlerin varlığı durumunda hareketlerin baskılan-ması için başvurulmalıdır.