Genel Klinik Bilgi – Farmakoterapi – Atipik Nöroleptikler

Genel Bilgiler ve Tanım
Nöroleptiklerde atipiklik kavramını değişik biçimlerde ele almak mümkündür. Genel olarak kabul edildiğine göre atipik nöroleptikler,

a) Kemirgen hayvanlarda zayıf katalepsi oluşturan,

b) Klinik olarak etkili dozlarda zayıf ekstrapiramidal belirtiler yaratıp, prolaktinde hafif derecelerde yükselme oluşturan ve

c) Şartlandırılmış kaçıngan davranışı inhibe eden ilaçlardır (Meltzer 1989).

Atipik nöroleptik kavramına daha başka bir açıdan yaklaşanlar da mevcuttur. Buna göre atipik nöroleptiklerden bazıları şu özellikleri gösterir (Tuğlular 1991).

a) D2 reseptörleri için yüksek düzeyde selektiflik (sülpirid)

b) D1 reseptörleri için yüksek düzeyde selektiflik (klozapin)

c) 5-HT2 reseptörlerine afinite ve antagonistik etki (klozapin, melperon, setoperon, tiaspiron).

d) Etki yeri özgüllüğü (remoksiprid, rakloprid)

e) Parsiyel agonist olarak postsinaptik etki (SD2 208-911)

f) Presinaptik agonist şeklinde seçici etki (BHT 920)

g) Presipantik antagonist şeklinde seçici etki (sülpirid)

h) Şİzofreni fizyopatolojisinin, klinik gidişin farklılıkları ortaya konduktan ve yeni nöroleptiklerin bu farklı klinik durumlarda etkinliğinin veya etkisizliğinin saptanmasından sonra yeni moleküllerin bulunması hızlanmıştır.Bugünkü bilgilerimizin doğrultusunda “atipiklik” kriterlerini şöyle sıralayabiliriz:

i) a-Ekstrapiramidal sendrom göstermeme,

j) b-Etki yeri özgünlüğü,

k) c-D2 reseptörleri için yüksek düzeyde selektiflik(sülpirid),

l) d-Antikolinerjik etkinlik,

m) e-Bipolarite(sülpirid),

n) f-D1 reseptörleri için yüksek düzeyde etkinlik(klozapin),

o) g-Düşük antidopaminerjik, güçlü antiserotoninerjik etkinlik(klozapin),

p) h-5-HT2 reseptörlerine özgüllük ve antagonizma(risperidon),

q) ı-Presinaptik agonist etki(dopaminerjik iletimi azaltmak için),

r) j-Presinaptik antagonist etki(dopaminerjik iletimi arttırmak için),

s) k-Hayvan deneylerinde katalepsi oluşturmama,

t) l-Apomorfin ve amfetamin etkilerini önleyememe.

1952’de ilk kez klorpromazinden sonra 20 yıl içinde bir seri antipsikotik ilacın keşfi yapılmıştır. Gerçekten de halen kullanılmakta olan bütün antipsikotikler esas olarak 1970’den önce keşfedilmiştir. Bunların içinde rezerpin gibi “rawolfia” alkaloidleri, fenotiyazinler, bütirofenonlar ve tiyoksantenler klasik ya da tipik nöroleptiklerden sayılır. Güçlü antipsikotik etkilerinin yanında ekstrapiramidal yan etkileride vardır.Konvansiyonel antipsikotik ajanlar mezolimbik dopamin yolaklarındaki dopamin-2 reseptörlerinin bloke ederek şizofreninin pozitif sempromları üzerinde tedavi edici etkinlik gösterirler.Bu ajanlar aynı zamanda ekstrapiramidal sistemdeki dopamin-2 reseptörlerini de bloke ederler. Nöroleptik kavramı hem ekstrapiramidal hem de antipsikotik etkiler oluşturan ilaçlar için kulanılan bir kavramdır.

1967 de klozapinin keşfiyle birlikte, bir grup antipsikotik ilacın ekstrapiramidal yan etki göstermediği görülmüş ve bunlar atipik nöroleptik olarak isimlendirilmişlerdir. Klozapin bu tür bileşiklerin prototipidir. Daha sonra benzamid grubundan sülpiridin, klinik olarak düşük ekstrapiramidal belirti (EPS) oluşturmasına rağmen antipsikotik etki göstermesi, melperon ve pimozidin de aynı gruba eklenmesi ve bu grup ilaçların klinik kullanıma girmesiyle birlikte atipik nöroleptik kavramı yerleşmiştir. Ancak bu grubun içinde bir prototip olarak klozapin atipik özelliği “en çok” hakeden ilaç olarak kalmıştır. Atipik nöroleptikler grubuna en son eklenen ilaçlar, prototipini Pikuindonun oluşturduğu n- arilizokinolinlerdir. ABD’de pikuindon yan etkilerinden dolayı satıştan çekilmiştir.

Atipik nöroleptikler daha yüksek D2 reseptör seçiciliğine(sülpirid gibi); Daha yüksek D1 reseptör seçiciliğine(klozapin gibi); 5HT-2 reseptör affinitesine ve antagonist etkiye(klozapin,melperon,setoperon,tiaspiron gibi); mezolimbik sistem veya nükleus akkumbenste seçici olma özelliğine(remoksipirid,raklopirid gibi); bir parsiyel agonist olarak postsimaptik etkiye(SDZ 208-911 gibi) ve presinaptik agonist(BHT 920) ya da antagonist(sülpirid gibi) olarak seçici etkiye sahiptir.

Klorpromazinin, antipsikotik etkisi MSS üzerine antihistaminiklerin etkisi çalışılırken farkedilmişti. Haloperidol ve diğer bütirofenonlarla tiyoksantenlerde, klorpromazinin iskelet ve yan zincir yapısı ayrıntılı olarak incelenerek sentezlenmişlerdi. Sülpiridde, bir zamanlar klorpromazinde olduğu gibi psikosomatik hastalıklarda denenmekteyken keşfedilmiştir. Yani bir yan etki olarak, ilacın antipsikotik etkinliği olduğu farkedilmiştir. Buradaki ana bileşikte metoklopramiddir. Metoklopramid yıllardır antiemetik olarak ve bazı gastroentestinal bozukluklarda kullanılagelmektedir.

Hem klasik hem de atipik nöroleptiklerin ortak bir yanları vardır. Trisiklik nitelikteki nöroleptiklerin merkezdeki halkası ile yan zincirdeki azot (N) arasındaki yapı benzerdir. Bu yapı benzamid bileşiği atipik nöroleptiklerde de vardır.

Hem klasik hem atipik nöroleptiklere ait bu özel yapının, DA reseptörlerinde de bulunduğu, hatta DA nin kendisinin de böyle bir yapı taşıdığı belirtilmektedir. Antipsikotik etkide belirleyici olan bu özelliktir. Yeni keşfedilen nöroleptiklerde, bu yapısal özelliği koruyup onun çevresinde değişiklikler yaratan çeşitli kombinezonların ürünleridir. Örneğin benzamid molekülünün modifiye şekilleri ve farklı stereoizomerleri de yeni keşifler için sınama içindedir.

Etki Mekanizmaları

Geleneksel nöroleptiklerin hepsi dopaminerjik reseptörlere olan seciçi etkileri ile sağaltımsal ve bunun yanında çok belirgin ve ciddi olan,hastayı ve ailesini tedirgin eden ve hatta tedaviye uyum güçlüklerine yolaçan yan etkilere sahiptirler.Bu ilaçlar içim 1970 de Deniker ve Ginestet tarfından yapılan bir sınıflama vardır. Bu sınıflamada nöroleptikler a-Güçlü,b-Sedatif,c-Ilımlı,d-Dezinhibitör nöroleptikler olarak ayrılırlar.Bu sınflama özellikle şizofreni ve alttiplerinin tedavisinde yararlı bulunmuştur.

Atipik nöroleptikler, klasik nöroleptikler gibi DA jik sistemle farklı seviyelerde etkileşim içindedir.

Aslında MSS’de DA jik, hatta kateşolaminerjik sistem bütün diğerleri gibi dinamik bir denge içindedir. Örneğin haloperidol ya da klorpromazinle postsinaptik reseptörleri bloke ettiğimizde, azalmış olan DA jik aktivasyonu arttırmak için kateşolaminlerin beyindeki sentezleri artar. O yüzden de alfametilparatirozin gibi sentezi engelleyici bir ajan nöroleptiklerin etkisini potansiyalize eder (Carlsson 1973). DA, bir nörotransmiter olarak hem D1 hem D2 reseptörleriyle etkileşir. Ancak pek çok antipsikotik ilaç, daha çok D2 reseptörlerinde güçlü blokaj yapar. D1 ve D2 reseptörleri arasında asıl olarak adenilatsiklaz aktivasyonu yapıp yapmamak noktasında bir ayrım vardır.

 

 

 

D1 Reseptörleri D2 Reseptörleri

– Adenilat siklazı aktive eder -Adenilat siklazı aktive etmez

– Klasik nöroleptiklerin çoğu -Hem dopamin, hem de nöroleptik-

tarafından bloke edilemez leri bağlayan membranda yerle- şik bir proteindir.

Klasik nöroleptikler adenilat siklazın DA tarafından uyarılmasını engelleyemezler. Buna karşılıklı örneğin klozapin D1 ler üzerinde antagonistik etki gösterirken, diğer bir D1 antagonisti SCH 23390 hayvanlarda şartlı sakınma davranışını inhibe etmektedir. O halde D1 reseptörleri üzerinden etki eden ilaçların da antipsikotik özellikler göstermesi gerekir. Bu noktadan hareket eden araştırıcılar D1 antagonisti nöroleptiklerin keşfine yönelmişlerdir.

D2 reseptörü aslında nöron membranına bağlı olan bir proteindir ve dopamin için yüksek afinite gösterir. D1 ve D2 lerin her ikisi de postsinaptik olduğu kadar presinaptik olarakta yerleşim gösterir. Postsinaptik reseptörlerin blokajı DA jik geçişi azaltır.

Klasik nöroleptiklerin daha çok nigrostriatal DA sistemi üzerinde etkili olduğu bildirilmektedir (Carlsson 1988). Halbuki mezolimbik sistem psikotik semptomlar için hedef bölgedir. Ayrıca ikinci ve üçüncü ulak sistemlerin de kendi içlerinde psikozda rol sahibi olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle yeni ilaçların mezolimbik bölge gibi daha lokal etkileri olması istenmekte ve yanısıra ikinci, üçüncü ulak sistemleri örneğin hücre içi fosforilasyonu ne yönde etkilediği bilinmeye çalışılmaktadır.

Yeni nöroleptiklerin 5-HT2 ve a-1 adrenerjik reseptörler üzerinde de etkileri vardır. Bilindiği gibi serotonin ve noradrenalinin MSS’de DA jik nöronların etkilerini değiştirici özellikleri vardır. Bu nedenle, serotonerjik ya da adrenerjik sistem üzerinde etki gösteren atipik nöroleptiklerin en azından klasik nöroleptiklerin DA üzerindeki etkilerini modüle edici yapıları vardır. Yani klasik nöroleptiklerin antipsikotik ve EPS yapıcı etki-lerinde olumlu yönde değişiklikler atipik nöroleptiklerle kombinasyon halinde sağlanabilir.

Serotonin reseptörlerinin çok sayıda alt tipi vardır. Bu reseptörlerin herbirinde seçici ya da potent etki gösteren nöroleptiklerin özel antipsikotik etkilerinin bulunması mümkündür.

Serotoninin yanısıra GABA ile de etkileşim sözkonusudur. Bütirofenonlar yapısal olarak GABAya benzerler. Benzodiazepinlerin de GABA üzerinden etkide bulunduğu ve o nedenle bunların da antipsikotik etkinliği olduğu bildirilmektedir. Bazal gangliyonlardaki DA jik sinir sonları ile bu bölgedeki glutamat sinir sonları arasında ilişki bulunduğu ve DA nin bu ilişki aracılığı ile kortekste glutamat sekresyonunu inhibe ettiği ifade edilmiştir. Glutamat nöronları üzerindeki DAjik reseptörler korteksten gelen bilgi akışında filtre görevi görmektedirler.

On yıldır MSS’de şizofreni patojenezinde rol oynayabileceği bildirilen peptidler üzerinde çalışılmaktadır. Kolesistokinin (CCK) beyindeki bazı DAjik nöronlarda yerleşmiş bir nöropeptiddir. CCK’nın peptiderjik transmitter olarak kortikal lokalizasyonu ve özellikle A 10 dopaminerjik bölgelerde dopamin ile birlikteb bulunması şizofrenide antipsikotik olarak kullanılmasının gündeme getirmiştir. Ancak sistemik olarak uygulanan CCK’nın kan-beyin engelini aşamaması bu düşünceyi destekleyecek çalışmalarda bir sorun olarak karşımıza çıkmıştır.CCKnın yer aldığı DAjik nöronlar özel olarak önbeyin ve limbik bölgelere uzanmaktadır. DA jik nöronların aktivasyonu ile CCK ve DA birlikte salınırlar. CCK, neokorteks ve paleokortekste yer alır. Şizofrenlerde temporal ve limbik bölgelerde CCK nın hem kendisinde hem de reseptörlerinde azalma tespit edilmektedir. Aynı azalma BOS ta da vardır. Bazı ilaç şirketleri, kan beyin bariyerini aşabilecek nitelikteki CCK analogları üzerinde çalışmaktadır. Bunlardan bazıları, küçük moleküllü CCK analoglarının, bazı davranışsal etkileri olduğunu gözlemiştir.

Enkefalin, endorfin ve nörotensin ile ilgili çalışmalarda hızla devam etmektedir. Şizofrenlerde BOS’ta nörotensin konsantrasyonlarında düşüklük gözlenmiştir. DA nin kortikolimbik yapılara nörotensin bağlanmasını değiştirdiği gösterilmiştir.

Tablo 1 : MSS’de nörotransmiterler

 

Aminler Peptidler

Asetil kolin (Ach) Barsak-Beyin peptidleri

Dopamin(DA) Vazoaktif intestinal peptid (VİP)

Noradrenalin (NA) Kolesistokinin oktapeptid (CCK-8)

Serotonin (5-HT) P maddesi

Histamin Nörotensin Metionin enkefalin (ME)

Aminoasitler Lösin enkefalin (LE)

Aspartat İnsülin

GABA Glukagon

Glutamat

Glisin Hipotalamik Hormonlar

Taurin Tirotropin serbestleştirici hormon (TRH)

LH’yı serbestleştirci hormon (LHRH) Somatostatin(Büyüme hormonu) Somatostatin sekresyonunu inhibe eden faktör (SRIF) Hipofiz Peptidleri Adrenokortikotropin (ACTH) Beta endorfin a melanosit stimülan hormon (a MSH) Prolaktin Diğerleri Angiotensin, Bradikinin, Vazopresin, Oksitosin, Karnozin, Bombesin, Ameletin, Skotofobin, Galanin

 

Sedvall (1989) dan

Klasik nöroleptiklerle atipik nöroleptikleri birbirinden ayıran kriterlerin belirlenmesi çoğu kez karışıklık yaratmış olsa bile yukarıda da bildirildiği gibi atipik nöroleptiklerin ortak özellikleri hemen hemen belirlenmiştir. Bunların içinde en önemlisi geç diskinezi yaratmamaktır. Bazı yazarlarca bu özellik, klasik ve atipik nöroleptikleri ayıran önemli bir klinik belirleyicidir. Ancak geç diskinezi nöroleptik tedavisinin başlan-gıcından aylar sonra görülen bir belirtidir. Bu nedenle de “pratik” bir belirleyici sayılamaz.

Hem klasik hem de atipik nöroleptikler D2 reseptörleri üzerinde etkilidirler. Ancak atipik nöroleptikler için önemli bir özellik, beynin farklı bölgelerindeki D2 reseptörleri için bir seçicilik göstermesidir. Örneğin klozapin gibi bir atipik nöroleptiğin özellikle limbik bölgedeki D2 resep-törleri için seçicilik gösterdiği, buna karşılık striatumdaki D2 reseptörleri üzerinde minimum etkiye sahip olduğu gösterilmiştir (Borison 1981).

Bazı araştırıcılara göre nöroleptiklerin etkinliklerindeki bu bölgesel farklılık onların değişik beyin bölgelerine penetrasyon farklılığından, bazılarına göreyse her beyin bölgesindeki DA konsantrasyonunun faklılığından doğmaktadır. Örneğin Striatumda HVA (DA son ürünü) nın bazal konsantrasyonu, limbik bölgelere göre 4, prefrontal bölgelere göre ise 20 kat daha fazladır. Bu nedenle düşük DA konsantrasyonuna sahip bölgelerde (limbik, hipotalamik ve profrontal bölgeler) nöroleptiklerin düşük dozları, yüksek DA konsantrasyonuna sahip bölgelere (nükleus kaudatus, putamen) göre daha etkili olacaktır. Çünkü yüksek DA konsantrasyonu olan bölgelerde DA düzeyini reseptörler önünde etkisiz bırakabilmek ancak nöroleptiklerin yüksek dozlarıyla mümkün olabilir.

Benzer şekilde değişik beyin bölgelerinde D1 ve D2 reseptörleri arasındaki bağlantı ve ilişkilerde farklılıklar gösterir. D1 ve D2 reseptörleri gövde hareketlerinin gerçekleşmesi anında sinerjistik bir etkileşim gösterirken, ağız hareketlerinin ortaya çıkışında birbirine zıt etki gösterirler. Bu sinerjistik ve ters etkiler D2 ve 5-HT2 reseptörleri arasında da vardır ve reseptörler arasındaki bu bağlantı, beynin farklı bölgelerinde nöroleptikler ya da diğer bazı maddeler tarafından değişik yönlerde etkilenip değiştirilir. Örneğin guanin nükleotidleri striatumdaki D1 reseptörlerini yüksek afiniteden, düşük afiniteye taşırken (Seeman 1985), aynı şeyi frontal kortekste yapamazlar (De Keyser 1988). Benzer şekilde D1 ve D2 reseptörleri arasında striatumda bir bağlantı bulunurken, limbik bölgelerde bulunmamaktadır. Bu durum tamamen protein biyolojisi ile ilgili bir durumdur.

 

 

Bir reseptörün (D1) blokajı dolaylı biçimde aynı hücre zarı üzerindeki ikinci reseptörün (D2) nöroleptiklerce blokajını da etkilemektedir. Buradan yola çıkarak D1 ve D2 reseptörlerine spesifik iki atipik nöroleptiğin, ya da bir klasik, bir atipik nöroleptiğin kombinasyonu tedavide yeni ufuklar açabilir.

Atipik nitelikler gösteren, kimisi deneysel aşamada, kimisi de klinik uygulamaya girmiş 50 ye yakın, nöroleptiğin herbirisi kendi içlerinde farklı özellikler gösterir ve farklı reseptörleri farklı potenslerde işgal eder-ler (Tablo 2).

 

Tablo 2: Atipik Nöroleptikler ve bağlandıkları reseptörler

 

Nöroleptik Bağlandığı Reseptör Tipi

Amperozid 5-HT2

Bifeperid 5-HT1A, 5-HT2, D2

BMY 13859

BMY 13980 D2, a1

BMY 14802 Sigma

BMY 20661 5-HT1, 5-HT2

CGS 10746 B

C1 936

C1 943

Cinoperon (HR 375)

Cipazoksapin

Citatepin

Clocapramin D2, a1, a2

Klozapin 5-HT2 , D1, D2, M.

Dapiprazole

DU 29371

Erespin

Fluperlapin D2

HP 370

HR 723

Maroksepin

MJ 13980-1

Mezilamin D2

Odanserin 5-HT2

Pikuindon D2

Rakloprid D2

Remoksiprid D2, Sigma

Rimkazol (BW 234U) Sigma

Risperidon 5-HT2 , D2, a1, H

Ritanserin 5-HT2 , D2, a1

RMI 81582 D2

Savoksepin D2

SCH 23390 D1, 5-HT2

Tefludazin D2, 5-HT2

Teirindol (HR 592) D2, 5-HT2 , a1

Tiyoridazin D2, 5-HT2

Timelotem D2, b

Tiospiron (BMX 13859) 5-HT2 , D2, Sigma

YM 09151-2 D2, 5-HT2

WY 47384 Sigma, D2, 5-HT2

 

5-HT; Serotonin D ; Dopamin H ; Histamin M ; Muskarinik

reseptörleri reseptörleri reseptörleri reseptörler

 

Sieman (1990)’dan

 

Klozapin ve tiyoridazin, muskarinik (M) ve serotonerjik (5-HT2) reseptörleri D2 lere göre 20-50 kat daha güçlü biçimde etkiler. Buna bağlı olarak bu nöroleptiklerin çok güçlü antikolinerjik etkileri bulunduğu gösterilmiştir. Klozapinin bu özelliğinden dolayı, yanında antikolinerjik bir ajan kullanılması gereksiz olmaktadır. Hatta, klasik nöroleptiklerle kombine biçimde antikolinerjik ajan verilmesinin ilaca bağlı EPS’yi ortadan kaldırmakta klozapin kadar etkili olamadığı bildirilmiştir (Kane 1988). Bu durumda EPS’yi, D2 ve M reseptörlerinin simultane biçimde blokajı, ayrı ayrı blokajlara göre daha etkili biçimde engellemektedir.

Atipik nöroleptikler güçlü M reseptörü blokajının yanında 5-HT2 blokajı da (güçlü biçimde) yaparlar.Parkinsonian yan etkilerin azlığını ya da yokluğunu açıklamakta onların bu niteliği de göz önünde tutulmalıdır. Çünkü klasik nöroleptiklerin yarattığı katalepsi 5-HT2 blokörü ilaçlarla ortadan kaldırılabilmektedir. Öte yandan klorpromazin gibi klasik nöroleptiklerin 5-HT2 ve D2 reseptörlerinde eşit ölçülerde blokaj yapması da (5-HT2 blokajının D2 blokajından daha güçlü olması) parkinsoniyan etkilerin bir başka nedeni sayılmıştır. Hayvanlarda nöroleptiklerin yarattığı katalepsi davranışı, ilginç olarak siproheptadin veya mianserin gibi 5-HT2 blokerleriyle de geçirilebilmektedir (Korsgaard 1985). Benzer şekilde klo-zapin ve risperidon da 5-HT2 reseptörlerine D2 lerden 10 kat daha yüksek afinite ile bağlanmaktadır (Seeman 1990).

Tablo 2’de görüldüğü üzere bazı atipik nöroleptikler sigma reseptörlerine bağlanarak ta etkinliklerini gösterirler.

 

Sigma reseptörleri, opioid reseptörlerin 3 alt tipinden birisini oluştururlar (Diğer iki reseptör tipi mü ve kapa reseptörleridir). Sigma reseptörlerinin uyarılması disfori ve hallusinasyonlara yol açmakta yanısıra solunum ve vazomotor merkezleri de uyarmaktadır.

Mü reseptörlerinin, supraspinal analjezi, solunum depresyonu, öfori, fiziksel bağımlılıkta rol aldığı, kapa reseptörlerinin uyarılmasıylada spinal analjezi, miyoziz ve sedasyon meydana geldiği bilinir. Bu reseptörler arasındaki ilişkiler bütünüyle belirlenebilmiş değildir. Her bir reseptörde farklı farklı etkiler gösteren agonist ve antagonistler vardır. Naloksan her üç reseptör içinde antagonist, pentozasin sigma ve kapa reseptörleri için agonist, mü reseptörleri için antagonist, Nalorfin, sigma için agonist, kapa için parsiyel agonist , mü reseptörleri içinse antagonist özelliktedir.

 

Sigma reseptörlerinin yukarıda söylenenlerin dışında biyolojik önemleri halen belli değildir. Atipik nöroleptiklerden rimkazol (BW 234 U) sigma reseptörlerine bağlanır ve bazı şizofren hastalarda düzelme sağlarken, beraberinde EPS oluşturmaz. Yine BMX 14802 ve HR 375’inde sigma reseptörlerine bağlandığı gösterilmiştir. Hatta haloperidolün sigma reseptörlerine, D2 reseptörleriyle aynı afinitede bağlandığı bilinmektedir. Bu son bulgu nedeniyle sigma reseptörlerinin EPS nin önlenmesinde yeri olabileceğini düşünmek güçtür.

SEROTONİNERJİK ETKİNLİK

Şizofren hastaların %20-30’unda varolduğu düşünülen resistans konusu yeni moleküllerin geliştirilmesi için “bir sorun” olarak karşımızda durmaktadır. Şizofrenide dopaminerjik sistem ve reseptörlerinin yanında beyindeki varlıkları kanıtlanan daha başka pekçok nörotransmitterin ve reseptörlerinin psikoz gelişimindeki rolleri olup olmayacağının düşünülmesi ve lizerjik asid deetilamid (LSD) gibi serotonin agonistleri ile psikotik semptomlarını oluşturulduğu modellerin yapılması sonucunda şizofrenide serotoninin olası rolü üzerinde yeni çalışmaların yapılmasına neden olmuştur.

Wooley’in serotonin yapısındaki bazı analogların normal bireylerde şizofreni belirtileri oluşturabildiğine dair düşüncesi bu çalışmalara hız kazandırmıştır.Bu arada klozapinin geliştirilmesi ile serotonin ile şizofreni arasındaki ilişki gündeme gelmiştir. Ayrıca özgül 5HT-2 reseptör blokeri ritanserin ve dopaminerjik blokaj ile beraber 5HT-2 blokajı yapan risperidon gibi yeni moleküller bulundu.Atipik nöroleptikleri kliasiklerden ayırdedici özellikleri bunların D2 reseptörlerine daha fazla affinite göstermeleridir.5HT’nin dopaminerjik iletimi modüle etme yeteneği( dopaminerjik nöron aktivitesini arttırıcı) ile bu durum açıklanabilir. Ritanserin gibi özgül serotonin 5HT-2 reseptör antagonistleri ile setoperon ve risperidon gibi D2, serotonin birleşik antagonistlerinin klinik çalışmalarda başarılı bulunması serotoninerjik mekanizmayı desteklemektedir.Tiaspiron potent D2 reseptör blokeri olmakla beraber aynı zamanda güçlü bir 5HT-2 reseptör antagonistidir. Güçlü bir D2 reseptör blokeri olmasına karşın ekstrapiramidal etkiler göstermiyor olması 5HT-2 reseptörüne olan ilgisi ile açıklanmaktadır.Bu ilaç aynı zamanda nontrankilizan ve nonsedatif bir antipsikotiktir.Ayaktan idame tedavilerde günlük yaşamı etkilememesi nedeniyle tercih edilebilir.Şizofrenide frontal kortekste 5HT-2 reseptörleri düzeyinde bir down-regülasyon varsa bu genelde serotoninerjik iletimde artmış bir etkinlik gösterir bu da atipik nöroleptiklerle azalır. Ayrıca 5HT-2 antagonistlerinin derin uyku ve REM dönemlerini arttırıcı etkisi vardır.

Serotonin antagonistlerinin özellikle tip2 ( negatif semptomlu) şizofrenide yararlı olması kronik psikozlarda dopamin yanında serotonin varkığının da düşünülmesini sağlamıştır.Serotonin antagonistlerinin (ritanserin) veya bu özelliği de beraberinde taşıyan nöroleptiklerin mizaç ile ilgili BPRS parametrelerinde iyileşme oluşturması nedeniyle mizacın güçlendirilmesi anlamına gelen “timastenik” sözcüğünün bu özelliği belirtmek üzere kullanılması önerilmiştir.Lecrubier distimik hastaların bir alt grubunda hipodopaminerjik bir sendrom gösterebileceğini ortaya atmıştır ve buna “timasteni” ismini vermiştir.Bunlara özellikle 5HT-2 özgül reseptör blokerlerinin etkili olabileceğini ileri sürmüştür.

KOLİNERJİK ETKİNLİK

Şizofrenide artmış muskarinik etkinlik ile negatif belirtiler varlığının ilişkisi ileri sürülmüştür. Bu nun tersine muskarinik etkinlik azaldığında pozitif semptomların varlığı sözkonusudur.Şizofrenide kolinerjik etkinlik fizyopatolojisinde kolinerjik/dopaminerjik dengenin önemli olduğu öne sürülmüştür.Buna göre dopaminerjik hiperaktivite ile pozitif belirtiler; artmış kolinerjik aktivite ile negatif belirtiler oluşmaktadır.Olası bir muskarinik hiperaktiviteye karşı antikolnerjik ajanların kullanılmasıyla negatif belirtilerin azaldığı gözlemlenmiştir.Hatta negatif semptomlu şizofrenlarin antikolnerjik ilaçları bağımlılık derecesinde kullanmaları bu mekanizma ile açıklanabilir.

GLUTAMATERJİK ETKİNLİK

Kim ve ark.şizofrenik hastaların BOS’larında düşük glutamat konsantrasyonları bulmuşlar ve bundan sonra şizofreni etiyolojisinde glutamat sistemini hipofonksiyonunun araştırmaya yönelik çalışmalar hız kazanmıştır. Ayrıca fensiklidinin spesifik bir glutamat reseptör alt tipi olan NMDA reseptörünü nonkompetetif olarak bloke etmesi ile de şizofreninin nedeni olabilecek mekamizmalar arasında NMDA reseptöe hipofonksiyonu da sayılmaya başlanmıştır. Deneysel olarak NMDA reseptör hipofonksiyonuna bağlı nörodejeneratif değişiklikler belirlenmiştir.NMDA reseptör hipofonksiyonunun primer olarak varolan dopaminerjik hiperaktiviteye sekonder olarak geliştiği varsayılmaktadır.Atipik nöroleptiklerin(klozapin,olanzapin) negatif ve pozitif semptomların her ikisinde de etkili olmaları NMDA reseptör hipofonksiyonunun SSS’deki farklı network bağlantılarından olabileceğini düşüncesinin doğmasına neden olmuştur.

GABA’ERJİK SİSTEM

Hayvan çalışmalarında akut klozapin uygulanması ventral striatumda GABA salınmasını arttığı; globus palidumda bu etkinliğin görülmediği saptanmıştır.Haloperidol uygulamalrında tam tersi etkiler ortaya çıkmaktadır.GABA reseptörleri üzerine direkt etkili olan musimol şizofreni bulgularını arttırmaktadır.

 

KLOZAPİN

Atipik nöroleptiklerin prototipini oluşturan ve sık kullanılan klozapinden, diğerlerine göre daha ayrıntılı olarak bahsedilecektir.

Klasik nöroleptiklerin güçlü Ekstrapiramidal Sendrom (EPS) yaratma özellikleri nedeniyle son yıllarda EPS oluşturmayan yeni nöroleptiklerin keşfi gündeme gelmiştir. Bu çabaların sonunda klozapin bulunmuştur. 1959 yılında bulunmuş ve 1975’te agranülositoza neden olduğunun anlaşılmasından sonra kullanımdan kalmıştır.Fakat klasik nöroleptiklere aşağıda belirtilen üstünlüklerinden dolayı kontrollü bir biçimde tekrar kulnıma alınmıştır.

Klozapin düşük EPS potansiyeli olan bir ilaçtır. Üstelik bu avantajını klinik antipsikotik etkisinde herhangibir azalma göstermeden korumaktadır. Bazı tedaviye dirençli şizofrenlerde etkinliği bulunduğu gösterilmiştir. Bir önemli özelliği de klasik nöroleptiklerin genellikle etkide bulunmadığı negatif semptomlar üzerinde iyileştirici olmasıdır. Diğer taraftan klasik nöroleptiklerden farklı olarak plazma prolaktin düzeylerin-de artışa neden olmamaktadır.

Yani özetle klozapinin klinik avantajları;

a) Düşük EPS potansiyeli

b) Geç diskinezi yaratmamak

c) Klasik nöroleptiklere eşit klinik etkinlik

d) Plazma prolaktininde yükselme olmayışı

şeklinde sıralanabilir.

Klinik Etkiler : Klozapin bir benzodiazepin türevidir. Akut ve kronik şizofreni,mani,hipomani,diğer akut psikozlardan başka agresyon,impulsivite ve eksitasyon ile belirli davranış bozukluklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Klozapin nigrostiatal bölgeye zayıf, mezolimbik ve amigdalaya güçlü bir biçimde etkir.Doruk plazma düzeyine 1-4 saatte ulaşır.Yarılanma ömrü 10-16 saattir.Biyoyararlanımı %50 oranındadır.Plazma proteinlerine %95 oranında bağlanır.İdrar ve gaita yolu ile atılır. Klozapin hem negatif hem de pozitif semptomlar üzerinde etkilidir. Haloperidolle yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda hezeyan ve hallusinasyon gibi pozitif semptomlarda haloperidole eşit etkinlik gösterdiği bulunmuştur. Ayrıca emosyonel çekilme ve körelmiş afekt gibi negatif belirtilerde de belirgin bir iyileşme sağladığı göze çarpmıştır. Anksiyete ve gerginlik üzerinde ise haloperidole göre daha büyük bir etkinlik sağlamıştır. Diğer bir etkinlik alanı somatik semptomlardır. Kloza-pinin özellikle anksiyete, gerginlik ve somatik semptomlarla giden psikozda daha güçlü etkinliği vardır.

Tedaviye dirençli şizofren hastaların paranoid alt tiplerinde daha güçlü bir etkinliği vardır. Özellikle grandiyözite skorlarını belirgin biçimde aşağıya çeker.

Klozapin tedavisine cevap veren hastaların EEG sinde alfa amplitüdlerinin yüksek olduğu göze çarpmaktadır. Bu yükseklik özellikle frontal ve temporal sahalarda daha belirgindir. EEG değişiklikleri %30 oranında görülür.

Klasik tedaviye dirençli şizoafektif hastaların klozapine iyi cevap verdiği görülmüştür.

Klozapinin antipsikotik dozu 600 mg/gün’e kadardır. Bazı araştırıcılar 900 mg/gün’e kadar kullanmışlardır. Klozapin bu dozlarda EPS’ye bağlı tremorla, esansiyel tremoru ve hatta geç diskineziyi tedavi edebilmektedir. Bilindiği gibi klozapinin geç diskineziyi önleyici etkisi de vardır.

Klozapinin 200 mg’lık dozlarından sonra EKG değişiklikleri başlayabilir. Sinüs taşikardisi, PQ mesafesinde kısalma ve T dalgasında yassılaşma en sık görülen yan etkilerdir.

Aşağıda klozapine bağlı yan etkilerin sıklık sırasına göre dizilmiş bir listesi verilmiştir.

 

Yan Etki       Görülme Sıklığı

EEG değişikliği  %35

Yorgunluk  %27

Karaciğer enzimlerinde yükselme  %21

Postural hipotansiyon   %17

Taşikardi   %14

Lökositoz   %13

Kilo alma   %13

EKG’de değişiklik   %10

Ateş   %9

Hipersalivasyon %8   Bulantı/Kusma %7   Deliryum %4   Cilt lezyonları %1   Lökopeni %1   Epileptik nöbet %1

Bazen hastalar klozapini tedavi bitmeden yarıda keserler. İlacı bırakmanın %80 hasta için belirli bir nedeni yoktur. Şiddetli yan etkiden dolayı ilacı kesenlerin oranı ancak %9 kadardır. Tedavi etkisinin bulunmaması nedeniyle ilaç kesimi %6’dır. Görüldüğü gibi klozapinin hastalar yönünden istenmemesi ve bu nedenle ilaç kesimi çok düşük oranlardadır.

Klozapinin tedavi endikasyonları da şöyle sıralanabilir. Hebefrenik, katatonik, paranoid, kronik şizofreni ve şizoafektif bozukluk, psikotik özellikli depresyon, mani, organik psikoz, uyku bozukluğu, paranoid bozukluk, hareket bozuklukları, geç diskinezi, alkol/madde kötüye kullanımı ve parkinson hastalığı.

Klozapin tedavide yetersiz kaldığı zaman klasik nöroleptiklerle kombine edilebilir. Kombinasyon için seçilecek ilaçlar öncelikle flupentiksol, flufenazin ve haloperidoldür. Bu kombinasyon ile antipsikotik etkinlik artmakta fakat yan etki artmamaktadır. Bazen kombine kullanımda deliryum ve hipersalivasyon seyrek olarak ortaya çıkabilir. Antidepresanlarla kombinasyon halinde deliryum daha sık ortaya çıkar. Lityum ve benzodiazepinlerle kombine kullanımında ise ne klinik etkinlikte ne de yan etkilerde bir artış gösterilememiştir.

En iyi tedavi cevabı 350 ng/ml’lik kan düzeylerinde alınmaktadır. Ancak ilacın kan düzeylerini dozun yanısıra, cinsiyet, sigara ve şişmanlıkta etkilemektedir. 1300 ng/ml lik kan düzeylerinden sonra grand mal epileptik nöbetler bildirilmiştir.

Klozapinle tedavi etkinliği biraz geç ortaya çıkmaktadır. Özellikle negatif semptomlar üzerinde 6 aya kadar uzayabilen bir tedavi etkinliği ortaya çıkartmaktadır. Bu sürenin ilk 1.5 ayında etki hızlı biçimde ortaya çıkmakta, sonraki 3 – 3.5 ay içinde yavaşlamış biçimde de olsa sürmektedir. Bazı hastalarda tedavi etkinliğnini ortaya çıkıp sürmesi 9-12 ayı bulabilir. Onun için klozapinin hasta üzerinde etkisiz olduğuna ilk aylarda karar vermek doğru değildir.

Klozapin, klasik nöroleptiklerden farklı olarak kognitif işlevler üzerinde de iyileştirici etkiye sahiptir. Diğer nöroleptiklerin ise kognitif işlevleri iyileştirici değil kötüleştirici etkileri söz konusudur. Özellikle semantik hafıza üzerinde etkili olduğu belirtilmiştir.

Klozapinin hastaların hayat kalitesini de yükselttiği gösterilmiştir. Özellikle, empati, motivasyon, amaç sahibi olma, zevk alma, kişilerarası ilişkilerden doyum sağlama, okulda, işte başarı gibi konularda hastaları klasik nöroleptiklere göre iyi yönde etkilediği görülmüştür.

Klozapin idame tedavisiyle hastaların hospilatizasyonunu %72 oranında azaltabilmektedir.

Klozapinin EPS yaratma riski düşük olduğundan hastaların ilaca uyuncu da kolay olmaktadır. Hayat kalitesinin ilaçla birlikte artması uyuncu daha da arttırmaktadır.

Öte yandan klozapinin %1 oranında reverzibl agranülositoza neden olduğu, ancak ilacın kesilmesi ile bu yan etkininde geriye döndüğü bildirilmiştir. Klozapin 15 yıldır Avrupada kullanılmaktadır. 1970’lerin ortalarında Finlandiya’da bir agranülositoz olgusundan sonra kullanımı sınırlanmıştır. Agranülositozun erken tespiti önemlidir. Bu nedenle ilaç kullanılırken en az haftada bir kan sayımı yapılmalıdır. Agranülositoz başlangıç olarak çok tipik değildir. Bazı hastalarda beyaz küre sayısı çok yavaş düşme gösterirken, ötekilerde düşüş anidir. Hastanın beyaz küre sayısı 8000’den 5000’e düşebilir. Böyle durumlarda beyaz küre sayımını haftada bir yapmak ve sayı 3000’in altına düşer düşmez ilacı kesmek gerekir.

Ölümün önlenmesi için agranülositozun erken tespiti önemlidir. Beyaz küre düşüşüne bazen ateş ve halsizlik eşlik eder. Agranülositoz da kemik iliğine doğrudan toksik bir etki yoktur, tablonun otoimmün bir reaksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Agranülositoz doza bağımlı olarak değil zamana bağlı olarak ortaya çıkar. Genellikle 2-4 aylık ilaç kullanımı sonunda görülür.

Klozapine Bağlı Agranülositozda Etyolojik Faktörler ve Risk : Granülositopeni terimi genellikle beyaz küre sayısı 1500/mm3 altına düştüğünde agranülositoz terimi ise beyaz küre sayısı 500/mm3 altına indiğinde kullanılır. Bu başlık altındaki anlatımda kolaylık sağlamak yönünden hem agranülositoz hemde granülositopeni için yalnızca agranülositoz denilecektir.

1962-72 yılları arasında klozapinle tedavi edilen hastaların %0.13’de agranülositoz görülmüştür. Bu yüksek bir rakam değildir. Oranın düşüklüğü, o dönemdeki takip çalışmalarının kısa süreli olmasından kaynaklanmaktadır. Halbuki bugünkü bilgilerimize göre agranülositoz olgularının ortaya çıkışı yaklaşık tedavinin 14. haftasına kadar sürekli bir artış gösterir. Ancak ondan sonra stabil bir oran kazanır. 14. haftada bütün olguların yaklaşık %70’i ortaya çıkar. (Tablo 3)

1975’de Finlandiya’da agranülositoz sıklığı %0.7’ye yükseldi. 1980’li yıllarda ise ABD’de 52 haftalık takip sonunda agranülositozda kümülatif insidens %2 olarak bulundu. Klozapin ABD’de bugüne kadar 12000 kişide kullanılmıştır. Bunlarda granülositopeni sıklığı %2.8, agranülositoz sıklığı ise %0.6’dır.

Tablo 3 : Klozapinle tedavi haftaları

 

 

 

Krupp (1992) dan

 

Finlandiya’da agranülositozun sık olmasının nedeni uzun süre araştırılmış, ancak ne genetik ne de başka bir faktör bulunamamıstır.

ABD’de yahudilerde agranülositoz daha sık görülmüştür. Bunun üzerine doku tiplemesi yapılmış ve B38, DR4, DQW3 allelleri suçlanmışır. Ancak Avrupa’da ve Amerika’da yapılan diğer çalışmalar bu sonuçları doğrulamamıştır.

Kadınlarda biraz daha sık görülmektedir. ABD’de klozapin kullananların %38’i kadındır. Agranülositoz ortaya çıkanların ise %58’i kadındır. Psikiyatride kullanılan diğer bazı ilaçlarda agranülositoza neden olmaktadır. Klozapinin bunlardan birisiyle kombinasyonu şüphe yok ki riski arttıracaktır.

Oluş mekanizması bilinmemektedir. Neden immünolojik ya da toksik olabilir. Klozapin alan agranülositozlu hastaların serumunda granülositlere toksik bir madde bulunduğu fakat bu maddenin tanımlanamadığı bildirilmiştir (Pisciotta 1988). Klozapinin kendisi myeloid seri hücrelerine karşı toksik değildir. Belki bir metabolitinin toksik etkisi vardır. Belkide klozapinin kendisi ya da metaboliti granülositler üzerinde toksik etkisi olan reaktif bir ara metabolitin oluşmasının tetiğini çekmektedir (Mason 1992).

Agranülositoz’un izlenmesi nasıl yapılmalıdır ?

Krupp (1989)’un önerileri şöyledir.

a) Klozapin tedavisinden önceki beyaz küre sayısı bilinmelidir.

b) İlk 18 hafta boyunca, her hafta, daha sonra ise ayda en az bir kere beyaz küre sayımı yapılmalıdır.

c) Eğer araya enfeksiyon girerse ya da beyaz küre sayısı 3500/mm3 altına düşerse periferik yayma yapılması ve beraberinde beyaz küre sayımının sıklaştırılması uygundur.

d) Beyaz küre sayısı 300/mm3 den nötrofil sayısı ise 1500/mm3 den daha aşağı inerse klozapin kesilir.

e) Hasta ve/veya ailesi araya giren enfeksiyonları bildirmeleri için uyarılmalıdır.

İlaç kesildikten sonra beyaz küre sayısı 2-3 hafta içinde norale döner. Olaya enfeksiyon karışırsa ölüm riski artar.

ABD’de ilaç piyasaya sürüldükten sonraki 15 ay içinde 12 000 kişi tarafından kullanılmıştır. Agranülosi-oza bağlı tek ölüm raporu bildirilmiştir. İngiltere’de ise 1990’ın sonlarına kadar bildirilen ölüm olmamıştır. Yalnızca 13 tane nötropeni olgusu bildirilmiştir.

Ancak 1.5 yıl sonra ortaya çıkan olgularda yok değildir. Bir defa agranülositoz görüldükten sonra, tekrar ilaç başlanması ile tablo yeniden ortaya çıkar. Klozapinin 25-100 mg’lık tabletleri vardır. Tedaviye başlangıç, gece tek doz halinde 25 mg ile yapılmalıdır. Doz 25 mg’dan 200 mg/gün’e kadar yavaş yavaş (2 hafta içinde) arttırılmalıdır. 200 mg/gün dozunda bir hafta bekledikten sonra hastanın toleransına göre doz daha da arttırılır. Hastaların çoğu 200-500 mg/gün dozunda tedaviye cevap verir-ler. Eğer cevap alınamazsa doz 800 mg/güne kadar arttırılabilir. 550 mg’ın üzerinde %15 olguda epileptik nöbetler görülür. Antikonvülsanlar nöbetleri önleyebilir.

Sedasyon, klozapinin dozunun daha da yükseltilmesinde başlıca engeldir. Hastaların bir kısmı sedasyona karşı tolerans geliştirebilir, bazıları geliştiremez. Kardiyovasküler yan etkiler, özellikle ortostatik hipotansiyon ve taşikardi (130-140 atım/dak) klozapin tedavisinde sıkça karşılaşılan durumlardır. Bu nedenle ilacın birdenbire arttırılmaması ve bu tür etkiler ortaya çıktığında da ilgili ilaçlarla bu etkilerin ortadan kaldırılması gerekir.

Tedavinin başlangıcında ateş(İlk 3 hafta içinde) ve gastroentestinal belirtiler ortaya çıkabilir, bu nedenle hasta ilacı kesmek isteyebilir. Hipersalivasyon(Tükrük bezlerindeki alfa adrenerjik blokaja bağlı) ve enürezis seyrek değildir. Özellikle aritmik olgularda dikkat edilmesi gereken EKG değişiklikleri görülebilir.

Benzodiazepinler, lityum, valproik asit, trisiklik antidepresanlar, trazodon, fluoksetin ve elektrokonvülsif tedaviyle klozapinin kombine edildiği olgu örnekleri mevcuttur. Alınan sonuçlar çelişkilidir. Lityumla kombinasyonundan, nöroleptik malign sendromun görüldüğü bir olgu bildirimi vardır. Karbamazepin gibi agronülositoz riski bulunan ilaçlarla kombinasyonundan sakınılmalıdır.

Tedaviye cevap birkaç haftadan önce pek görülmediği gibi, 3-6 aydan sonraya da sarkmaz. Şizoafektif hastaların, şizofrenlere göre klozapine daha iyi cevap verdiğine ilişkin yayınlar vardır. Klozapin tedavisinden en az yarar gören hastaların dahi tedaviyle daha az impulsivite ve kızgınlık gösterdikleri, akatizi, parkinsonizm veya akinezi gibi belirtiler oluşturmadıkları bilinmektedir.

Klozapin tedavisinin uzun süreli sonuçları bilinmemektedir. ABD’de 10 yıldan daha fazla klozapin kullanan hastaların geç diskinezi de dahil her-hangibir yan etki göstermedikleri bildirilmiştir. Yalnızca bazı hastaların fazla kilo aldıkları görülmüştür.

 

Klozapinin, klasik nöroleptiklere benzer şekilde hastalarda kilo artışına neden olduğu görülmüştür. Klasik nöroleptikler içinde kilo artışına neden olan en önemli ilaç klorpromazindir. Yaklaşık olarak hastaların %85’de ideal kilolarının en az %5 i kadar artışlara neden olmaktadır. Tiyotiksen ile tedavi edilen hastaların %82’si, flufenazin ile tedavi görenlerinde %38’i kilo almaktadır (Haris 1981). Klozapin kullanan hastalarında klasik nöroleptik kullanan hastalara benzer şekilde kilo aldıkları bildirilmiştir (Cohen 1990). 7 hastalık bir seride klozapinden dolayı alınan ortalama kilo 8 kg dır. Bu miktar 2-9 ay süresince klozapin alan hastalara aittir (Cohen 1990).

 

Klozapinin daha önce sayılan klinik kullanımdaki 4 avantajı nereden kaynaklanmaktadır? Klozapinin hem dopaminerjik hem de serotonerjik etkileri bulunmaktadır ve bu özelliği, klasik nöroleptiklere göre onu daha avantajlı hale getirir.

Gerçekten de klozapin DA nin ana metabolitlerinden olan HVA’yı tirozin hidroksilaz aktivitesini yükselterek arttırır. Bu etki, DA reseptörlerinde yarattığı blokaj etkisinden farklıdır ve DA jik presinaptik sinir sonlarındaki “pozitif feed back” etki aracılığı ile gerçekleşir. “Pozitif feed back” etki, postsinaptik reseptörlerdeki DA inhibisyonunu bir zaman için aşar. Zaten striatumdaki postsinaptik blokaj reversibl bir blokajdır.

Klozapinin hayvanlarda oluşturulan katalepsiyi geri döndürdüğü bildirilmiştir. Klozapinin bu etkisi antiserotonerjik bir mekanizma üzerinden yürür.

Öte yandan klozapinin DA salıcı etkisi striatum ve özellikle nükleus akkümbenste belirgindir. Buna ters olarak bu etkiyi limbik sahalarda güçlü bulan araştırıcılarda mevcuttur.

Klozapinin Elektrofizyolojik Özellikleri : Mikroiyontoforez çalışmalarından anlaşıldığı üzere klozapin ve bazı klasik nöroleptikler (tiyoridazin) dorsal rafe nükleusunda bulunan serotonerjik nöronların ateşlenme hızını düşürür. Klozapinin 5-HIAA miktarını arttırması da bu nedenledir. Klasik nöroleptiklere benzer şekilde klozapin A10 hücrelerinde depolarizasyon bloğuna neden olurken, aynı şeyi A9 hücrelerinde yaratamaz.

Klozapin EEG’de 10-20 Hz amplitüdde ve 0.3-1.0 s süreli spayk tarzında keskin dalgalara neden olur. Aynı etkiyi haloperidolde yaratır. Ancak klozapininki haloperidolünkinden daha büyüktür.

Klozapin, arekolin ile ya da ARAS (Asendan Retiküler Aktivasyon Sistemi) aktivasyonu ile yaratılan EEG’deki aktivasyonu inhibe eder. Bu inhibisyon klasik nöroleptiklerin yarattığından daha kuvvetlidir.

Klozapinin Biyokimyasal Özellikleri : Klozapin değişik nörotransmiter bağlanma yerleri ile etkileşim içindedir. Bunlardan en dikkat çekici olanları a1, 5-HT1C, 5-HT2, H1, D4 ve muskarinik reseptörlerdir.

 

Klozapinin DA reseptörlerinden yalnızca D4 reseptörüyle bağlantısı yoktur. D1 , D2 , D3 ve varlığı tartışılan D5 reseptörleriyle bağlantısı gösterilmiştir. Klozapinin uzun süreli olarak kullanılması korpus striatumda D2 reseptörlerinde bir artış yaratmamıştır. Bu, klasik nöroleptiklerin bilinen etkilerine ters bir durumdur. Klozapinin geç diskinezi yaratmaması bununla ilgili görülmüştür (Seeman 1980). Klozapinin sıçan beyninde, 30 mg/kg/gün dozlarında, D1 reseptörlerinde artışa, 5-HT2 reseptörlerinde ise azalmaya neden olduğu (her iki reseptördeki değişiklikte yaklaşık %30 oranında) gösterilmiştir. Haloperidol böyle bir etkiyi yaratamamaktadır (Coward 1992). O halde haloperidolün aksine klozapin diğer reseptörlerin yanında bu reseptörler üzerinde de etkide bulunmaktadır.

Klasik nöroleptiklere benzer biçimde, klozapin nörotransmiter son ürünleri üzerinde değişik etkiler gösterir. MSS’de MHPG, HVA ve 5-HIAA düzeyini arttırır. HVA düzeyindeki artış, D1 reseptörleri üzerindeki etki aracılığı ile gerçekleşir. Bu yolla DA sekresyonu ve onun son ürünü olan HVA artar.

Klozapin, MSS’de nörotransmiterleri arttırır. Bu etkisi ile de haloperidole benzer. Ondan ayrılan noktası ise, kronik kullanımla beraber bu etkisine karşı tolerans gelişmez. Ayrıca bazal gangliyonlardaki GABA turnoverini haloperidolün aksine azaltmaz arttırır. Belki bu etkisi nedeniylede geç diskinezi oluşturmamaktadır.

Bu preklinik çalışmaların sonuçlarını klinik gözlemlerle karşılaştıracak olursak, klozapinin strital bölgelerde DA sekresyonunu daha fazla arttırdığını söyleyebiliriz. Çünkü limbik bölgede DA sekresyonunun, fazla artması demek psikozun pozitif semptomlarının alevlenmesi anlamına gelir. Halbuki bu etkinin daha çok striatumda görülmesi, ilacın aynı zamanda gerçekleştirdiği D2 reseptör blokajının üstünde bir DAjik aktivasyon sağlayarak EPS ve geç diskinezi oluşturma potansiyelini yenmesi demektir. O halde klinik gözlemlerimizde, klozapinin striatumda DA sek-resyonunu arttırdığı yönündeki preklinik çalışmalara destek vermektedir.

Tuberoinfindubuler DA jik Sisteme Etkisi :Yukarıda klozapinin prolaktin sekresyonu üzerinde çok az etkisi bulunduğu bildirilmişti. Aslında farelerde yapılan çalışmalarda klozapinin prolaktin düzeyini doza bağımlı olarak yükselttiği gösterilmiştir. Ancak prolaktinde yükselme yapan klozapin dozlarının, klasik nöroleptiklerin aynı düzeyde prolaktin yükselmesi yaratan dozlarının iki katına eşit olduğu görülmüştür. Yani klozapin, klasik nöroleptiklerin gerçekleştirdiği prolaktin sekresyonunu sağlayabilmek için onların iki katı dozda verilmesi gerekmektedir.

Prolaktin üzerindeki etki tüberoinfindubuler dopaminerjik sistem (TIDA) üzerindeki etkilerden kaynaklanmaktadır. Bilindiği gibi TIDA hipotalamusun arkuat nükleusu ile median eminens arasında uzanır ve hipofizin endokrin salgısından sorumludur. Klozapin TIDA nöronlarından DA salgılatır. İlacın bu etkisi nörotensin isimli bir nöropeptid tarafından da taklit edilir. Yine hem klozapinin hem de nörotensinin etkileri nörotensin antiserumu tarafından bloke edilir. Benzer şekilde klozapinin bu etkisi D1 agonisti SKF 38393 ile bloke edilirken agonist kuinpirol tarafından bloke edilememektedir. Klozapinin TIDA nöronları üzerindeki aktivatör etkisi bir serotonin sentez inhibitörü olan paraklorofenilalanin tarafından inhibe edilmektedir. O halde buraya kadar söylenenlerden şu sonucu çıkartabiliriz : Klozapinin TIDA nöronları üzerindeki DA salgılatıcı etkisi, DA ve serotonin üzerinden ve nörotensin stimülasyonu ile ilgili ortak bir mekanizma aracılığı ile gerçekleşir.

TIDA nöronlarına benzer şekilde klozapinin kemirici hayvanlarda me-zolimbik, mezokortikal ve mezostriatal bölgelerde de DA sentez ve salınımını arttırdığı gösterilmiştir. Bu artışın insanlarda da bulunması muhtemeldir. Klozapinin negatif semptomlar üzerine olan etkisi de mezokotikal DA artışı aracılığı ile gerçekleşiyor olabilir.

Klozapinin, diğer tipik nöroleptiklerle beraber sıçanlarda plazma kortizolünü arttırdığı ve bu artışın, muhtemelen serotonin üzerinden gerçek-leştiği tespit edilmiştir.

Klozapinin Serotonin Üzerine Etkisi : Klozapinin serotonin üzerindeki etkileri çeşitli araştırmalar aracılığı ile test edilmiştir. Özellikle hayvan deneylerinde hem 5-HT hem de 5-HIAA konsantrasyonlarını yükselttiği, bu etkinin hem akut hem de kronik kullanımda görüldüğü bildirilmiştir. Klozapin plazmadaki triptofan konsantrasyonunu yükseltmektedir. Beyinde 5-HT sentez ve sekresyonunun artışı, muhtemelen triptofanın, plazmadaki artışa bağlı olarak beyne daha fazla geçişi ile ilgilidir. Klozapin, plazma triptofan konsantrasyonunu arttırararak kan-beyin bariyerine karşı, bu aminoasitin yarışmalı geçişini kolaylaştırmaktadır.

Klozapin kullanımıyla birlikte 5-HT son ürünü 5-HIAA, idrar ve BOS’ta artmaktadır. Ancak klozapinin 5-HT sentez ve salınımına yaptığı uyarılar onun antipsikotik etkisiyle korele bulunmamıştır. 5-HT üzerine olan etki-ler daha çok sedasyon ile korelasyon gösterir.

Klozapin hangi tip 5-HT reseptörleriyle etkileşmektedir? Bu sorunun cevabı hayvanlardaki hipertermi deneyleriyle verilmiştir. Fenfluramin ve 5-hidroksitriptofan (5-HTP) gibi MK-212 (5 HT2 agonisti) hayvanlarda deneysel hipertermi oluşturmaktadır. MK-212’nin bu etkisi klozapin tarafından bloke edilmektedir. O halde klozapini 5-HT2 antagonisti olarak alabiliriz. Bir atipik nöroleptik prototipi olarak klozapinin bu özelliğinden yola çıkarak, nöroleptiklerdeki atipikliğin biyokimyasal ölçütü olarak, ilacın 5-HT2/D2 reseptörlerinde yarattığı antagonizmanın birbirine oranının alınması önerilmiştir. Gerçekten de atipik nöroleptikler tipik nöroleptiklere göre daha yüksek oranda 5-HT2, daha düşük oranda D2 antagonızması yaparlar.

Klozapinin kronik kullanımı frontal kortekste 5-HT2 reseptörlerinde sayıca azalmaya neden olmaktadır. Bu durum, frontal kortekste, klozapin tarafından 5-HT2 reseptörlerinin etkili biçimde bloke edildiğini gösterir.

Öte yandan klozapinin 5-HT otoreseptörleri üzerinde de etkisi vardır. Klozapinin bu otoreseptörler aracılığı ile DA sekresyonu üzerinde de etkili olduğu gösterilmiştir. Bu bulgu üzerine klozapinin antipsikotik etkisinin 5-HT otoreseptörleri üzerinden gerçekleşebileceği düşünülmüştür.

DA ve 5-HT arasındaki ilişki, klozapinin antipsikotik etkilerini açıklamakta önemli bir noktadır. Rafe nükleusunun serotonerjik nöronları striatumdaki DA nöronları üzerinde inhibitör etkide bulunur. DA antagonistlerince oluşturulmuş olan katalepsi, rafe nükleusuna yapılan lezyonlar ya da antiserotonerjik ilaçlar tarafından inhibe edilir. Yani nükleus rafe’nin, inerve ettiği sahalardaki DA metabolizması üzerinde tonik bir inhibisyon etkisi vardır. Bir kısım araştırıcıya göre bu inervasyon dolayısıyla inhibisyon mezokortikal değil yalnızca mezolimbik sahalar üzerinde gerçekleşmektedir. Klozapin, prefrontal kortekste DA aktivitesi üzerinde etkinliği olan 5-HT aktivitesini arttırarak, bu bölgedeki DA jik aktivasyonu azaltır. Bu durum psikozun ortadan kalkması için bir nedendir. Kloza-pinin bu etkisi rafe nükleusunun uyarılmasının yarattığı etkinin aynısıdır.

Hemen belirtmek gerekir ki klozapinin etkisi, DA ve 5-HT ile sınırlı değildir. İlacın, güçlü antikolinerjik, anti a adrenerjik, anti b adrenerjik etkilerinin yanında GABA yı striatumda arttırıcı, substantia nigrada azaltıcı ve glutamini uyarıcı etkileriyle nörotensin üzerinde tam belirlenmemiş etkileri vardır.

Amigdal Üzerine Olan Etki : Klozapin ötekilerden farklı olarak (tek nöron kayıtlarından anlaşıldığına göre) amigdal üzerinde özel bir etki gösterir. Amigdaloid kompleks oldukça önemli bir merkezdir ve substantia nigra ile ventral tegmental sahadan dopaminerjik inputlar alır. Amigdaldeki nöronlar haloperidol ve benzeri diğer klasik nöroleptiklerden farklı olarak klozapinin sistemik enjeksiyonlarına daha fazla cevap verirler (Rebec 1986). Bu farklılık neostriatum, nükleus akkümbens gibi diğer DA jik input alan önbeyin bölgelerinde görülmemektedir. Amigdaldeki bu etki uzun süreli tedaviyle daha da arttırılabilir. Klozapinin amigdal üzerindeki etkisi limbik yapılara genellenebilir. Primer olarak limbik yapılarda etki gösteren tek ilaç olduğu iddia edilmiştir.

Klasik nöroleptiklerin kronik uygulaması ile beraber MSS’de DA reseptörlerinde bir aşırı duyarlılık görüldüğü halde klozapinle birlikte böyle bir aşırı duyarlılık görülmemektedir. Klozapinin amigdal bölgesindeki noradrenalin ve asetilkolin gibi diğer nörotransmiterler üzerine de etki göstermediği bildirilmiştir (Anderson 1988).

Klozapinin antipsikotik etkisine ilişkin bir hipotez : Klozapinin antipsikotik etkisine ilişkin geliştirilecek bir hipotezi anlayabilmek için öncelikle şu noktaların bilinmesinde fayda vardır (Bunney 1992).

1. “Midbrain” bölgelerinde yerleşik DAjik nöronlar yaklaşık olarak %20 oranında hiperpolarizasyon nedeniyle inaktif durumdadır.

2. Endojen pacemaker’ın varlığı nedeniyle dopaminerjik hücrelerde spontan ateşlenme vardır.

3. Spontan olarak aktif dopaminerjik hücreler iki tip ateşlenme gösterirler.

a) İrregüler nitelikte tek spayklar tarzında

b) Bürst tarzında

4. Dopamin hücreleri bu iki ateşlenme tarzının birisinden, diğerine spontan olarak geçebilirler. Bu sırada frekans değişikliği olmaz.

5. Burst aktivitesi sonunda dopamin hücreleri depolarizasyon bloğu geliştirerek kendilerini geçici bir inaktivite içine sokarlar.

6. Burst aktivitesi sırasında dopaminin ekstrasellüler konsantrasyonu, irregüler tek spayk aktivitesinde olduğunun altı katına yükselir.

7. Dopamin hücrelerindeki spayk ve burst aktivitesinden muhtemelen bu nöronlarla afferent bağlantılar kuran öteki nöronlar sorumludur. Çünkü dopaminerjik nöronlar primer durumda metronoma benze-yen, düzenli küçük ve yavaş bir aktivite gösterirler.

Özet olarak dopamin hücreleri fizyolojik şartlarda, iki durumda bulunurlar. Bir hücre bir durumdan diğerine geçebilir. Bu geçiş sırasında frekans değişiklikleri olmaz ama ekstrasellüler dopamin konsantrasyonunda (projekte olunan sahalarda) değişiklikler meydana gelir. Böylece dopamin nöronları ateşlenme biçimlerini değiştirerek inerve ettikleri sahalarda, aktivasyon değişikliklerine neden olurlar.

Ayrıca henüz kesinleşmemiş nedenlerle, dopaminerjik nöronlar kendi kendilerini inhibe ederler. Buna depolarizasyon bloğu denir. Bu blok burst aktivitesinin sonunda ortaya çıkar.

Bütün bunları toparlayarak şu sonuca ulaşabiliriz. Klasik nöroleptikler, belli bir süre kulanıldıktan sonra hem limbik, hem de nigrostriatal bölgelerde depolarizasyon inaktivasyonuna neden olarak DAjik nöronların ekstraselüler bölgelere DA salmasını engellerler. Böylece de, limbik bölgelerde DA fazlalığına bağlı olarak gelişen psikozu baskılarlar. Bir yandan da, nigrostriatal bölgelerde yarattıkları DAjik inaktivasyon, ve DA azalması nedeniyle bilinen parkinsoniyen yan etkilerle geç diskineziye neden olurlar.

Klozapin limbik bölgelerde klasik nöroleptiklere benzer şekilde depolarizasyon inaktivasyonu yaratıp antipsikotik etki gösterir. Buna karşılık nigrostriatal bölgelerde depolarizasyon inaktivasyonu oluşturmaz, dolayısıyla bu bölgelerde DA azalması göstermeyerek parkinsoniyan yan etki ve geç diskinezi yaratmaz.

Bu hipotezi destekleyen üç klinik gözlem vardır.

a) Klasik nöroleptiklerle antipsikotik etkinlik hemen ortaya çıkmaz. Depolarizasyon inaktivasyonunun oluşmasına yetecek kadar bir süre geçtikten sonra antipsikotik etki ortaya çıkar.

b) Klasik nöroleptiklerle parkinsoniyan etkilerin otaya çıkması içinde yine bir süreye ihtiyaç vardır. Yani bazal gangliyonlarda depolarizasyon inaktivasyonu oluşur. Ancak ondan sonra parkinsoniyan belirtiler ortaya çıkar.

c) Yukarıda bahsedildiği gibi klozapinle parkinsoniyan yan etkiler ve geç diskinezi oluşmaz. Çünkü klozapin bazal gangliyonlarda depolarizasyon inaktivasyonu oluşturmaz.

Şimdi de, yukarıda bahsedilen depolarizasyon inaktivasyonunun nedeni nedir ve burada hangi nörokimyasal ve elektrofizyolojik mekanizmalar rol oynar ona bakalım. Bu mekanizmalarla ilgili olarak Bunney (1992) in çözümlemeleri esas alınacaktır.

Bir nöroleptiğin akut olarak verilmesi DA sekresyonunda artışa neden olur. Bu artışı yaratan faktörler şunlardır.

a) İnaktif durumdaki DAjik nöronların ateşlenmesi

b) Bütün DAjik nöronların burst aktivitesine dönmeleri (switch)

c) Sinir sonlarındaki DAjik otoreseptörlerin bloke olması (Böylece negatif feed back etki kaybolur ve daha fazla DA sekresyonu başlar)

Nöroleptikler , kompetitif DA reseptör antagonistleridir. O nedenle, postsinaptik reseptörlere karşı DA ile yarışarak, onlara bağlanırlar. Postsinaptik reseptörlerde, %70 oranında bir blokaj olmadan davranışsal etkileri görmek mümkün değildir. Halbuki biraz önce bahsedildiği gibi akut nöroleptik uygulaması, gerek inaktif DA nöronlarını aktif hale geçirerek, gerekse bütün nöronları burst aktivitesi altına alarak DA nin sinaptik aralıktaki miktarını arttırır. Bu da nöroleptiklerin postsinaptik reseptörlere bağlanmasını kırar ve DA nin postsinaptik reseptörlere daha büyük oranlarda bağlanmasına neden olur (kompetitetif antagonizma nedeniyle) Bu durumda postsinaptik reseptörlerin az bir kısmı (en azından %70 den daha az) nöroleptiklerce, büyük bir kısmıda DA tarafından (en azından %30 dan daha çoğunu) işgal edilmiş durumdadır. Bu durumda henüz antipsikotik etki ile parkinsoniyan yan etkiler ortaya çıkmamıştır. Çünkü nöroleptikler yeterli DA reseptörünü işgal edememişlerdir.

Nöroleptik verilmeye devam ettikçe bir yandan sinaptik aralığa ulaşan ilaç miktarı artar (birikme nedeniyle), bir yandan yine nöroleptik etkisiyle presinaptik nöronda gelişen depolarizasyon bloğuna bağlı olarak bu nöronun ateşlenmesi durur ve DA sekresyonu azalır.

Şimdi bu yeni bir durumdur. Bu yeni durumda, birden sinaptik aralıkta DA konsantrasyonu düşer, nöroleptiğin DA’ne rölatif olarak konsantrasyonu yükselir. Nöroleptik tarafından postsinaptik reseptörlerde işgal edilen reseptör sayısı %70’i aşar. Davranışsal etkilerde bu noktada başlar. Limbik bölgelerde nöroleptiklerce işgal edilen reseptörlerin %70’i aşması antipsikotik etkiyi, nigrostriatal sahalarda işgal edilen reseptörlerin %70’i aşması ise parkinsoniyan yan etkileri başlatır.

İşte klozapinin klasik nöroleptiklerden farkı da buradadır. Klozapin daha öncede bahsedildiği gibi kortikal ve limbik bölgelerde depolarizasyon bloğu yapar ama nigrostriatal bölgede yapmaz. O nedenle klozapin alan hastaların hiçbirinde nigrostiatal bölgelerdeki DA tarafından işgal edilmiş postsinaptik reseptör sayısı %30’un altına düşmez.

Eğer klasik nöroleptikler antikolinerjik bir ilaç (triheksifenidil) ya da a1 reseptör blokörü (prazosin) ile kombine edilirse nigrostriatal bölgede depolarizasyon bloğu önlenmiş olur. Bu nedenle klozapinin parkinsoniyen yan etki yaratmama özelliğini, onun antikolinerjik etkilerine bağlayanlar olmuştur.

Özetle Bunney hipotezi olarak geçen, tartışılan budur.

 

MELPERON

Atipik nöroleptiklerden sayılan melperon, katalepsi yaratmayan özellikleri, D2 reseptörlerine olan afinitesinin düşüklüğü , DA reseptörlerinde aşırı duyarlılık yaratmaması gibi nedenlerle dikkat çekmiştir. EPS yaratıcı etkisi oldukça düşüktür. Özellikle frontal kortekste 5-HT2 reseptörleri için yüksek afinite, adrenerjik reseptörler üzerinde de orta dereceden bir blokaj gösterir. Terapötik penceresi geniştir. Epilepsi eşiği üzerinde etkisizdir. 600 mg/gün dozunda bile toksik değildir.

Klinik olarak, konfüzyonda, ajitasyon ve anksiyetede yararlı olduğu bildirilmiştir. Kardiyotoksik etkisi söz konusu değildir. 10 yıldan daha uzun süre melperon ile tedavi edilen hastalarda geç diskinezi belirtisine rastlanmamıştır. Şizofren hastalar üzerinde de denenmiştir. Ortalama günlük doz 300 mg dır. Bölünmüş üç eşit doz halinde verilir. Tiyotiksen ile yapılan karşılaştırmada her iki ilaç da eşit etkinlikte bulunmuştur. Klasik nöroleptiklere göre, serum ve BOS prolaktin, BOS HVA ve 5-HIAA düzeylerinde daha az yükselme yapar. Üstelik bu etkiler klasik nörolep-tiklerinkine göre daha kısa sürelidir (Bjerkenstedt 1989).

Melperon’un nöroendokrin sistem üzerindeki etkileri klozapinin etkilerine benzemektedir. Klozapinde kısa süreli olarak prolaktin düzeylerinde yükselmeye neden olur. Ancak haloperidol dikkate alındığında bu etkiler hiçbir zaman kısa süreli kalmamaktadır. Melperon ve klozapinin prolaktin üzerindeki etkilerinin kısa süreli olması bu iki ilacın zayıf D2 reseptör blokajı ile beraber prolaktin sentezini kontrol eden nöronlarda DA sentezini de arttırmalarına bağlıdır. Yani D2 reseptör blokajı ile beraber prolaktin sentezi bir miktar artar (DA nın prolaktini inhibe edici faktör olduğunu hatırlayınız). Ancak kısa süre içinde adı geçen ilaçlar DA sentezini de arttırarak prolaktin sekresyonunu inhibe edip tekrar eski düzeylerine geriletirler. Fakat burada bu yorum yapılırken prolaktin üzerinde serotonerjik reseptörlerin etkisi ihmal edilmiştir. Çünkü serotonerjik agonist MK-212 prolaktin sekresyonunu DA’nin tersine hızlandırır. MK-212 nin bu etkisi hem klozapin hem de melperon tarafından bloke edimiştir.

Melperon, klasik nöroleptiklerden farklı olarak kortikosteroid sekresyonunu arttırıcı etkiye sahiptir. Melperon’un bütün bu etkileri, onu klozapin ve benzeri atipik nöroleptiklere yaklaştırmaktadır. Bu nedenle de atipik nöroleptikler içinde anılmalıdır.

BOS’ta HVA ve prolaktin düzeyleri üzerinde etkisizdir. 10 yıldır melperonla birlikte hiç geç diskinezi olgusuna rastlanmamıştır.

Remoksipirid

Bir benzamid türevidir, lipofilik özelliği bilirgindir. Zayıf, ancak seçici D2 blokajı yapar. Apomorfinin yarattığı hiperaktiviteyi seçici biçimde azaltır, ancak stereotipi üzerine etkisizdir. Substantia nigra ve limbik bölgeler üzerinde daha etkili iken, striatumdaki etkinliği zayıftır. D2 reseptörleri üzerinden etkisini gösterir. Sigma reseptörleri (opioid reseptör-lerden birisi) üzerine de etkisi vardır. D2 ve Sigma reseptörleri dışındaki reseptörlerle etkileşmez.

Farmakokinetik olarak oral alımdan kısa bir süre sonra ve tamamen absorbe edilir. Biyoyararlanım %90’dır. %80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Plazma yarı ömrü 4 – 7 saattir. Karaciğer ve böbreklerden atılır. %25’i değişmeden, geri kalanıda idrardan metabolitler halinde atılır. Plazma kararlı durum seviyesine (steady state) 2 gün içinde ulaşır. Günlük doz 600 mg olana kadar kan düzeyi ile alınan doz arasında lineer bir ilişki vardır. Aktif metabolitleri kanda bulunmaz. Böbrek fonksiyonları düştüğünde plazma düzeyi de yükselir ancak siroz halinde ilacın plazma düzeylerinde önemli bir yükselme olmaz. Alkol ve benzodiazepinlerle etkileşmediği bildirilmiştir. 30 mg ile 600 mg arasında herhangi bir dozda kullanılabilir. Ortalama günlük doz 150 – 600 mgdır.

Plazma düzeyi ile antipsikotik cevap ve yan etki şiddeti arasında bir ilişki yakalamak mümkün olmamıştır. Remoksipridinin 150 – 600 mg’lık dozu haloperidolün 5 – 45 mg’lık dozuna eşit etkinlikte bulunmuştur. Bir yıllık takip çalışmalarının sonunda remoksipiridin özellikle EPS yönünden klasik nöroleptiklere göre daha avantajlı olduğu görülmüştür.

PİMOZİD

Difenilbütilpiperidin ürünlerindendir. Tek bir oral dozdan sonra 24 saatlik bir etki süresi vardır. DA jik reseptörlerde seçici blokaj yapar. Başlangıçta akut tedavide kullanılmayacağı öngörülmüştür, ancak bu tutum sonradan değişmiştir. Yüksek dozlarda akut psikotik atakların tedavisi içinde kullanılabilir. 60 mg/gün dozajında dahi tolere edilebilir. Psikoz tedavisinde klasik nöroleptiklerden etkinlik yönünden daha zayıf kalmadığı gösterilmiştir. En önemli avantajlarından birisi yüksek dozlarda dahi sedatif etkisinin bulunmamasıdır. Bu nedenle psikomotor retardasyonu bulunan, apatik, otistik hastalarda kullanılması önerilir. Uyku üzerine etkileri çeşitlidir. Total uyku zamanını arttırdığı bildirilmektedir. Akut ataklarda 10 mg/gün dozu, yeterli dozdur. İdame tedavisi için 2 – 6 mg/gün kullanılabilir. Günde tek doz halinde kullanılabilir. EPS ve geç diskinezi oluşturma potansiyeli klasik nöroleptikler kadar güçlüdür. Eliminasyon yarı ömrü 18 saattir.

Patolojik kıskançlık durumunda pimozid kullanılması önerilmektedir (Byrne 1989).

 

Patolojik kıskançlık, bazı klinik tablolarla (kronik alkolizm, organik akıl bozukluğu, şizofreni ve duygulanım bozukluğu) ilişkili olarak ortaya çıkabileceği gibi, heze-yanlı bozukluk içinde tek hezeyan olarak da görülebilir. Esas belirti, eşinin sadakatsiz birisi olduğuna dair hezeyanlı bir inanıştır. Fenotiyazinler, davranış tedavisi ve bireysel psikoterapiler tedavide sınırlı bir başarı sağlamıştır.

 

Patolojik kıskançlığın yanısıra monosemptomatik psikozlarla, tek hezeyanlı bozuklukda da pimozidin başarıyla kullanılabileceğine ilişkin önemli sayıda yayın vardır. Somatik, jaluzik, erotomanik, grandiyöz ve kötülük hezeyanıyla giden tek hezeyanlı bozuklukların pimozid tedavisine etkili biçimde cevap verdikleri görülmüştür. Genellikle bu tablolarda 2 – 4 mg arası bir doz yeterli olmaktadır.

 

Monosemptomatik psikozlarda bir de Monosemptomatik Hipokondriyak Psikoz (MHP) olguları vardır. Daha çok İskandinav ve Alman literatüründe rastlanan MHP olguları yönünden İngiliz ve Amerikan literatürünün yetersiz olduğu farkedilmektedir. MHP’de ana belirtilerden birisi enfestasyon hezeyanlarıdır (“Derinin altında böcekler, üstünte kurtlar dolaşıyor” gibi). Ayrıca dismorfik hezeyanlarla koku hezeyanlarıda tabloya eşlik edebilir. Diğer hezeyanlar , vücudunda bir hastalığın yayıldığı, vücudunda bir şişliğin bulunduğu, vücudunda ısırıklar olduğu, yabancı cisimlerin vücudunu kapladığı cinsel dismorfinin ve cinsel bir hastalığın bulunduğu şeklindedir. Bunlardan en sık görülenleri koku ve böcek ile ilgili olan hezeyanlardır.

MHP’de ailede psikoz öyküsüne çok seyrek rastlanır. Hastaların çoğunda şizoid ve asosyal tipte premorbid bir kişilikten bahsedilir. Özellikle genç hastalarda alkol ve ilaç bağımlılığı ile kafa travması öyküsü sıktır. Yaşlı hastalarda bu öyküye pek rastlanmaz.

MHP olgularında pimozid’in etkili olduğu görülmektedir. 50 hastalık bir seride 32 hastanın pimozide çok iyi cevap verdiği, 9 hastanın kısmen, 5 hastanın da hemen hemen hiç cevap vermediği gözlenmiştir. Bu seride hezeyanları nedeniyle 4 hastada tedaviyi reddetmiştir. Bazı hastaların bir ay ile 20 yıl gibi değişen sürelerde kronisite kazandıkları ve pimozid tedavisinden önce trankilizanlar, diğer nöroleptik ve antidepresanlarla tedavi edilmeye çalışıldıkları gözlenmiştir.

Pimozidin MHP’de kullanılma gerekçesini şu nedenlere bağlayabiliriz;

1. Günde tek doz verilir. Hastanın tedaviye uyuncu (compliance) kolaylaşır.

2. Yan etkileri azdır, uyunç bu nedenle kolaydır.

3. MHP nin semptom spektrumu dardır. O nedenle de dar etki spektrumlu bir nöroleptikçe tedavi edilmesi yerindedir.

4. Pimozid opiat reseptörlerine bağlandığı için antiprüritik etkilidir. Eğer bu yönde bir fizik belirti varsa bunun ortadan kalkmasına aracılık edebileceği iddia edilmiştir.

MHP paranoyanın bir tipidir. Pimozid patolojik kıskançlık, erotomani, perseküsyon ve grandiyözite ile birlikte giden monodelüzyonel bozukluklarda da etkilidir. Monodelüzyonel bozukluklar hezeyanlı bozukluğun içinde değerlendirilir.

 

Ancak DSM-III anlayışı içinde bu bozuklukları (monodelüzyonel) hezeyanlı bozukluk kategorisinde değerlendirmek gerekir. Amerikan anlayışı paranoya kelimesini agresyon şüpheclik ve kızgınlığın bulunduğu bir tablo için kullanagelmiştir. Amerikan psikiyatri anlayışının paranoya için bu farklı yaklaşımı paylaşılmış paranoid bozuklukta da görülür. DSM-III R, bu tabir yerine neden olunmuş psikotik bozukluk (induced psychotic disorder) ifadesini kullanmıştır.

Benzer şekilde akut paranoid bozukluk yerine kısa tepkisel psikoz kullanılmış, parafreni tamamen kaldırılmıştır. Sonuç olarak klinik sınıflandırmalar halen kaotik özellik gösterir. Buna bağlı olarak pimozidin endikasyon alanlarını farklı sınıflandırmalara göre belirlemek ihtiyacı vardır.

 

Pimozid kronik şizofren hastalarda özellikle negatif belirtiler üzerinde de etkilidir. Negatif semptomlar üzerindeki en belirgin etkisi emosyonel gerileme, çekilme üzerinedir. Bu hastalarda tek başına ya da depo preparatlarla kombine biçimde kullanılır. Rölaps hızını düşürür, sosyal fonksiyonları arttırır. Ama özellikle rölaps hızı üzerine olan etkileri belirgindir ( Fallon 1978).

Pimozidin kronik şizofrenlerin ev işlerindeki, çocuk bakımındaki, yakın insan ilişkilerindeki sosyal performans ve boş zamanları değerlendirme aktivitelerindeki becerikliliği, uyumu hızlandırdığı ya da bu aktivitelerin gerçekleştirilmesine zemin hazırladığı gözlenmiştir.

Uzun bir yarı ömrü vardır (yaklaşık 53 saat). Bu nedenle depo nöroleptiklere benzer şekilde kronik şizofrenlerde kullanımı bazı kolaylıklar getirir. Günde tek doz verilebilir. Geç diskineziye benzer bukkolingomastikator diskinezi yaklaşık %25 olguda görülür. Aslında bu yüksek bir orandır. Çünkü geç diskinezinin pimozid gibi kalsiyum antagonisti özelliği bulunan nöroleptikler ile çok daha seyrek görülmesi gerekir. Çünkü kalsiyum antagonistlerinin geç diskinezi tedavisinde yerleri vardır. Geç diskinezi daha çok yüksek doz pimozid uygulamaları sırasında görülmüştür (Ortalama haftada 40 mg).

Yeni bir uygulamada idame tedavisi sırasında kronik olgulara haftada tek doz pimozid verilmesidir (İskoç şizofreni araştırma grubu 1988). Depo nöroleptiklere göre daha etkisiz bir uygulama değildir. Hastaların haftada tek doz pimozid ile ortalama 12 ay remisyonda kaldıkları gözlenmiştir.

Pimozid kronik hastaların idame tedavileri dışında akut şizofren hastaların ayaktan tedavileri sırasında etkili biçimde kullanılabilir.

Bu hastalarda pimozidin dozu kronik hastalara göre yüksek tutulmuştur. Ortalama 18.8 mg/gün dozundaki pimozidin, 20 mg/gün dozundaki flupentiksolle 5. haftanın sonunda aynı etkiye sahip olduğu görülmüştür.

Monosemptomatik, kronik ve akut psikotik olgulardan başka pimozid hezeyanlı bozukluklarda, postpartum psikozda ve manide denenmiştir. Postpartum psikotik olgularda özellikle klasik nöroleptiklerle hipotansiyon gelişenlerde bu türlü bir yan etkisi olmadığından güvenilir biçimde kullanılabilir (Barnes 1983). Hamilelikte kişi hemodinamik ve nörohümoral değişiklikler nedeniyle ilaçlara bağlı postural hipotansiyona duyarlı hale gelir. Postpartum psikozda pimozid 8 – 20 mg kadar kullanılmıştır (Barnes 1983). Akut mani nöbetleri sırasında etkisinin geç başlaması nedeniyle kullanılması önerilmez.

Pimozidin bir yönüde opiat reseptörlerine bağlanma kapasitesidir. 3H-naloksanın opiat reseptörlerine bağlanmasını inhibe etmiştir. Antipsikotik özelliklerinden bazıları buna atfedilmektedir (Johnson 1983)

Sülpirid

Benzamid grubunun en eski ve en iyi bilinen örneklerindendir. Sülpirid(N-(1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide) kimyasal ve farmakodinamik özellikleriyle klasik nöroleptiklerden farklı bir ajandır.Bazı özellikleri haloperidol ve klorpromazine benzer. Ağızdan alındığında biyoyararlanımı düşüktür.Yiyecekler emilimini azaltır.Yağda çözünürlüğü düşüktür;BOS’a düşük oranda geçer.Yüksek oranda böbrekler yolu ile atıldığından böbrek yetmezliklerinde vücutta birikebilir. Temel özellikleri şöyle sıralanabilir;

¥ Daha çok presinaptik bölgedekiler olmak üzere özellikle D2 reseptörlerine seçici bir bağlanma gösterir. D1 reseptörlerini az oranda etkilemesinin kan-beyin engelini düşük oranda geçmesi ile ilgili olabileceği,depresif hastalarda düşük dozda kullanılmasıyla gözlemlenen disinhibitör etkinin presinaptik mekanizma aracılığıyla dopaminerjik geçişin kolaylaşmasına bağlanabileceği üzerinde durulmaktadır.Şizofrenide daha yüksek dozlarda aynı zamanda dopamin reseptörlerinin postsinaptik inhibisyonu da oluşmaktadır.Böylece hem negatif hem de pozitif belirtiler etkilenir.

¥ DA jik nöronlardaki DA “turnoveri”ni arttırır.

¥ Yüksek dozlarda katalepsi yapmaz ya da yapsa bile bu atipik bir katalepsi niteliği gösterir.

¥ Düşük dozlarda lokomosyon davranışını, yüksek dozlarda ise stereotipik davranışı inhibe eder. Klasik nöroleptikler hem katalepsi, hem lokomosyon hem de stereotipi üzerine olan etkilerini aynı dozda gösterirler, sülpiridin farkı bu noktadadır.

¥ Uzun süreli tedavide D2 reseptörlerinde değil D1 reseptörlerinde sayıca artışa neden olur.

Sülpirid 800-2300 mg/gün dozlarında güçlü antipsikotik etkiye sahiptir. Klasik nöroleptiklere göre avantajı ise daha az EPS yaratması ve antipsikotik etkinin yanında antidepresif özelliklerininde bulunmasıdır. Pekçok Avrupa ülkesinde şizofreninin yanında tardiv diskinezi,vertigo, migren,GİS bozukluklarında kullanılmaktadır.Klinik kullanımda gözlenen tedavi edici etki uygulanan doza bağlıdır. Düşük dozlarda (150-300 mg/g) antiemetik etki gösterir,gastrointestinal sistemi etkiler; depresyonda istenen disinhibitör etkiyi oluşturur.300-600 mg/g ‘de vertigo üzerine etkisi başlar. 800-2000 mg/g’de şizofrenideki psikotik semptomları etkiler.Antipsikotik etkinliği geniş bir doz aralığındadır(400-3200 mg/g). Davranışsal etkileirnden dolayı atipik antipsikotik olarak sınıflandırılır. Doza bağımlı etkisi “Bimodal etki “ olarak ta isimlendirilir.Kan-beyin engelini düşük oranda geçtiğinden yüksek dozlarda verilir ve bu durum kadınlarda galaktore ve amenore; erkeklerde jinekomasti,libido kaybı,erektil empetonsile sonuçlanan plazma prolaktin seviyelerinde artışa neden olur.Yan etkileri arasında nadir de olsa görülen kolestatik sarılık, lökositoz, hiper/hipotansiyon,huzursuz bacak sendromu, irritabilite saptanmıştır.

Bazı çalışmalarda sülpiridin klorpromazine göre antipsikotik etkisinin çok daha çabuk başladığı, haloperidolle karşılaştırıldığında ise ilk ay içinde yan etkilerin çok daha az olduğu, sonraki aylarda yan etkilerin haloperidolünkine eşit düzeye yükseldiği, kardiyovasküler etkilerinin klasik nöroleptiklerden farklı olmadığı yolunda sonuçlar alınmıştır.

BOS HVA düzeylerinde klorpromazinin yaptığı yükselmeye denk artışlar yaptığı, 100-300 mg/gün gibi dozlarda majör depresyon içinde tedavi etkinliği bulunduğu bildirilmektedir.

Sülpirid, uzun süreli kullanımda DA reseptör aşırı duyarlılığı yaratmaması ya da çok az yaratması, maymun çalışmalarında geç diskinezi belirtilerini bastırıcı nitelikler göstermesi nedeniyle ilacın geç diskinezi yaratmayacağı düşünülmektedir.

Ancak geç diskinezinin patojenezinde DA reseptör aşırı duyarlılığının bulunduğuna ilişkin yaklaşım geçerliğini bir ölçüde yitirmiştir. Bu yaklaşım içinde sülpiridin geç diskinezi yaratmayan etkisi nelere bağlanabilir?

Geç diskinezi patojenezinde GABA erjik nöron ve reseptörlerle bağlantısı olan DA reseptörlerinin etkili olduğu, sülpiridin de sadece D2 lere seçici etki gösterdiği düşünülmektedir.

Uzun süreli sülpirid kullanılması, D1 reseptörlerinde sayıca artışa neden olmakta ve sonuçta bu reseptörler aracılığı ile geç diskinezinin gelişmesini engellemektedir. Öte yandan GABA erjik teoride olduğu şekilde geç diskinezi etyolojisinde DA dışındaki monoaminler etkili ise, o durumda sadece DA ne selektif etki gösteren nöroleptikler (sülpirid gibi), selektif özellik göstermeyen nöroleptiklere (klasik nöroleptikler) göre geç diskinezi yönünden daha olumlu sonuçlar yaratırlar.

Bir çalışmada sülpirid, pozitif semptomlar üzerinde en az klorpromazin kadar etkili, negatif semptomlar, özellikle de otizm üzerinde daha da etkili bulunmuştur (Alfredsson 1985).

OLANZAPİN

Olanzapin thienobenzodiazepin(2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-thieno(2,3-B(1,5)benzodiazepin grubundan güçlü etkili yeni bir atipik antipsikotiktir.Yapısal olarak klozapine benzeyen olanzapin halkalarından birsinde klor atomu olmayışı, bir diğer halkasında sülfid bağlı ve metil grubunun olmasıyla klozapinden yapısal olarak ayrılmaktadır.

İnvitro reseptör bağlanma çalışmaları ile dopamin(D4,D3,D1,D2),muskarinik (M1),histamin(H1),serotonin(5-HT2A/C,5-HT3,5-HT6), alfa1 adrenerjik reseptörlere yüksek oranda affinitesi olduğu gösterilmiştir.Etkiis 1-2 hafta içinde hizlı bir şekilde başlar.En yüksek plazma konsantrasyonunna 5 saatte ulaşır.Yarılanma ömrü 27-38.6 saat arasındadır.Atılımı idrar ve gaita yolu ile olmaktadır.Metabolize olmasındaki en önemli yol 10-N-glukuronidasyondur.Major metaboliti N-gluronittir.En az 10 farklı metaboliti olmasına rağmen hepsi de inaktiftir.İlaç etlileşim ihtimali düşük olması nedeniyle diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilir.Serum lityum düzeyini etkilemez.Sigara içenlerde olanzapin metabolizması artar.

Özellikle 5-HT2A reseptörüne daha güçlü olmak üzere D2,5-HT2A reseptörlerine bağlanır. Nöroendokrin çalışmalar olanzapinin hem serotonin antagonisti ( quipazine bağlı kortikosteron yükselmesini inhibe eder), hem de DA antagonisti(pergolide bağlı kortikosteron yükselmesini bloke eder) olduğunu göstermektedir.Olanzapinin D2 reseptörlerine D4 resptörlerinden daha fazla affinitesi vardır.Nörokimyasal olarak akut olanzapin alınması fare nükleus akkumbensinde DA metaboliti 3-4 -dihidroksi-fenil asetik asid(DOPAC);hipotalamusunda noradrenerjik metabolit 3-metoksi-4 hidroksifenilglikol düzeylerinde artışa neden olduğu görülmüştür.NMDA reseptörlerinde antagonistler tarafından oluşturulan ve sosyal izolasyon gibi şizofrenini negatif semptomlarına model olabilecek değişiklikleri eski haline döndürür.Elekrofizyolojik çalışmalar akut olanzapin alınımın nigrostriatal(A9) dopamin hücrelerini etkilemezken;A10 mezolimbik spontan aktif dopamin hücre sayısımda artma oluşturduğunu göstermiştir.

Yan etkileri :

a-EPS riski yapılan çalışmalarda istatiksel olarak anlamlı ölçüde düşük bulunmuştur.Hiçbir nöroleptik malign sendrom olgusu bildirilmemiştir.

b-Önemsiz sayılabilecek ortostatik kalp atımında artma, baş dönmesi,EKG’de sinüs ritminde artma,QT aralığında kısalma görülmektedir.

c-Tedavinin 1-2 haftalarında karaciğer transaminazlarında yükselme görülebilir.

d-Tedavi öncesinde normal kilolarının altında olan hastalarda daha belirgin olmak üzere kilo artışı görülür.

e- Bazı hastalarda serum prolaktininde artma görülebilir.

f- Hem serotonin hem de dopamin reseptörleri üzerinde antagonist etkinliği olan olanzapin hematolojik yan etkilerinin olmaması,diğer klasik nöroleptiklere göre negatif belirtiler üzerine daha etkin olması,EPS yan etkilerinin daha az görülmesi nedeniyle giderek önem kazanmaktadır.

RİSPERİDON

Bir benzisoksazol türevidir. Merkezi sinir sisteminde D2 ve 5-HT2A reseptörleri üzerinde güçlü bir etkisi olan,kombine bir serotonin-dopamin antagonistidir.Bu 2 reseptör tipine olan affinitesinden başka alfa1 adrenerjik ve daha az olarak ta alfa2 ve histamin1 reseptörlerine bağlanır.Muskarinik kolinerjik reseptörlere bağlanmaz.İn vitro çalışmalar risperidon ve diğer atipik antipsikotiklerin 5-HT2A reseptörlerindeki antagonist etkilerinin D2 reseptörlerindeki antagonistik etkilerinden daha fazla olduğunu göstermektedir.PET ve SPECT kullanılarak yapılan atipik antipsikotiğin reseptörlere bağlanmasını gösteren çalışmalarda risperidonun klasik nöroleptiklere yakın oranda ve klozapine kıyasla daha fazla oranda bağlandığı ortaya konulmuştur.

Serotoninerjik nöronlardan salınan serotonin dopaminerjik nöronlardaki 5-HT2A serotonin reseptör alt tipine etkiyerek dopamin salınmasını ve transmisyonunu engellerler.Seroyonin genellikle nigrostriatal ve mezokortikal dopamin transmisyonunu inhibe ettiğinden 5HT2A antagonistinin söz konusu dopamin sistemlerini inhibisyondan kurtararak nu yollardaki dopamin transmisyonunu ortadan kaldırır.Risperidon daha çok 5HT2A reseptörlerine bağlanır.D2 reseptörlerine orta derecede bağlanması şizofreninin pozitif semptomlarının tedavi edilmesini sağlar.

Oral olarak alınımından sonra risperidon hızla ve tam olarak emilir. Yiyecekler emilimi üzerinde etkili olmaz. %90 oranında plazma proteinleirne bağlanır.Hidroksilasyonu ile 9-hidroksirisperidona döner.Bu metaboliti ile beraber “antipsikotik fraksiyonu” oluşturur.Hidroksilasyon genetik polimorfizme bağlıdır.Bu durum ilacı “çok fazla” ve “az” metabolize edenlerde plazma profilerinin farklılaşmasına neden olur.Fakat metabolik fenotip herkeste benzer farmakokinetiğe sahip olan antiipsikotik fraksiyon üzerinde etkili değildir.Vücuttan %70 oranında böbrekler,%15 oranında gaita yolu ile atılır.Yaşlılarda ve KC/ böbrek bozukluğu olanlarda doz ayarlaması gerekir.

Yan etkileri:

a- Seyrek olarak ödem, KC transaminazlarında yükselme,nötrofil ve/veya trombosit sayısında hafif azalma.

b- Polidipsiye veya uygunsuz ADH salgılanması sendromuna bağlı olarak hiponatremiyle birlikte su zehirlenmesi.

c- Tardiv diskinezi.

d- Vücut ısısının düzenlenmesinde bozulma.

e- Konvülsiyonlar.

f- Ortostatik göz kararması,ortostatik hipotansiyon,taşikardi, hipertansiyon.

g- Plazma prolaktin düzeyleri dozla orantılı olarak artış

h- Vücut ağırlığında artma

i- Kullanılan dozla bağlantılı EPS yan etkileri..

Rimkazol (BW 234 U)

Henüz deneysel aşamalarını tamamlamamış karbazol bileşiği bir ilaçtır. Yalnızca DA reseptörleri üzerindeki etkisi yoluyla değil büyük oranda hatta kimilerine göre tamamen sigma reseptörleri üzerinden klinik etki gösterir (Ferris 1986). Farelerde kronik olarak verilmesi A10 bölgesindeki DA jik nöronların spontan aktivitesinde bir azalmaya neden olur (A9 bölgesinde aynı etki görülmez). Hem A9 hem de A10 bölgesindeki nöronların ateşlenme hızını düşürür, ancak ateşlenme paternlerinde değişme oluşturmaz.

Preklinik çalışmalara göre, kolinerjik, adrenerjik ve histaminerjik reseptörler üzerinde etkili değildir. Hemen hemen uyku ve hafif derecede alkalen fosfataz yükselmesi dışında önemli bir yan etkisi yoktur. Kronik hospitalize hastalara bir ay boyunca 400 mg dozunda verildiğinde çok belirgin olmayan bir iyileşme elde edilebilmiştir. İlacın yan etkilerinin yokluğu kullanımında avantaj sağlar. Etkisi yavaş başlar ve sedasyon yaratmaz. O nedenle ajite hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Yüksek dozlarda konvülsiyon yaratır.

SERTİNDOL

In vivo ve in vitro reseptör bağlanma çalışmalarında sertindolün 5-HT2, alfa 1, D2,D4 reseptörlerine yüksek affinite gösterdiği saptanmıştır.Ağızdan verilen sertindolün farelerde ventral tegmental alanda(VTA,A10) dopamin nöronlarının ateşleme hızın düşürdüğü tespit edilmiştir; substantia nigra pars compacta(SNC,A9) hücrelerinin ateşleme hızını VTA’ya göre 100 kezn daha zayıf olarak baskılar.Bu etkinliği düşük EPS yan etkileri geliştirmesini açıklamaktadır.En sık görülen yan etkileri burun tıkanıklığı,EKG’de Q-T aralığında uzama, erkeklerde meni miktarında artmadır.

SEROKEL

Dibenzotiyazepindir.D2 reseptörlerine, alfa2 adrenerjik reseptörlere,D1, 5-HT2 reseptörlerine affinite gösterir.Antimuskarinik etkisi yoktur. En sık görülen yan etkileri başağrısı,kilo alma, ortostatik hipotansiyon, anksiyetedir. Üçüncü evre çalışmaları sürmekte.

ZİPROSİDON

Bir benzisotiyazol-piperazin-indolondur.5-HT1D,5-HT2A, 5-HT2C,5-HT1A,D2 reseptörlerine affinitesi vardır.Serotonin ve noradrenalin geri alım yerlerini tıkar. Henüz ikinci evre çalışmaları sürmektedir.

YM – 09151 – 2

Benzamid bileşiğidir. Aslında klasik nöroleptiklerin yapısına benzer olmakla beraber yeni ve üzerinde çalışılan bir ilaç olduğu için burada anlatılmak gereği duyulmuştur. D2 reseptörlerinde seçici ve potent bir etki gösterir. Düşük dozlarının katalepsi yaptığı yüksek dozlarının ise böyle bir etkisi bulunmadığı söylenmektedir (Usuda 1981). Bu durumun EPS’ye duyarlığı azalttığı bildirilmişse de, haloperidolünde aynı yöndeki etkisine rağmen geç diskinezi oluşturduğu düşünüldüğünde bu açıklama daya-nıksız kalmıştır.

Pikuindon (Ro 22 – 1319)

Haloperidole yakın bir klinik etkinliği olduğu, çok az kataleptik ve antistereotipik etkisi bulunduğu, 1 mg/kg dozunda klinik etkisinin görüldüğü ve LD50 dozunun 220 mg/kg olduğu bildirilmiştir (LD50 : letal doz 50 nin kısaltılmışıdır. Bu dozdaki ilacın deney hayvanlarına verildiğinde %50 sini öldürmesi durumunda bu doza LD50 dozu denilir. örneğin 20 deney hayvanına 200 mg/kg dozunda pikuindon verildiğinde hayvanların 10 tanesi ölüyorsa 200 mg/kg lık doz LD50 dozu olarak geçer).

Tiaspiron

Hayvan modellerinde şartlı kaçınma davranışını (conditioned avoidence behavior) inhibe ettiği, benzer şekilde apomorfin ve amfetaminin yarattığı stereotipi yi de azalttığı görülmüştür. Katalepsi yaratmaz. D2, 5-HT2 ve a-1 reseptör blokajı yapar. Dorsal rafe nükleusunun ateşlenme hızını düşürür. Lokus ceureleus aktivitesindeki inhibisyonu ortadan kaldırır. A10 bölgesindeki DA jik nöronların spontan aktivitesini azaltır. Uzun süreli blokajla D2 reseptörlerinin sayıca artışına neden olmaz. Klinikte günde 3 kez 60 mg olarak kullanılabilir. Bulantı, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon, sedasyon en sık görülen yan etkileridir. EPS oluşturmaz. Antipsikotik etkinlikte plaseboya üstün olduğu gösterilmiştir.

Fluperlapin

Dibenzazepin bileşiğidir. DA reseptörlerine afinitesi düşüktür. Kataleptik etkisi yoktur, apomorfince yaratılan stereotipiyi inhibe eder. Sedatif ve antikolinerjik etkileri klozapine göre daha azdır. EEG’de epilepsiye uyar değişkilikler, EKG’de anormallikler yarattığı, otonomik bozukluğa neden olduğu, gösterilmiştir. Bir olguda agranülositoz görülmüştür.

Setoperon

Tiazolpirimidinon bileşiğidir. DA reseptörleri üzerinde orta dereceden bir etkinlik gösterir. Serotonerjik reseptörleri de potent biçimde bloke eder. Negatif semptomlar üzerinde daha etkili olduğu, otizm ve anhedonide iyi-leşme sağladığı bildirilmektedir. Antikolinerjik aktivitesi yoktur. EPS ortaya çıkarma gücü zayıftır. Antipsikotik etkinliği olduğu gösterilmiştir.

Zuklopentiksol

Zuklopentiksol akut psikotik ve manik ataklarla kronik psikoz durumunda akut alevlenmelerin tedavisinde kullanılabilecek etkili bir preperattır. Bir tiyoksanten bileşiği olan zuklopentiksol klopentiksolün aktif izomeridir.Klopentiksol cis(Z)-klopentiksol ve trans(E) klopentiksolün 1:2 oranında karışımından oluşur.Farmakolojik olarak cis(Z)-klopentiksolün antipsikotik etkinliği varken trans(E)- klopentiksolün antipsikotik etkinliğini olmadığı bilinmektedir. Cis(Z) izomerinin jenerik ismi zuklopentiksoldür. Farklı bölgeleri kapsayan bir çalışmadan anlaşıldığına göre 2-3 günlük etki süresinde süratli bir sedasyon sağlar. Ancak tekrarlayan enjeksiyonlarda etkinliği giderek zayıflar. 50-150 mg dozda kullanılır. Akut etkiyi elde etmek için en fazla toplam üç-dört enjeksiyon yapmak yeterli olur. Emilimi oldukça hızlıdır.Ortalama yarı ömrü 20-25 saat arasındadır. Peşinden klasik nöroleptiklerden birisine geçilir. Yan etkileri azdır. Distoni ve rijidite en sık rastlanan ekstrapiramidal belirtilerdir. Bazı çalışmalarda EPS’nin haloperidol alan hastalardan daha az sıklıkta görüldüğü belirlenmiştir.Yan etkileri en sık ilk 2 haftada görülür.Klinik yönden anlamlı olmamakla beraber bazı hastalarda eritrosit sayısında azalma,lökositlerde artma, sedimentasyonda artma görülebilir. Hipokinezi görülebilir. Ağız kuruması ve baş dönmesine seyrek olarak rastlanır.

Eksite, ajite psikiyatrik hastalarda süratli bir sedasyon sağlamakta zuklopentiksol tedavisinin yararına inanılmaktadır (Amdisen 1987).Uzun zamandır kullanılan 2 parenteral formu vardır: a-Psikotik hastaların akut tedavisinde kullanılan zuklopentiksol dihidrokloridin aköz solüsyonu, b-Zuklopentiksolün dekanoik asid ester solüsyonu.Zuklopentiksolün asetik asit esteri etkisi çabuk başlayan yeni geliştirlmiş bir bileşiktir. Zuklopentiksolün depo formu yavaş salınır, serum konsantrasyonu yavaş artar, enjeksiyondan yaklaşık bir hafta sonra maksimum düzeye ulaşır.Klinik etkinliği 2-4 hafta sürer.

Bromperidol

İki tipi vardır. Birisi standart tip, diğeride uzun etkili dekanoat tipi. Uzun etkili tip aylık olarak uygulanır. Klasik nöroleptiklere benzer, haloperidolden daha az EPS yapar. Dekanoat tipinin de daha az EPS yaptığı ileri sürülmüştür. Ancak bunun dozaj ile ilgili bir özellik olduğu, yoksa depo şeklinin özel bir yapısı bulunmadığı bildirilmiştir. Bromperidolden uzun etkili nöroleptikler bölümünde biraz daha geniş olarak bahsedilmiştir.

Zotepin

Dibenzotiyepin ürünüdür. Potent bir serotonin reseptör antagonisti olarak bilinir. Antiserotonerjik özellikleri EPS gelişmesine engel olur. Fenfluraminin (serotonerjik agonist) yarattığı hipotermiyi ve mide fundusundaki serotonince yaratılan kasılmayı inhibe eder. Bu özellikleri onun antiserotonerjik nitelikte olduğunu belirler. Bu bulgular radyoligand çalışmalarıyla da teyit edilmiştir. Özellikle 5-HT1 reseptörleri üzerinde etkilidir.

 

Henüz Preklinik Deneme Aşamasında Olan İlaçlar

BMY-14802, pirimidinil piperazin’dir. DA reseptörlerine karşı düşük afinite gösterir. Apomorfine bağlı hiperaktif davranışı ve şartlı kaçınma davranışını inhibe eder. Katalepsi yaratmadığı gibi, haloperidolün oluşturduğu katalepsiyi de geriye döndürür. DA “turnover”ini ve impuls akışını arttırmakla beraber, beklenenin aksine DA otoreseptörlerini bloke etmez. DA’ne bağlı davranışları bloke etmesi DA dışı monoaminler üzerinden gerçekleşir. Tiaspirona benzer şekilde, dorsal rafe nükleusunda impuls akışını azaltır, locus ceuruleusda da disinhibisyon yapar.

Merilamin de pirimidinil piperazin bileşiğidir. D1 reseptörlerinde blokaj ve beyin HVA konsantrasyonunda artış yapar. Limbik bölgelerde DA “turnover”ini arttırır, kataleptik etkisi vardır. 3H-Haloperidol, ile 3H-klonidin bağlanmasını inhibe ederken 3H-QNB bağlanması üzerinde etkisizdir. Bilindiği gibi haloperidol, DA; klonidin, a-1; QNB’de muskarinik reseptörlere bağlanır. O halde merilamin DA ve a-1 reseptörlerine afinite gösterirken, muskarinik reseptörlere karşı aynı duyarlığı göstermez.

Tefludazin, fenilindon bileşiğidir. DA antagonistik etkisi klasik nöroleptiklere benzer, ancak kataleptik etkisi nisbeten daha zayıftır. Serotonerjik ve a-1 adrenerjik reseptörlerde antagonistik etkisi vardır. Periferik reseptörlerdeki aktivitesi, merkezi reseptörlere göre daha düşüktür. Araştırıcılara göre, etkili bir antipsikotik olarak klinik kullanıma girmesi beklenmektedir.

Timeloten (KC-5944), Benzodiazepin bileşiğidir. ancak benzodiazepinlerin özelliklerini göstermez, benzodiazepin reseptörlerine bağlanmaz. Kataleptik aktivitesi yoktur. Antikolinerjik özellikleri zayıftır. Ancak merkezi b adrenerjik reseptörlere karşı yüksek afinitesi bulunur. Klinik etkisini bu reseptörler üzerinden gerçekleştirdiği düşünülmektedir.

Adrenerjik Antagonistler

Klonidin (a-1 agonist) ile ilgili bazı çalışmalarda bu ajanın şizofreni tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak diğer çalışmalar bu bulguyu teyit etmemiştir. Daha sonraki araştırmalar genellikle b bloker’lerle ilgili olmuştur. Propranolol psikotik hastalarda primer iyileştirici etkisinin yanında karaciğerdeki mikrozomal enzimleri inhibe eder. Klorpromazinin metabolizasyonunu engeller ve onun kan düzeyini arttırır. Genel kanı propranololun antipsikotik etkisinin bulunduğu ancak bu etkinin çok küçük olduğu şeklindedir. Propranololun özellikle “d” izomerinin daha etkili olduğu bildirilmektedir. Öte yandan § blokerlerin yüksek dozlarının adrenerjik reseptörler dışındaki reseptörler üzerinde de etkili (örneğin serotonin reseptörleri) olması ve antipsikotik etkilerini bu reseptörler üzerinden gerçekleştirmeleri mümkündür. Örneğin § blokerlerin 5HT1B reseptörlerine seçici olarak bağlandıkları gösterilmiştir. Propranololun 5000 mg/gün dozunda pekçok reseptörle ilişkisi vardır.

DA Agonistleri

DA agonistlerinin şizofrenide yararlı olduğuna dair yayınlar bulunmaktadır. Bu ilaçlar DA jik nöronların presinaptik sinir sonlarında ya da nöron gövdelerindeki otoreseptörler aracılığı ile bu nöronlardaki ateşlenme hızını düşürürler. İlk çalışmalar apomorfinle yapılmıştır. Sonuçların çoğunluğu olumlu yöndedir. Ancak şiddetli bulantı, kusma ve hipotansiyon DA agonistlerinin kullanımını sınırlamaktadır. Uzun etkili bileşik olarak propilnorapomorfin akut etki olarak antipsikotik gibi davranmakta fakat kronik kullanımda bu etkinliğini kaybetmektedir (Tamminga 1986). L-Dopa’da yüksek dozlarda 6-7 hafta verildikten ve ilaç çekildikten sonra klinik durumda bir iyileşme sağlar. Apomorfin ve L-Dopa’dan başka preklamol (3-PPP) ve bromergrid isimli 2 DA agonisti üzerinde çalışılmaktadır.

Bu bölümde görüldüğü gibi, atipik nöroleptikler grubu hergün sayıca biraz daha artmakta, yeni keşfedilen ilaçlar gruba dahil olmakta, bazı ilaçlarında atipik özellikleri bulunmadığı farkedilerek gruptan çıkarılmakta, bazılarının ise hem klasik hem de atipik özellikleri olduğu farkedilmektedir. O nedenle bu grupta değerlendirmeler sürekli bir değişim içindedir. Buraya Gerlach (1991)’in atipik nöroleptiklerle ilgili olarak yaptığı son sınıflandırma alınarak bu sınıflandırma içine alınan ilaçlardan ayrıntılı olarak ayrıca bahsetmek yerinde olacaktır. Gerlach (1991)’in bu sınıflandırma içine aldığı ilaçlar, kimisi deneme aşamasında, kimisi klinik kullanımdaki en yeni nöroleptikleri kapsamaktadır.

 

Atipik Nöroleptikler ve Gerlach Sınıflandırması

 

Parsiyel D2 Agonistleri : Parsiyel D2 agonistleri, aynı zamanda DA otoreseptör agonistleri olarakta bilinirler. Çünkü bunların presinaptik reseptörler üzerinde önemli etkileri vardır. D2 reseptörlerinde intrensek ativitelerine bağlı olarak hem agonist hem de antagonist gibi davranırlar. Yüksek intrensek aktivite artmış DA agonisti etki, azalmış antagonist etki; düşük intrensek aktivite ise düşük agonist etki ve artmış antagonist etki demektir.

Parsiyel DA agonistleri klinik olarak değerlendirildiklerinde intrensek aktivitelerine göre şöyle sıralanabilir.

B-HT 920 > roksindol > tergurid > SDZ – HDC 912

Parsiyel agonistik etkiyi belirlemekte diğer bir faktör endojen DA aktivitesinin bazal düzeyidir. Eğer bazal DA aktivitesi yüksekse (şizofrenide olduğu gibi) ilaç ya da bileşiğin antagonistik etkisi ön planda olur. Buna karşılık eğer bazal DA aktivitesi düşükse (parkinson hastalarında olduğu gibi) bileşiğin agonistik etkisi belirgin duruma geçer. Görüldüğü gibi bazal DA aktivitesi ve ona paralel olarakta belki reseptör duyarlılığının düzeyi parsiyel agonistik etkiyi belirlemekte önemli bir noktadır.

B-HT 920 gibi yüksek intrensek aktiviteye sahip parsiyel DA agonistleri katalepsiye neden olmazlar. Düşük intrensek aktivitesi olan SDZ HDC 912 gibi parsiyel agonistler ise katalepsi oluştururlar ancak katalepsi oluşturan dozlarıyla, DA agonistlerinin yarattığı davranışları inhibe eden dozları arasında önemli bir farklılık vardır. Aynı farklılık sülpirid gibi benzamid türvelerinde de görülür. Örneğin SDZ HDC 912 apomorfin tarafından deney hayvanlarında yaratılan kompulsif kemirme davranışını 0.02 mg/kg p.o. gibi düşük bir dozda inhibe ederken, katalepsiyi 2.0 mg/kg, p.o. gibi, yüksek bir dozda ortaya çıkartır. Her iki doz arasında 100 katlık bir fark vardır. Eğer bu gözlem doğruysa bu maddenin antipsikotik etkisi, EPS yaratıcı dozlarının çok altında olmalıdır.

Şizofreni tedavisinde parsiyel D2 agonistlerinin yeri olabilir mi ? Bu soruya olumlu cevap verilmektedir. Nedeni de, parsiyel agonist ajanların, antagonistik etkileriyle beynin pozitif semptomları yaratan D4 reseptörlerinden zengin bölgeleri üzerinde inhibisyon, negatif semptomları yaratan DA’dan fakir bölgelerde de agonistik etkiyle stimülasyon yaratabilecek olmasıdır. Eğer bu yaklaşım doğruysa hem negatif hem de pozitif semptomlar üzerinde aynı anda etkili bir ajan kullanılmış olacaktır. Bu varsayımdan yola cıkarak klinikte denenen SDZ HDC 912 ile ortalama 4.5 mg/gün lük doz ile 4 haftalık tedavi yapılmıştır. Doz aralığı 0.5 – 20 mg/gün dür. İlaç şizofren hastaların %44’de belirgin düzelme, %31’de orta dereceden bir düzelme yaratmış, geri kalan hastalarda etkinliği olmadığı tespit edilmiştir. SDZ HDC 912 klinik düzelmeyi hem pozitif hem de negatif semptomlar üzerinde gerçekleştirmektedir.

SDZ- HDC 912 nin yan etkileri azdır ve kolay tolere edilebilir. En sık karşılaşılanı taşikardidir. Daha az sıklıkla EPS’ye rastlanır. Parkinsoniyan belirtiler bradikinezi, tremor, rijidite ve akatizi’dir. Sedasyon görülmez. Kronik uygulama ile prolaktin düzeylerini düşürdüğü görülmüştür.

Tergurid : Genellikle 1-2 mg/gün dozunda uygulanır. Negatif semptomlar üzerinde belirgin etkisi vardır. Pozitif semptomatolojide değişiklik yaratmadığı bidirilmiştir. Bazı hastalarda bulantı yapmaktadır. Hem hiperprolaktinemisi olan psikotik olmayan hastalarda hem de prolaktin düzeyi normal olan sağlıklı kişilerde prolaktin seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir.

Roksindol : Diğer bir parsiyel D2 agonisti roksindoldür. Negatif semptomlar üzerinde çok belirgin düzelme bildiren ya da böyle bir düzelme bildirmeyen çalışmaların ortak noktası, pozitif semptomlar üzerinde etkisiz olduğudur. Doz aralığı geniştir (0.3 – 30 mg/gün) EPS yapmaz. Bazı hastalarda tedavi ile birlikte pozitif semptomlarda artma görülmüştür.

B – HT – 920 : Burada bahsedilecek son parsiyel D2 agonisti B-HT- 920’dir. Dozu 0.3 – 1.2 mg/gün arasında değişir. BPRS (kısa psikiyatrik değerlendirme skalası) de tedaviyle anlamlı düşüşler elde edilememiştir. Bazı hastalarda pkimotor aktivitede artışlar görülmüştür. EPS oluşturmaz. İlaç verildikten 2 saat sonra prolaktin konsantrasyonu düşer.

Parsiyel D2 agonistlerinden, en düşük düzeyde DA agonisti etki gösteren SDZ HDC 912’dir. Hem negatif, hem de pozitif belirtiler üzerinde eşit derecede etkinlik gösterir. Ancak diğer parsiyel D2 agonistlerinin pozitif septomlar üzerine olan etkisi daha zayıftır ya da hiç yoktur.

Dopaminerjik etkisi olmayan antipsikotikler

Bu grup antipsikotiklerin içinde en dikkati çekenler serotonerjik ilaçlardır. Serotonerjik ilaçlarda, serotoninin farklı reseptörleri üzerinden etki etmelerine göre birbirinden ayrı gruplara bölünebilir. Bu durumda serotoninin çok sayıdaki reseptörü nedeniyle, serotonin üzerinden etki eden fazla sayıda antipsikotik etkili ilaç bulmak mümkündür.

Buspiron, bir azapiron bileşiğidir ve 5-HT1A reseptörleri üzerinde parsiyel agonist etki gösterir. Ancak ilaç aynı zamanda DA reseptörleriyle de etkileşir. Benzodiazepinlere benzer şekilde anksiyolitik etkisi vardır. Ancak bu etkiyi gösterirken, sedasyon, kognitif bozukluk ve bağımlılık riski oluşturmaz. İrritabilite üzerindeki etkisi nedeniyle şizofreni tedavisinde de yeri olduğu bildirilmiştir. Ancak etkisi sınırlıdır.

Başka bir azapiron türevi ilaç ipsapiron’dur 5-HT1A reseptörleriyle etkileşir. Hayvanlarda güçlü antiagresif ve anksiyolitik etki göstermiştir. Anksiyolitik etkisi diazepamdan farklı bulunmamıştır. Nörotik depresyonda etkili bulunmuştur. Psikotik olgularda denenmemiştir.

Eltoprazin, bir fenilpiperazin türevidir. 5-HT1 antagonistidir. Hem 5-HT1A ve hem de 5-HT1B reseptörleri üzerinde etki gösterir. b adrenerjik reseptörler üzerinde de düşük dereceden bir afinite gösterir. Sakinleştirici psikotrop ilaçlardan sayılır. Destrüktif tipte davranışlar üzerinde daha etkilidir. Hayvan modellerinde tecavüzi (offensive) saldırgan davranışı inhibe ettiği ancak sedasyon, motor bozukluk ve sosyal zayıflık yaratmadığı gösterilmiştir. Antipsikotik ilaçlarla birlikte, yıkıcı davranış kalıpları gösteren psikotik hastalarda kombine biçimde kullanılması önerilir.

Sonuç olarak henüz kesinleşmemekle beraber 5-HT1A ya da 5-HT1B agonistlerinin anksiyolitik ve antiagresif özellikleri bulunduğu, hem 5-HT1A ve hemde 5-HT1B üzerinde agonistik etki gösterenlerin ise kısmen antipsikotik özelliklere de sahip oldukları ve en azından klasik nöroleptiklerle kombine halde yarar sağlayabilecekleri anlaşılmaktadır.

 

5 HT2 antagonistleri:

Klasik nöroleptiklerde dahil, önemli sayıda antipsikotik ilacın 5-HT2 antagonistik etkisi vardır. Bunlar tiyoridazinden klozapine kadar uzanan bir dizge içinde çeşitlilik gösterirler. Klozapin hem D2 hemde 5-HT2 reseptörleri üzerinde antagonistik etki gösterir. Yalnızca 5-HT2 üzerinde antagonistik etki gösteren ilaçlardan en önemlisi ritanserindir. Değişik hayvan modellerinde yapılan çalışmalar ritanserinin yavaş dalga uykusunu arttırdığı ve güçlü anksiyolitik etkileri bulunduğunu bildirmiştir. Substantia nigra ve ventral tegmental sahadaki DA nöronları üzerinde serotonerjik nöronlar sinaptik bağlantılar kurar. Ritanserin 5-HT2 antagonisti olarak anılan bölgelerdeki DA jik nöronları uyarır. Bu durum özellikle negatif şizofreni olgularındaki DA jik hipoaktivasyonu ortadan kaldırarak negatif semptomların yatışmasını sağlayabilir. Yalnızca negatif şizofreni değil, bu haliyle bazı depresyon tiplerinde de yararlı olabileceği bildirilmektedir. Bu çerçevede ritanserinin katalepsiyi de ortadan kaldıracağı ya da azaltacağı öngörülebilir. Ancak, ritanserin ve diğer 5-HT2 antagonistlerinin (ketanserin gibi) katalepsi ve diğer EPS bulgularını ortadan kaldırdığı ya da azalttığı yönündeki sonucu bütün çalışmalar desteklememiştir. Ritanserinin en belirgin etkisi derin uyku üzerinedir. İlaçla birlikte derin uykunun 1. ve 2. devreleri azalırken 3. ve 4. devreleri uzar. Bu azalma ya da uzama bazen %100’leri bulur. Buna karşılık REM uykusu değişmeden kalır. Ritanserinin hastalarda sabahki iyilik halini arttırdığı, gün boyunca yorgunluğu azalttığı ve uyku üzerinde yukarıda anılan etkilerine rağmen genel olarak uyku verici bir etkisi bulunmadığı söylenmelidir.

Ritanserinin derin uyku üzerinde doz bağımlı bir etkisi vardır. 5 mg dozunda uykuda %90, 30 mg dozunda ise %140 oranında değişiklik yaratır. Ritanserinin uyku üzerine olan etkileri benzodiazepinlerin etkilerinden tamamen farklıdır. Benzodiazepinler REM uykusunu ve 2. devre derin uykuyu uzatırlar.

Ritanserin antipsikotik etkisinin yanısıra yukarıda da bildirildiği gibi disforik mizaç, ajitasyon, anksiyete ve retardasyon üzerinde de iyileştirici etkilere sahiptir. Bu etkiler genellikle 10 mg/gün düzeyinde görülmektedir.

Ritanserinin agorofobik sakınma davranışı üzerinde iyileştirici bir etkisi tespit edilmişken, panik bozukluk üzerinde böyle bir etkisi bulunamamıştır ( Fluvoksaminin panik bozukluk üzerindeki iyileştirici etkisine karşılık).

Ritanserin negatif belirtiler üzerinde etkilidir, ancak pozitif semptomlar üzerinde de etkisiz değildir. Etkinliği klasik nöroleptiklere dirençli şizofren hastalarda da sınanmıştır. 20-30 mg lık günlük dozlarda, iki eşit parçaya bölünmüş şekilde uygulanır. Ritanserinle yapılan çalışmalarda, başta negatif semptomlar olmak üzere tüm semptomlar üzerinde %50’ye varan azalmalar olduğu bildirilmektedir.

Ritanserinin, klasik nöroleptiklerin yarattığı EPS bulgularını ortadan kaldırıcı bir etkisi vardır. 100-300 mg klorpromazin ya da eşdeğer dozdaki diğer bir nöroleptiğin yarattığı EPS etkisini ritanserin 30-40 mg/gün dozda ve 6 haftalık bir tedavinin sonunda ortadan kaldırmaktadır. Ritanserin EPS tedavisinde en yüksek 30-40 mg/gün, en düşük 5 mg/gün düzeyinde kullanılmıştır. Düşük ve yüksek dozların yan etki şiddeti farklı değildir.

Ritanserin gibi bir 5HT2 angatonisti olan mianserinle de EPS tedavisine yönelik çalışmalar yapılmıştır. Mianserinin 30-90 mg/gün dozlarında EPS yi azaltıcı etki yönünden plasebodan farklı olmadığı tespit edilmiştir (3 haftalık tedavi sonunda). Buna karşılık mianserinin EPS üzerinde prosiklidin gibi antikolinerjik bir ilaçtan daha zayıf etki gösterdiği tespit edilmiştir. Benzer şekilde 5-HT “reuptake” inhibitörü olan sitalopram’ın 20-40 mg dozunda 3 hafta süreyle kullanılmasına rağmen parkinsoniyan belirti-ler üzerinde etkili olamadığı görülmüştür.

Ritanserin psikotik olmayan kişilerde derin uykuyu arttırır. Distimik özellikleri olan kişilerde, sosyal ilişkileri ve “canlılığı”arttırır. Ancak bu etkisinin uyku üzerine olan etkilerine mi yoksa doğrudan farmakolojik etki-lerine mi bağlı olduğu belli değildir. Diğer yandan ritanserin özellikle negatif belirtileri önde olan psikotik hastalarda belli bir yarar sağlamaktadır. Pozitif belirtiler üzerine olan etkileri, klasik nöroleptiklerin etkisi düzeyine erişemez. Ritanserinin, klasik nöroleptikler ile kombine kullanımı geniş spektrumlu bir antipsikotik etki elde etmek için uygun olabilir. Çünkü hem pozitif hem negatif belirtiler üzerinde etkili olmak arzu ediliyorsa bu durumda hem 5-HT2 hem de D2 reseptörlerini aynı anda bloke etmek gerekmektedir. Son olarakta ritanserinin EPS üzerinde diğer 5HT2 blokerlerinden de farklı olarak (örneğin mianserin) iyileştirici etkileri olduğu vurgulanmalıdır.

5-HT3 antagonistlerinden atipik nöroleptikler içinde değerlendirilen ondansetron ve ICS 205 – 930 vardır. Ondansetron ve ICS 205 – 930’un anksiyete ve hiparaktiviteyi azaltıcı etkileriyle birlikte kognitif fonksiyonları düzeltici etkileri vardır. Nükleus kaudatusta DA ve 5-HT konsantrasyonunu azaltırlar. DA’nın “normal” düzeylerine inmesini sağlayarak antipsikotik etki gösterirler ancak EPS ve sedasyon yaratmazlar.

Klinikte ondansetron, kemoterapi ve radyoterapi sırasında oluşan bulantı ve kusmayı engellemek için Zofran ismiyle pekçok ülkede kullanılmaktadır. Bu amaç için kullanımında 24 mg/gün dozunda verilmektedir. Antipsikotik olarak kullanıldığında 8-16 mg/gün dozunda kullanılmaktadır. Bazı hastalarda 30-40 mg gibi yüksek dozlarda da kullanıldığı olmuştur. Ancak ondansetron düşük dozlarında antipsikotik etkinlik göstermektedir. Yüksek dozlarda bu etkisi azalmakta ya da tamamen kaybolmaktadır.

Yan etkileri nisbeten azdır. En sık olarak başağrısı ve kabızlıkla karşılaşılır. EPS görülmez.

Diğer bir 5-HT3 antagonisti olan ICS-205-930 ise genellikle 5-25 mg/gün dozlarında kullanılır. Anksiyolitik etkisi belirgindir.

 

Glutamat Reseptörleri Üzerinden Etkili Ajanlar

Glutamat Reseptör Kompleksi : Fensiklidin (PCP), normal kişilerde pozitif ve negatif semptomlara benzer bir tablo oluşturur. PCP farmakolojik olarak glutamat reseptör kompleksinin N-metil-D-Aspartat (NMDA) alt grubunda antagonist etki gösterir. Bu noktadan hareketle şizofreni patofizyolojisinde glutamin defekti bulunup bulunmadığı düşünülmüştür. Şizofrenik hastaların postmortem olarak be-yinlerinin incelenmesi sonunda bazı beyin bölgelerinin glutamat resptörlerinden yoksun bulunduğu ortaya çıkmıştır.

NMDA glutamat reseptörü liganda göre açılıp kapanan bir iyon kanalı (ligand-gated ion channel) dır. Bu komplekste glutamat, glisin ve poliaminler için ayrı bağlanma bölgeleri vardır ve ayrıca katyon bağlayan kanal vardır. Bu son kanal içinde PCP reseptörü yerleşmiştir. Glutamat agonistleri kanalı açık tutar. Glisin ve poliaminlerde (spermin ve spermidin) glutamata sinerjistik bir etki gösterirler. Buna karşılık PCP glutamatın etkisini inhibe eder ve kanalı kapatır.

 

NMDA’yı kullanarak psikoz tedavisinde ne yapılabilir? Bu sorunun cevabı net değildir. Şu ana kadar birtakım ilaçlar denenmiş olmakla birlikte sonuç henüz tartışmalıdır. NMDA reseptörünün doğrudan uyarılması, içeriye aşırı miktarda kalsiyum girişine neden olacağı ve bu da nöronal hasar yaratacağı için risklidir. O nedenle daha dolaylı yolların denenmesi gerekmektedir. Halen denenen yol glisin ve glisinin ön ilacı (prodrug) durumundaki milasemid ile glisin reseptörlerini uyarmaktır.

Glisin : 5-25 mg/gün p.o. gibi yüksek dozlardaki glisinin klasik nöroleptik ilaçlarla kombine biçimde kullanıldığında şizofren hastaların yarısında (bazı çalışmalarda %25 olguda) yararlı olduğu en azından klasik nöroleptiğin dozunu %10-25 oranında azaltmamızı sağladığı bildirilmektedir. Kimi hastalarda glisinin tedaviden çekilmesiyle hastaların semptomlarında bir artma ve hastada dağılma görüldüğü ifade edilmiştir.

Milasemid : Yukarıda belirtildği gibi glisinin asetillenmiş ön ilacıdır. Kan-beyin bariyerini glisinden daha kolay aşar. Şizofren hastalarda ki kullanımı (1200 mg/gün ve yaklaşık bir aylık tedavi) iki çalışmada da olumsuz sonuç vermiştir.

Glutamat agonistlerinden poliaminlerle ilgili çalışmalar henüz sonuçlanmamıştır.

GABA’erjik ajanlar

GABA glutamattan sentez edilen ve MSS’de inhibitör rol alan bir nörotransmiterdir. İki ayrı tipte reseptörü vardır. GABA-A ve GABA-B reseptörleri. GABA-A reseptörleri; glutamat reseptörleri gibi liganda göre açılan iyon kanallarıdır ve bu reseptörlerin uyarılması kanalların açılması ile sonuçlanır. Benzodiazepin reseptörleri de, GABA-A reseptörlerinin alt üniteleriyle birlikte bulunurlar ve benzodiazepinler GABA erjik sinaptik geçişi kolaylaştırırlar, fakat doğrudan GABA reseptörlerini uyarmazlar.

GABAerjik nöronların MSS’deki temel işlevi, bazı bölgelerde seçici biçimde inhibisyonu bozarak (selective disinhibition) bilişsel, duygusal ve davranışsal eylemlerin organizasyonunun devamlılığını sağlamaktır. GABA’nın substantia nigradaki DA jik nöronları inhibe edici etkileri vardır. O halde bu etki aracılığı ile şizofren hastalardaki DA jik hiperaktivasyon kontrol altına alınabilir. Bu noktadan hareketle GABA reseptör agonistleri GABA-Transaminaz (GABA’yı yıkan enzim) inhibitörleri ve benzodiazepinler şizofreni tedavisinde denenmişlerdir.

GABA’mimetik ajanların şizofreni tedavisinde denenmeleri sonunda bir hayal kırıklığı olmuştur. Örneğin doğrudan etkili agonist musimol psikotik semptomları agreve etmiştir. Tetrahidroizoksazolopiridinol (THIP), g asetilenik GABA, g vinil GABA ve progabid şizofreni tedavisinde etkisiz bulunmuştur.

Baklofen (GABA-B agonisti)’in şizofreni tedavisinde pozitif etkileri olduğu gösterilmişse de bu bulgu sonradan teyit edilememiştir. Başka bir agonist g hiroksibütirat’ın ise çelişkili sonuçları olduğu, bazı psikotik hastalarda iyileşme yaratırken diğer bazılarında bir değişme yaratmadığı görülmüştür. GABA transaminaz (GABA yı yıkan enzim) inhibitörü olan sodyum valproatın da bazı hastalarda tedavi edici etkileri bulunduğu diğer bazılarında ise böyle bir etki yaratamadığı bildirilmektedir.

 

1CI.204.636, dibenzotiazepin grubundandır. Zayıf bir D2 blokajı kuvvetli bir 5-HT2 antagonizması gösterir. Klasik nöroleptiklerin tersine sıçanlarda A-10 bölgesindeki DA hücrelerinde depolarizasyon inaktivasyonu yaratırken A9 bölgesinde böyle bir etkisi yoktur. Klasik nöroleptiklere eşit tedavi etkinliği ve daha düşük EPS yaratıcı etkisi olduğu iddia edilmiştir. Günlük 250 mg ma kadar olan dozlarda kullanılabilir. Sedasyon, uykusuzluk ve aralıklarla gelen (intermitant) sinüs taşikardisi yapabilir.

5-HT3 + D2 + a 1 reseptör blokajı :

Sertindol : D2 reseptör antagonistidir. Mezolimbik ve mezokortikal DA nöronları (A10 bölgesindeki) üzerindeki D2 reseptörleriyle 5-HT2 ve a-1’ler üzerine kuvvetli afinite gösterir. D1’ler üzerindeki etkisi zayıftır. 5-HT1A ve muskarinik reseptörler üzerindeki etkileri ise yok kabul edilebilir. Kataleptik etkisi yoktur.

Amperozid : Difenilbütil piperazin dir. Yeni antipsikotiklerin içinde en atipik olanıdır. 5-HT2’ler üzerinde yüksek, a-1 ler üzerinde orta derece-den, D1, D2 ve 5-HT1’ler üzerinde minimal derecede etki gösterir. Hayvan modellerinde anksiyolitik, antiagresif etkileri görülmüştür. Sedasyon ve motor bozukluk yaratmaz. Diğer nöroleptikler gibi şartlı sakınma cevabını ve amfetaminin yarattığı lokomosyonu bloke eder. Amfetamine bağlı ste-reotipiyi bloke etmez, katalepsi oluşturmaz. EPS yaratmaz. Şizofrenik hastalarda 5-20 mg/gün dozunda 4 hafta süreyle kullanılmış ve pozitif ve negatif belirtilerde %60’şa varan oranda düzelmeler görülmüştür. Prolaktin düzeyini arttırmaz. EKG de T dalgasında değişiklikler ve QT intervalinde uzama yaptığı görülmüştür.

5-HT2, D1, D2 ve a-1 reseptörlerinin blokajı :

Bu grubun en tanınmış örneklerinden brisi klozapindir. İkincisi ise Savoksepindir. Klozapinden bu bölüm içinde daha önce bahsedilmiştir.

Savoksepin; tetrasiklik özellikte ve bir siyano-dibenzoksepinoasepin türevidir. Kuvvetli D2 blokajı yapar. Hipokampus D2’leri üzerinde striatumdakilere göre 10 kat daha güçlü etki gösterir. D1, 5-HT2, a-1 ve H1 reseptörlerini de bloke eder. Lokomosyon ve stereotipik hareketi düşük dozlarda antagonize eder, çok daha yüksek dozlarda da katalepsi yapar. 0.25 – 2 mg/gün dozlarında antipsikotik etki yaratır. Bazı hastalarda parkinsonizm, akatizi ve akut distoni şeklinde EPS yarattığı görülmüştür.

Görüldüğü gibi yeni antipsikotiklerin gelişmesi bütünüyle nöronda moleküler düzeyde yürütülen çalışamalara dayanmaktadır. Nöronda yeni reseptörlerin keşfi, o reseptörlere etkili yeni ilaçların keşfini beraberinde getirmektedir. Örneğin şimdi atılabilecek yeni bir adım D3 reseptörlerine yönelik seçici bir antagonistin keşfidir. Psikotrop ilaçların ve özellikle de antipsikotiklerin keşfinde önemli engel yeterli hayvan modellerinin bulunmayışıdır. Yeni reseptörlerin keşfine paralel olarak yeni nörotransmi-terlerin bulunuşunun da önemli olması gerekir. Glutamat reseptör kompleksi ve glutamat parsiyel agonistleri ile ilgili çalışmalar ilginç olabilir. Önümüzdeki günlerde özellikle parsiyel agonistlere yönelik çalışmalar daha faydalı olacağa benzemektedir.

Fluspirilen : Flufenazin dekanoat, flufenazin enantat, haloperidol dekonoat ve enjektabl flupentiksol’den sonra yeni bir uzun etkili nöroleptik fluspirilendir. Pimozidin prototipini oluşturduğu difenilbütilpiperidin-lerden birisidir. Etki spektrumu klasik nöroleptiklere benzer. Hayvan deneylerinde şartlı sakınma cevabını, apomorfine bağlı kusmayı ve amfetaminin etkilerini inhibe ettiği, köpeklerde nükleus kaudatusta ve kemoreseptör triger zonda en yüksek konsantrasyonlarda toplandığı kabul edilir. Teratojeniktir. Ana metabolik yolu karaciğerde oksidatif dealkilasyondur. 1968’den beri çeşitli hastalar üzerinde yapılan çalışmalardan şu özellikleri taşıdığı anlaşılmıştır.

1) İntramuskuler olarak mikroiyonize bir süspansiyon halinde uygulanır. Lokal bir tahriş ve irritasyon yaratmaz.

2) Ortalama 7 gün (5-15 gün) aralıklarla uygulanır. Doz yükseldikçe etkinliği artar ve ancak etki süresi uzamaz.

3) Enjeksiyonla beraber aktif durumdadır. Yani etki göstermek için kimyasal olarak dönüşüm göstermesi gerekmez. Absorbsiyonu düzenlidir. Flufenazinin yağlı esterleri hemen etki göstermezler, önce nisbeten daha kısa etkili flufenazine dönüşmek zorundadırlar.

4) İlk enjeksiyonda 2 mg’lık bir doz ile verilir. Sonra her seferinde doz 1 mg arttırılır (eğer gerekliyse). Sonunda etkili doza ulaşılmış olur. Tedavi dozu 1-10 mg/hafta dır.

5) Yatan hastalarda 2-6 mg/hafta, ayaktan takip edilenlerde 1-3 mg/hafta dozunda kullanılır. Bazı ajite hastalarda doz iki katına yükseltilir.

7) Fluspirilen’in optimal tedavi dozu hastalar arasında farklılık gösterir. Bu nedenle bir hastanın tedaviden yararlanıp yararlanmadığına karar vermek için fluspirilen dozunun yükseltilmesi ve buna cevap alınamaması gerekmektedir.

8) Fluspirilen tedavisine genellikle bir ay içinde cevap alınır ve bu iyilik hali 3-6 ay gibi uzunca bir süre devam eder. En belirgin olarak gerginlik, eksitasyon, motor retardasyon, koperasyon güçlüğü, şüphecilik, künt afekt, düşünce bozuklukları ve genel dezorganizasyon üzerinde etkilidir.

9) Akinezi, akatizi veya parkinsoniyan semptomlar gibi ekstrapiramidal belirtilere neden olur. Genellikle EPS 60 yaşın üzerindeki kadınlarda, doz bağımlı olarak meydana gelir. Araştırıcıların ortak kanısı diğer nöroleptiklere göre , fluspirilenin daha az ekstrapiramidal yan etkiye neden olmasıdır.

10) Akut distonik reaksiyon yaratmaz.

11) Fluspirilen enjeksiyonundan 12 saat sonra ekstrpiramidal belirtiler görülmeye başlar ve 24 saat sonra en şiddetli düzeyine ulaşır. 48 saat sonra tamamen kaybolur. Halbuki flufenazin dekanoat gibi uzun etkili bir nöroleptikle EPS, 12-48 saat içinde ortaya çıkar ve uzun süre devam eder. Flufenazin dekanoattan sonra EPS nin maksimum olarak göründüğü günler enjeksiyondan sonraki 2. ve 5. günler arasıdır.

12) Fluspirilene karşı gelişen şiddetli EPS halinde antiparkinson ilaçlar kullanılabilir. Fluspirilenle ortaya çıkan EPS 48 saat içinde ortadan kalktığı için antiparkinson bir ilacı en fazla iki gün kullanmak gereklidir. Halbuki flufenazin dekanoat ile meydana gelen EPS nin ortadan kaldırılabilmesi için antiparkinsoniyan ilaçlar beş gün kullanılmalıdır.

13) Eğer fluspirilen şiddetli akatizi yaratırsa bir antiparkinsoniyan ve bir sedatif ilaç kombine edilerek kullanılır.

14) Fluspirilen ile ilk enjeksiyonda eğer iki gün EPS görülmüşse, sonraki herbir enjeksiyonda da yine iki gün boyunca EPS ortaya çıkabilir. Ekskresyonu yavaş olduğundan tekrarlanmış enjeksiyonlarında kümülatif bir etki elde edilir ve nörolojik yan etkiler şiddetlenerek ortaya çıkmaya başlar. Özellikle 4. ve 5. enjeksiyonlarda kümülatif etki belirgin olarak görülür. O nedenle 4. – 5. ya da 5.- 6. enjeksiyonların arasını uzatmak (iki haftada bir enjeksiyon) veya bu enjeksiyonlarda dozu yarı yarıya azaltmak gerekir.

15) Fluspirilen tedavisinde anoreksi, bulantı, kusma ve diğer somatik şikayetler görülebilir. Anksiyete, ajitasyon, agresyon ya da depresyonda bu tedaviye eşlik edebilir. Bu etkiler enjeksiyondan 48 saat sonra ortadan kalkabilir. Bu semptomlar EPS bulgularına ikincil olarakta gelişebilir.

16) Fluspirilen enjeksiyondan soraki 24-72 saat arasında yorgunluk ve/veya zayıflığa neden olur. Metilfenidat (5-10 mg günde iki kez) bu belirtileri ortadan kaldırır.

17) Fluspirilen diğer nöroleptiklere göre daha az toksiktir. Böbrek, karaciğer üzerinde toksik etkisi yoktur. Kardiyovasküler etkileri çok düşüktür. Hafif derecede hipotansiyon yaratır. EKG de bazı küçük değişiklikler yaratır.

Endorfinler ve analogları :

Beyinde opiat reseptörlerinin ve endojen ligandlarının keşfinden sonra şizofreni dahil değişik psikiyatrik bozukluklada endorfin ve enkefalinlerin rolü araştırılmıştır. b endorfinler, naloksan, naltreksan ve sentetik metiyonin enkefalin analoğu FK-33-824 şizofreni tedavisinde denenen preparatlar olmuşlardır.

b endorfin (b-LPH61-91) ve g-endorfin (b-LPH61-77), 91 aminoasitli bir polipeptid olan b-lipoprotein (b LPH) den meydana gelirler. Bu LPH ürünleri (b ve g endorfinler) opiat aktivitesine sahiptirler. g endorfinden tirozinin kaldırılmasıyla oluşan destirozin g endorfin (DT g E) ile enkefalinin kopartılmasıyla oluşan des enkefalin g endorfinin (DE g E) opiaterjik akti-vitesi yoktur. Opiaterjik aktivitesi kaybolmuş bu endorfin tiplerinin psikotik hastalarda, antipsikotik etkilerinin bulunduğu gösterilmiştir. Özellikle DT g E üzerinde fazlasıyla durulmuş ve psikotik hastaların akut ve profilaktik tedavilerinde etkili olduğu, EPS yapıcı etkisinin bulunmadığı ancak zaman zaman paradoksik ajitasyon ve eksitasyon tablosu da yaratabildiği bildirilmiştir. g endorfinlerle yapılan çalışmalar daha çok küçük hasta grupları üzerinde yapılmıştır. Bu konuda uzun süreli ve büyük hasta gruplu çalışmalar yapmış olan Verhoeven (1984) bu ürünlerin, hallusinasyonlu ve hezeyanlı bir klinik tablo gösteren hebefrenik ve paranoid hastalar üzerinde katatonik hastalara göre daha etkili olduğunu bildirmiştir. Ancak Verhoeven’in çalışmasındaki hastaların psikoz şideti, diğer araştırmalar-daki hastaların psikozundan daha düşüktür. İlginç olarak g endorfin tedavisine cevap veren akut psikotik atakların daha sonra en azından klasik nöroleptiklerde elde edilen remisyondan daha uzun bir süre nüks etmedikleri iddia edilmektedir (Van Ree 1982).

DT g E nin yanısıra DE g E ile de çalışmalar yürütülmüş 3 mg DE g E’nin 10 mg haloperidol ile (4 haftalık bir tedavinin sonunda) akut psikotik ataklarda aynı etkinliğe ulaştığı üstelik DE g E’nin EPS etkilerininde hiç bulunmadığı sonucuna varılmıştır (Kissling 1984). Bu sonuçlarla g endorfinlerin psikotik hastaların tedavisinde etkili bir araç olabileceği düşünülmelidir.

Endorfinler ve şizofreni arasındaki ilişki hayvan çalışmalarında ve değişik opiat agonist ve antagonistlerinin yarattığı hallusinasyon ve diğer benzeri psikotik etkilerin fark edilmesinden anlaşılmıştır. Şizofrenlerde naloksan uygulamalarının semptomatolojiyi azalttığı (Gunne, 1977) ve yine adı geçen hastaların BOS unda opiat aktivitesinin arttığı tespit edilmiştir (Terenius, 1976). Öte yandan şizofren hastalarda parenteral uygulanan 0.3 mg/kg dozundaki naloksanın, hastalara eğer naloksan ile beraber nöroleptik tedavisi de uygulanmışsa belirtilerde düzelme yarattığı ancak tek başına uygulanan naloksanın herhangibir yarar sağlayamadığı bildirilmiştir (Picker, 1982). Buna karşılık aynı dozdaki naloksan manik hastalarda herhangibir değişmeye neden olmamaktadır. Bu durum MSS’de daha önce bildirilen opiat ve DA sistemleri arasındaki bağlantıyı vurgulayan bir sonuç olmaktadır. Nöroleptik tedavisi altındaki psikoz vakalarında naloksan uygulandıktan saatler sonra tedavi etkinliği görülebilmektedir. Halbuki Naloksanın yarı ömrü oldukça kısadır. Yani tedavide naloksanın gecikmiş bir etkisi söz konusudur. Naloksan ile plasebonun karşılaştırıldığı çalışmalarda ise hem naloksanın hem de plasebonun nöroleptik alan gruplarda belli bir zaman pariyodundan sonra eşit oranda tedavi edici etki ortaya çıkardığı ve tedavinin ortaya çıkması için geçen zamanın her iki ilaçta da farklı çalışmalarda aynı olduğu tespit olunmuştur. Bu durum, plasebonun yarattığı analjezi ile birlikte düşünülürse (analjezi EOS üzerinden gerçekleşmektedir) naloksan ve plasebonun tedavi etkinliğinin şizofren vakalarda EOS üzerinden gerçekleştiği düşünülebilir. Normal kişilerde naloksan davranışsal olarak disfori, biyokimyasal olarak ta kortizol ve growth hormon yükselmesi yapar. Naloksan, yukarıda belirtildiği gibi psikotik semptomlarda azalma yaratırken, depresif semptomlarda kötüleşme yaratır.

Kolesistokinin ve Analogları :

Kolesistokinin (CCK) 33 amino asitli bir peptiddir. Gastroentestinal sistemden izole edilir. CCK pankreatik enzim sekrekyonunda yer alır. MSS’de yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Özellikle korteks ve limbik bölgede daha yoğundur. MSS’de nörotransmiter ve nöromodülatör rol üstlendiği, nöronların gövde ve aksonlarında yer aldığı kalsiyuma bağlı olarak salındığı bilinir.

CCK’nın şizofreni etyopatojenezinde rol oynayabileceğine ilişkin düşünceler ilk kez onun özellikle ventral tegmental bölge ile substantia nigrada DA ile birlikte bulunduğu tespit edildikten sonra doğmuştur. CCK nükleus akkümbens ve tüberkülum olfaktoryum bölgelerinde DA sekresyon ve turnoverini inhibe eder. Buradan yola çıkarak CCK’nın DA için bir kotransmiter olabileceği varsayılmıştır. Nöroleptik tedavisi ile beraber DA reseptörlerindeki “upregülation”a benzer şekilde CCK bağlanma noktalarında da artış olduğu görülmüştür (upregülation : Reseptör sayısının artması).

Tedavi görmemiş şizofrenik hastalarda BOS’ta CCK’ya benzer immünoreaktivitede bir azalma tespit edilmektedir. Aynı azalma temporal lobdaki CCK aktivitesindede görülmüştür (postmortem çalışmalarda).

CCK aktivitesinin düşük olduğu olgular genellikle negatif şizofren olgulardır.

CCK benzeri peptidler, hayvanlarda analjezi, pitoz ve katalepsi gibi etkilerinin yanısıra metilfenidat ve apomorfin tarafından yaratılan davranışları antagonize etmektedir. CCK’nın sistemik olarak uygulanışı nöroleptiklerin etkilerine benzer etkiler yaratmaktadır.

Kontrolsüz çalışmalarda, CCK-benzeri peptidlerin psikotik semptomatolojide hızlı bir düzelme yarattığı özellikle negatif belirtilerde azalma olduğu görülmektedir. Hızlı düzelme özellikle CCK-33 ile daha belirgin biçimde sağlamaktadır. Semptomların ortadan kalkması, 1-2 haftalık bir sürede gözlenebilmektedir. En geniş seri Kudo (1983) nun serisidir. Kudo’ya göre CCK benzeri peptidlerle psikoz tedavisi ortalama %40 başarı sağlamaktadır. Kontrolsüz çalışmalarda CCK’nın daha çok apati, disfori ve çekilme üzerine etkili olduğu görülürken, plasebo kontrollü çalışmalarda peptidin daha çok hezeyan ve düşünce bozuklukları üzerinde etkili olduğu görülmüştür.

CCK’nın yan etkileri genel olarak gastroentestinal karakterde ve asıl olarak bulantı ve kusma şeklindedir. CCK benzeri peptidlerden ceruletid 40 mg dozunda psikoz üzerinde plasebodan çok daha etkili olmaktadır.

Somatostatin : 14 amino asitli, gastroentestinal kaynaklı bir peptiddir. Daha büyük sayıda amino asit içeren tipleri daha uzun bir yarı ömre ve daha güçlü bir etkiye sahiptir. Somatostatin benzeri aktivite beynin pekçok sahasında ve özellikle hipotalamusta yoğun biçimde bulunur. Temel fizyolojik fonksiyonu büyüme hormonu başta olmak üzere diğer peptidlerin salınım ve etkisini inhibe etmektir. Büyüme hormonu sekresyonu DA agonistlerince uyarılıp, antagonistleri tarafından, örneğin nöroleptiklerce bloke edilmektedir. Öyleyse somatostatin endojen bir nöroleptik gibi görülebilir. Negatif semptomatolojisi ön planda yer alan şizofren hastalarda postmortem olarak yapılan incelemelerde hipokampusta somatostatin benzeri aktivitenin çok azaldığı görülmüştür (Ferrier 1983).

Nörotensin : 13 amino asitli vazodilatör bir peptiddir. beyinde heterojen olarak dağılır. Hipotalamus, korteks ve nükleus akkümbenste yüksek konsantrasyonda bulunur. İntraventriküler ya da intrasisternal enjeksiyonları hipotermi, lokomotor aktivitede azalma ve barbitürat sedasyonunda artma yaratmaktadır. Nörotensinin mezolimbik bölgelerdeki etkisiyle şizofreni patofizyolojisinde etkili olabileceği düşünülmektedir. Ancak nörotensin fizyolojisiyle ilgili bir antipsikotik henüz geliştirilememiştir.

Bir endojen tridekapeptid olan nörotensinin MSS’de heterojen olarak dağılmış reseptörleri bulunduğu tespit edilmiştir. Nörotensinin klasik nöroleptiklerin etkisine benzer etkileri olduğu gösterilmekle birlikte bu etkilerin D2 reseptörleri üzerinden olmadığı iddia edilmiştir. Nörotensin, dopaminin, D2 reseptörlerine bağlanmasını bloke etmemektedir. Ancak dopaminin, D2 reseptörlerine bağlandıktan sonra oluşturduğu elektriksel uyarıyı (signal transduction) bloke eder. Nöroleptiklere benzer şekilde ka-talepsi yaratır, sedasyon yaratmadan, şartlı sakınma cevabını (conditioned avoidance behavior) inhibe eder. Presinaptik dopaminerjik nöronlardaki me-tabolik aktiviteyi hızlandırır.

Şizofren hastaların bir grubunda (hastalar ilaç almazken) BOS nörotensin düzeyinde düşme tespit edilmiştir. Bu hastalar daha çok kadınlardır. Nöroleptik tedavisi BOS nörotensin düzeyini hızla yükseltmektedir. Ancak bu yükselme yalnızca, düşük düzeyli hastalarda görülmektedir. Nörotensin konsantrasyonunun normal olduğu hasta grubunda ise yükselme olmamaktadır. Nörotensin konsantrasyonunu yükselten en etkili ilaç haloperdoldür (Garver 1991).

BOS nörotensin düşüklüğü gösteren hastalar bütün psikoz hastaları içinde %40 kadardır. Bu hastaların, klinik olarak hallusinasyon, hezeyan ve düşünce bozuklukları ile davranışsal dağınıklık gibi pozitif semptomları daha fazla gösterdiği, tedaviyle birlikte klinik düzelmeden daha önce BOS nörotensin düzeylerinin yükselmeye başladığı gözlenmiştir.

Hayvan çalışmalarında, nöroleptik uygulamasının en belirgin olarak nükleus akkümbens ve kaudat nükleusta nörotensin artışına neden olduğu ve bu artışın 8 ay kadar sürdüğü gösterilmiştir.

Şizofren hastalardaki BOS nörotensin azalması önemli bir bulgudur. Bu durumda kan-beyin bariyerini aşabilecek nitelikte lipofilik nörotensin preparatlarının sentezi şizofreni tedavisindeki başarımızı arttırabilecektir.

Tablo 4 : Kullanıma yeni girmiş , ya da henüz deneme aşamasındaki atipik nöroleptiklerin farmakolojik sınıflandırması

 

1. Seçici DA reseptör blokajı yapanlar.

Seçici D2/D3 reseptör antagonistleri

Sülpirid

Remoksipirid

Raklopirid

D1 antagonistleri

SCH 39166

NNC 0756

2. Parsiyel D2 reseptör agonistleri

SD2 HDC 912

Tergurid

Roksindol

B-HT 920

3. Dopamin üzerinden etki etmeyen antipsikotikler

Serotonerjik ajanlar

5-HT1 agonistleri (buspiron, ipsapiron, eltoprazin)

5-HT2 antagonistleri (ritanserin)

5-HT3 antagonistleri (ondansetron)

Glutamat agonistleri

Glisin

Milasemid

GABA-A/Benzodiazepin agonistleri

GABA mimetikler

Geleneksel benzodiazepinler

Parsiyel benzodiazepinler (bretazenil)

4. D2 ve diğer reseptörleri birlikte bloke edenler

5HT2 + D2 antagonistleri

Resperidon

ICI 204 – 636

5HT2 + D2 + a1 antagonistleri

Sertindol

Amperozid

5HT2 + D1 + D2 + a1 antagonistleri

Klozapin

Savoksepin

 

Gerlach (1991)