Şizofreninin enfeksiyöz bir etyolojik zemini bulunduğu uzunca bir süredir savunulagelmektedir. Bu görüş özellikle enfluenza ve von Economo ensefalitlerinin pandemilerinden sonra görülen psikoz benzeri tabloların artışıyla beraber daha fazla taraftar toplamıştır. Son yıllarda yapılan araştırmalar, daha fazla genlerle taşınan enfeksiyöz ajanlara yönelmiştir. Genlerle taşınan enfeksiyöz ajanların babadan oğula- toruna vertikal geçişi, bir ailenin bireylerini kuşaklar boyu enfeksiyonlara duyarlı hale getirmekte, geçirilen enfeksiyonlarla birlikte MSS’de dopaminerjik aktivasyonda bozulmaktadır. Gerçekten de deney hayvanlarında MSS enfeksiyonlarından sonra beyinde dopaminerjik geçişte değişiklikler meydana gelmektedir. Kişi enfeksiyöz bir ajana, perinatal veya erişkin dönemde hedef olabilir. Bu güne kadar yapılan çalışmalarda genellikle üzerinde durulan perinatal geçiştir. Ancak az sayıdaki çalışmada, kötü ekonomik koşullarda yaşayan insanlarda, erişkin dönemde de şizofreniye neden olabileceği düşünülen enfektif ajanlara maruz kalınabileceğine dair sonuçlar alınmıştır. Önemli bir noktada şizofreni yaratabilecek enfektif ajanların viruslar olarak düşünülmesidir. Böyle düşünülmesinin nedeni genel olarak virusların, beyinde herhangibir “görülebilir” yapısal bozukluğa neden olmaksızın enzimatik ve metabolik olayları değiştirmeleri, uzun yıllar latent konumda kalabilmeleri, zaman zaman alevlenme ve remisyon dönemlerine girmeleridir.
İnsan genomuna entegre olarak sonraki kuşaklara Mendel kanunlarının işleyişi içinde viral DNA’yı geçiren özel tipte viruslar bulunmaktadır. Bunların en bilinen örneği, retroviruslardır.
İlk çalışma ve düşünceler ilginç gözlemlere dayandırılmıştır. Bazı araştırıcılar şizofreni belirtilerinin ateş ve lökositoz ile başladığını, diğer bazıları da enfluenza epidemileriyle beraber psikotik belirtilerin arttığını düşünmüşlerdir. Bu düşünceler şizofreninin bir virus enfeksiyonunun sekeli olduğu şeklinde yorumların gelişmesine önayak olmuştur.
Daha yeni olarak Ebstein Barr virus enfeksiyonlarını ve bir retrovirusun neden olduğu “Edinilmiş İmmün Defekt Bozukluğu ” (AIDS) ile birlikte psikiyatrik bozuklukların görülmesi, şizofreninin viral etyolojisi polemiklerini canlandırmıştır.
Günümüzün viral etyoloji hipotezi, en önemli kanıtını, şizofrenlerin önemlice bir kısmının kış aylanının sonlarıyla ilkbaharda doğması ve bu dönemlerde de viral enfeksiyonların yaygın olmasından alır (Hare 1978, Pulver 1983). Viral enfeksiyonlar beyin gelişme ve maturasyonunda hastalığın ortaya çıkmasını kolaylaştırıcı bozulmalara yol açarak, anılan dönemlerde doğmuş bebeklerin erişkin yaşta şizofren olmalarına neden olur. Önemli bir bulgu da çok sayıda ülkede şizofreni prevalansı yaklaşık olarak birbirinin aynısı iken Kuzey İsveç ve Batı İrlanda gibi soğuk bölgelerde prevalansın yükseldiği, aksine Yeni Gine’nin Papva bölgesi gibi sıcak yerlerde düştüğüdür. Hastalığın prevalansının yüksek olduğu bölgelerde spesifik virus enfeksiyonlarının da yüksek olduğu gözlenmektedir.
Eğer gerçekten viral enfeksiyonlar şizofrenide etyolojik bir rol oynuyorsa, o durumda enfeksiyonun yatay geçişinin de önemli olması gerekecektir. Yani akrabalık ilişkileri bulunmayan ama sıkışık bir yaşam içinde sıkı temas halinde bulunan düşük hijyen koşullarında yaşayan gruplarda enfeksiyonun yayılma riski artacağından şizofreni prevalansı da artmalıdır. Gerçektende, Rusya’da yapılmış bir çalışma, genetik bağı bulunmayan kişilerin yaşadığı böyle bir bölgede şizofreni prevalansının arttığını göstermiştir. Ancak bu çalışmayı doğrulayan başka hiçbir çalışmaya rastlanmamıştır (Kasanetz 1979). Bu çalışmanın sonuçlarına ters bulgular veren farklı metodolojili çalışmalar olmuştur. Örneğin, evlat edinen ailelerde evlatlık çocuğun, şizofren olması halinde, biyolojik anne ve babasındaki şizofreni riski, evlatlık gittiği ebeveynlerden daha yüksektir. Eğer yatay geçişle yayılma önemli olsaydı bu bulgunun aksi yönde bir sonuç almamız beklenirdi. Yani evlatlık gidilen aile üyelerinde şizofreni oranının yüksek olması gerekirdi.
Bazen, hastalığın ikizlerde yüksek bir konkordansla seyretmesi, genetik etyolojiyi yanıltıcı biçimde öne çıkartabilir. Halbuki ikizlerin ya da kardeşlerin yakın ilişkide bulunmaları enfeksiyöz bir ajanın bulaşması için uygun bir ortam demektir ve ikizlerde enfeksiyöz ajanlara bağlı hastalık yüksek konkordansla gider. Bunun tipik örnekleri tüberküloz ve poliomyelittir. Bu iki hastalıkta aynı aile içinde farklı bireylerde ortak olarak görülebilir ama ikiside enfeksiyöz bir etyolojiye sahiptir. Hatta Huntington koresi gibi genetik etyolojinin ve Mendel kanunlarına göre geçişin vurgulandığı hastalıklarda dahi viral etyolojinin rolü tartışılmaktadır.
Bu noktadan hareketle şizofrenide monozigot ikizlerdeki yüksek konkordans genetik etyolojiyi düşündürmekle beraber, dizigot ikizlerdeki bazı bulgular viral etyolojinin gözardı edilemeyeceğini düşündür-mektedir. Dizigot ikizlerde aynı cinsiyetler arasında şizofreni konkordansı, ayrı cinsiyetler arasındakinden daha yüksektir. Şüphesiz dizigot ikizlerde aynı cinsler arasında benzer gen oranı daha fazla sayıdadır. Buna rağmen belkide aynı genlerin ne oranda paylaşıldığı değilde ne kadar süre birlikte yaşandığı ve ne kadar yakın temasta kalındığı, şizofreni konkordansındaki yüksekliği belirlemektedir. Şüphesiz aynı cinsten ikizler ayrı cinslere göre daha uzun süre birlikte olmakta, aynı yatak ve odayı paylaşmaktadırlar.
İlginç olan bir noktada eğer monozigot ikizlerden birinde hastalık görülmüşse en çok 2 yıl sonra diğer ikiz çiftinde de şizofreni görülmek-tedir. Ortalama süre bundan da kısadır. Enfeksiyöz hastalıkların inkübas-yon süreleri dikkate alınınca bu süre, hastalık etkeni ajanın bir kişiden ötekine geçip inkübasyon periyodunu tamamlayarak açık semptomatoloji vermeye başlaması için geçebilecek süre ile uyumludur. Ancak bu durum -eğer varsa- bir ikiz eşten diğerine bulaşma halinde görülür, yanı sıra eğer iki eş birlikte ve aynı anda başka bir kaynaktan enfeksiyöz ajanı aynı anda almışlarsa hastalığın eşlerde görülme zamanı arasında zaman farkı olamayacaktır.
Öte yandan , intrauterin hayattaki hasarlara bağlı olarak kişide bazı fiziksel anomaliler görüldüğü bilinmektedir. Şizofrenlerde de kontrollere göre 40’dan fazla fiziksel anomali tespit edilmiştir (Guy 1983). Bu fiziksel anomaliler arasında düşük kulaklılık, avuçta transvers olarak uzanmış tek bir çizgi, hipertelörizm sayılabilir. Bu anomalilerin hepsi, intrauterin hayatın ilk 3 ayında gelişebilecek anomalilerdir. Bu ilk trimestirdeki intrauterin hasara da viral bir enfeksiyon neden olabilir.
Şizofren hastalarda büyük örneklem gruplarında (4000 hasta) yapılan çalışmalarda, çoğu kez çelişkili sonuçlar alınmakla birlikte deri kıvrımla-rının (dermatoglifik) normallerden farklı olduğu görülmüştür. Bu farklılık özellikle el ve parmaklarda daha fazla ve belirgindir. Dermatoglifikler genetik olarak belirlenir ve intrauterin olarak geçirilmiş rubella, sitomegalovirus ve polio enfeksiyonları gebeliğin ilk altı ayında bunları değiştirebilir. Değişmiş dermatoglifiklerin, intrauterin hayatta geçirilmiş enfeksiyöz bir tablo için önemli bir gösterge ya da belirleyici (marker) olabilir. Down sendromu, fenilketonüri, Huntington ve Wilson hastalıkları, mitral kapak prolapsusu, myasteni gravis, sedef hastalığı, nörofibromatozis, epilepsi ve çocukluk şizofrenisinin de dermatoglifikleri değiştiren öteki hastalıklar olduğu sanılmaktadır.
Dermatoglifikler : Parmak ucu , el ayası ve ayak tabanındaki deri bölgeleri incelendiğinde, iki çeşit çizgiye rastlanır. ilk grup el ve ayaktaki fleksiyon çizgileridir. Bunlar deriyi deri altına bağlayan bölgelerde bulunur. Diğer grup ise epidermis ter bezleri ağızlarının bir sırada dizilmelerinden meydana gelir. Bu çizgiler büyütme ile oldukça iyi biçimde izlenebilir. Pratikte spekülümü çıkarılmış otoskop bu amaç için kullanılır. Dermatoglifikler embriyonal hayatta ilk üç ay içinde meydana gelir ve yaşamboyu kalırlar. Karakteristik olarak birden fazla genin etkisi altında bulunurlar. Bozukluklarında kromozom aberasyonları olabileceği düşünülmelidir.
Dermatoglifik Anormallikler Gösteren Önemli Hastalıklar
Mongolizm Ulnar ilmek örneğinde artma 4. ve 5. parmaklarda radial loop. Hallukal bölgede tibial kemer
Simian çizgisi
Trizomi 18 Parmaklarda kemer örneğinde artma
Trizomi 13 Hallukal bölgede fibular kemer
Cridu Chat
(Kedi mivaylaması) Simian çizgisi
Turner Sendromu Total parmak çizgisi sayısı artmış,
düğümler artmış, simian çizgisi.
Klinifelter
Sendromu Total parmak çizgisi sayısı azalmış
Triradius : Elayası ve parmak köklerinde üçgene benzeyen çizgiler
Ulnar ilmek : Bir triradiusu olan ve ulnar tarafa açılan bir grup çizgiye denir.
Radial loop : Radial tarafa açılan triradiussuz çizgiler
Simian çizgisi : Ulnar kenardan radial kenara kadar avuç içinde uzanan en distaldeki çizgilerdir.
Hallukal Bölge : Ayakta baş parmağın hemen arkasındaki bölge
Düğüm : Parmakların distal falankslarının volar yüzlerinde bulunan bir çeşit dermatoglifik örnek
Bugün dermatoglifikler sıklıkla kromozom anomalileri ile gebelikte teratojenik ajanların incelenmesi amacına yönelik olarak kullanılırlar. (Tayşi ve Say 1975).
Kuzey yarım küre ülkelerinde yapılan çalışmalarda (İngiltere’den Japonya ‘ya kadar pekçok ülkeyi kapsar). Kış aylarındaki doğumların şizofreni prevalansını arttırışı %5-15 arasında değişir. Buna karşılık güney yarım küre ülkelerinde şizofreni prevalansını arttıran mevsimsel doğum tersine dönmüştür. Yani kuzey yarım kürenin yaz aylarına rastlayan dönemde güney yarımkürede şizofreni prevalansını arttırıcı doğumlar olmaktadır. Batı Avusturalya’da yapılan bir çalışmada mevsimsel doğumun, şizofreni prevalansını erkeklerde %100’e kadınlarda da %90’a yakın ölçülerde arttırdığı bildirilmiştir.
Birde aynı ülkenin kuzeyi ve güneyi arasında da iklim şartlarındaki değişikliklere paralel biçimde şizofreni prevalansı değişmektedir. Buna örnek olarak Amerika Birleşik Devletleri ve İsveç verilebilir.
Avustralya da von Economo hastalığının sık görüldüğü 20.yy’ın ilk çeyreğinde doğan erkeklerde şizofreni riskinin artmış olduğu gözlen-miştir.
Mevsimsel doğumların yalnızca viral enfeksiyonlarla değil, ama bakteriyal enfeksiyonlarla da şizofreni etyolojisinde rol oynadığı söylenmektedir. Özellikle de difteri, pnömoni oluşturan bakteriler suçlanmıştır. Yine kış aylarında rastlanan K vitamin eksikliğine bağlı olarak, doğum sırasında intraserebral mikro-hemorajiler olabileceği ve bununda, sonunda şizofrenide muhtemel bir etyopatojenetik rol oyna-yabileceği düşünülmüştür.
Şizofrenlerde ilginç olarak interferon yüksekliği bulunmuşsa da daha sonra bu yüksekliğin nöroleptik tedavisine bağlı olduğu düşünülmüştür. Çünkü hayvanlardaki çalışmalarda klorpromazinin interferon düzeyini yükselttiği gözlenmiştir. İnterferonun şizofrenide tedavi edici bir ajan olarak denendiğini de hatırlatmak yerinde olacaktır.
İnokülasyon çalışmalarından da, şizofrenide enfektif bir etyoloji bulunduğuna dair sonuçlar çıkartılmıştır. Şizofren hastaların serumlarıyla inoküle edilen civciv embriyonlarının öldüğü (Malis 1954) ya da bu serumların doku kültürlerinde dejeneratif değişikliklere neden olduğu (Tyrell 1979) gösterilmiştir. Bazı hayvan çalışalarında, şizofrenlerin BOS’nın bir miktarının enjeksiyonuyla hayvan davranışlarında 2-3 gün sonra bazı değişiklikler görülmeye başlandığı bildirilmiştir. Fakat aynı etki şizofrenlerden postmortem olarak alınan beyin dokusunun enjeksiyonuyla görülememiştir. Bugün için BOS, serum ya da beyin dokusu enjeksiyonunda “şizofrenik bir ajanın” transferi konusu, alınan negatif bulguların sonucunda nispeten tartışma dışı kalmış gibidir.
İmmünolojik Çalışmalar
Viral etyoloji de immünolojik kanıtlar, hümoral ve hücresel immünite çalışmalarından elde edilmiştir.
Hümoral immünite, antijenin B lenfositlerini plazmositlere dönüştürmesiyle gerçekleşir. Plazma hücreleride antijene spesifik olan Immünglobulinleri (antikorları) sentezleyip salgılarlar. Bu antikorlar her birisi farklı alerjik reaksiyonlardan sorumlu olan IgA, IgM, IgG, IgE ve IgD’dir. Bunların içinde en büyük olan IgM’dir. Antikorların büyük çoğunluğuda IgG tipindedir.
İlaç allerjisine bağlı hemolitik anemilerden sorumlu antikor IgG’dir. Eritrosit membranına bağlanan ilaçlar IgG molekülleriyle birleşerek eritrositin parçalanmasına, hemolizine neden olurlar.
IgA’nın ise gastroentestinal mukoza ile ilgili birtakım reaksiyonlarda önemi vardır.
IgE lokal ve sistemik anaflaksiden sorumlu bir antikordur. Vücuda giren alerjen en az iki IgE molekülü ile bağlanarak mast hücreleri ve bazofil lökositlerde bulunan otokoidlerin sekresyonuna ve hücrenin degranülasyonuna neden olurlar. Salınan histamin, serotonin, prostaglandinler gibi bazı maddeler iltihap olayının meydana gelmesine neden olurlar.
Hücresel immünite ise T lenfositleri tarafından oluşturulur. Bu mekanizma oldukça karışık olup T lenfositlerinin iki farklı tipine ihtiyaç duyar: a) efektör T lenfositleri b) düzenleyici T lenfositleri. Timus kökenli lenfoid hücreler vücuda giren alerjen maddeyi yabancı olarak tanır ve bir reaksiyonlar dizisi başlatır. Mononükleal hücre infiltrasyonu reaksiyonları, enfektif ajanların, greflerin ve tümöral hücrelerin tahribi, fagositik makrofajların aktivasyonu, gecikmiş tipte aşırı-duyarlılık reaksiyonları bu diziden örneklerdir. Bu reaksiyonlarla vücuda giren mikroorganizmalar giriş yerlerinde durdurulup yayılmaları önlenmiş olur.
T lenfositlerinin ömürleri yıllarla ölçülebilecek kadar uzundur ve küçük lenfositlerin önemli orandaki bölümünü bunlar oluşturur. Kemik iliğinde yapılmakla beraber dolaşıma katılmak için sağlam bir timusa ihtiyaç gösterirler. Antikor oluşturmazlar. Bu lenfositlerin fonksiyonlarındaki bir bozulma tahmin edileceği şekilde hücresel immünitede bozulmaya neden olacağı gibi aynı zamanda B-lenfositleri normal olsa bile humoral immünitenin bozulmasına ve antikor sentezinin azalmasına da neden olur.
Timusun T hücrelerini hangi mekanizmayla kontrol ettiği tam olarak bilinmemektedir. Yaşamın ilk başlangıcında timus T lenfositleri için önemli bir kaynak olmakla birlikte asıl kaynakları her zaman kemik iilğidir.
Yukarıda bahsedilmiş olan düzenleyici T lenfositlerinin baskılayıcı ve yardım edici olmak üzere iki alt tipi vardır. İsimlerinden de anlaşılacağı gibi bu alt tipler immün cevabı azaltıp çoğaltıcı etkiye sahiptirler. Baskılayıcı ve yardım edici düzenleyici T lenfositleri birbirleriyle kendi salgıladıkları lenfokinler (özellikle interlökin 1 ve interlökin 2) aracılığı ile etkileşirler. İnterlökin 1 (IL-1)’in beyne etkisiyle bazı davranışsal parametreleri değiştirdiği bildirilmiştir. IL-1 kortikotropin Releasing Hormon (CRH) yı stimüle ederek hipotalamo-hipofizo-adrenal aksı ve otonom sinir sistemini aktive eder. Bu aktivasyonla birlikte davranışsal alanda değişiklikler başlar. Şizofrenlerde de atipik lenfositlere rastlandığı bildirilmiştir. Özellikle kanser hücrelerinin üzerinde bulunan Ley antijeninin şizofren ve bipolar hastalarda fazla miktarda bulunduğu, ancak şizofrenlerde bipolarlara göre dahada yüksek olduğu tespit edilmiştir. Ley antijeni viral hepatit ve AIDS hastalarında da yükselmiştir.
Öte yandan interlökin 2 (IL-2) reseptörleri (akut enfeksiyonlar ve otoimmün hastalıklarda artış gösterirler) şizofeni yönünden konkordans gösteren ikizlerde normal kişilere göre daha yüksek bulunmuştur. Şizofreni yönünden diskordan olan ikizlerde de hasta olan eşin, normal eşe göre daha yüksek bir IL-2 değeri gösterdiği bildirilmiştir.
B lenfositleri dolaşımdaki küçük lenfositlerin düşük bir oranını oluştururlar. En çok lenfoid dokuda bulunurlar. Yaşam süreleri en fazla haftalar sürecek kadar kısadır. Peyer plakları ve apendiks gibi barsak bağlantılı lenfoid dokuların bu lenfositler için bir kaynak oluşturduğu bilinmektedir. B lenfositleri farklılaşıp , çoğalabilirler ve timusa ihtiyaç duymazlar. Immünglobulin yapımından sorumludurlar.
1960 lı yıllarda şizofrenlerde lenfositlerin histolojisi ile ilgili olarak yapılan çalışmalarda nükleer lobulasyon, çekirdek ve sitoplazmada anormal bazofilik boyanma tespit edilmiştir. Ancak bu değişiklikler nöroleptiklerin etkisiyle de meydana gelebilir. Fakat Hirata-Hibi tarafından nöroleptik kullanmayan şizofrenlerde de atipik lenfosit yapısı görüldüğü vurgulanmıştır. İlginç olarak aynı bulgu şizofrenlerin ailelerinde ve Huntington koreli hastalarda da tespit edilmiştir. Ancak lenfositlerin hangi alt tiplerinin atipik bir form kazandıkları konusu henüz karanlıktır. Bir kısım çalışmalarda B lenfositlerin artma T lenfositlerinin ise azalma gösterdiği bulunmakla beraber, sonradan yapılmış bir kısım çalışmada bu bulgu teyit edilememiştir. Artmış baskılayıcı T-lenfosit oranından ve azalmış baskılayıcı T-lenfosit sayısından bahseden çalışmalarla birlikte, diğer lenfosit alt gruplarının çelişkili sonuçlarını yansıtan fazla sayıda araştırma bulunmaktadır. Netice olarak yukarıda bildirildiği gibi bu nokta henüz tartışmalıdır.
Şizofrenide hümoral immüniteye yönelik çalışmalarda hayli fazladır. Bir kısım araştırıcılar akut ve kronik hastalarda IgG, IgA ve IgM düzeylerinde artış (Domino 1975) diğer bir araştırıcı grupta IgG, IgA ve IgM değerlerinde azalma tespit etmiştir (De Lisi 1981, Oral 1991). Bazı hastalarda da Serum/BOS IgG oranının azalmış olduğu tespit edilmiştir. Şizofreni dışı bazı psikiyatrik hastalıklarda da örneğin depresyonda IgM düşüklüğü bildirilmiştir. İlginç olarak en az iki şizofren hastanın bulunduğu ailelerin tüm üyelerinde immünglobulin seviyelerinde homojen bir düşüş ya da yükseliş görülmüştür. Yani hastalıktan bağımsız olarak ailenin hem sağlıklı hem de hasta üyelerinde immünglobulin seviyeleri aynı düzeyde bulunmuştur.
Şizofrenlerde bir zamanların “moda” çalışmalarından olan anti-beyin antikorlardan Taraksein ile ilgili çalışmalar gibi günümüzde de anti-nükleer antikor (ANA) çalışmaları dikkat çekicidir. Bazı çalışmalarda yatan hastalarda artmış ANA tespiti yapılırken, lupus olgularında görülen DNA’ya karşı antikor, şizofrenlerde tespit edilememiştir. İlaçlara (nöroleptik ve lityum gibi) bağlı ANA artışı ile ilgili çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. ANA artışı, bazı uzamış ilaç tedavileriyle ve hastalığın ilk atağı ile birlikte belirginleşmektedir.
Şizofren hastalarda değişik viruslara karşı oluşan antikorların serum ve BOS’ta tetkiki önemli bir çalışma odağıdır. Bugüne kadar serumda HSV-1 antikorlarında artış ve CMV antikorlarının, serum/BOS oranınında yükseliş tespit edilmiştir. Şizofren hastalarda CMV-IgM antikorlarında beyin atrofisine korele bir yükselme olduğu şeklinde bulgular da vardır. Ayrıca bu son bulgunun BOS HVA değerleriyle negatif bir korelasyon içinde olduğu yolunda bir sonuç alınmıştır. Ancak bu bulguların bir kısmı diğer araştırmacılarca teyit edilememiştir. Başka bir grup araştırıcı da bulguların şizofreniye spesifik olmadığını (örneğin bipolar hastalarda da CMV-IgM artışı görülebilir) kanıtlamıştır.
Öte yandan şizofren hastalardaki bazı uygulamaların ya da konumların (nöroleptik kullanımı, uzun hospitalizasyon, yaşlılık v.b.) antikor düzeylerini değiştirdiği düşünülmektedir. Özellikle nöroleptiklerin immün sistem üzerinde değişik etkilerde bulunduğu bilinmektedir. CMV oportünist bir virustur ve her hangi bir immün yetersizlik durumuna ikincil olarak bu virusla enfeksiyon ortaya çıkabilir. Ayrıca bu virusa karşı antikor oluşumu stres ve poliklonal B hücresi stimülasyonuyla aktive olabilir. Aynı şekilde HSV-1 antikorları serebrovasküler hastalıklarla aktive edile-bilir. Hücresel immünite çalışmalarında da şizofrenlerde T lenfosit morfolojisinde değişiklik ve atipik hücre sayısında artış bildirilmiştir. Bu bulgular bazen nöroleptik kullanımına bağlanmışsa bile ilaç kullanmayan hastalarda da bu bulguları veren çalışmalar mevcuttur.
Lenfosit aktivasyonuyla ilgili çalışmalarda, fitohemaglütinin gibi mitojen ajanlara karşı T-hücre transformasyonuyla, “Natural Killer ” (NK) hücrelerin aktivasyonunda bir azalma tespit edilmiştir.
“Natural Killer” (Doğal öldürücü) hücreler, lenfositlerin T ya da B şeklinde belirleyici taşımayan düz tiplerindendir. Sitotoksik yani hücre öldürücü özellik gösterirler. Ancak en önemli özellikleri sitotoksik etki göstermek için daha önceden duyarlılaştırılmalarına gerek olmamasıdır. Antikora gerek göstermezler. Vücutta K (Killer, öldürücü) hücrelerle beraber enfektif ajanlara ve malign hücrelere karşı koruyucu görev yaparlar.
NK hücreler vücudun ilk savunma basamaklarını oluşturan hücrelerdendir ve irregüler yapıda, büyük granüllü çekirdekleri olan, sitoplazmaları koyu bazofilik renkteki hücrelerdir.
NK hücreler özellikle herpes enfeksiyonlarında önemlidirler ve bilindiği gibi herpes enfeksiyonu, şizofreni etyolojisinde önemli bir noktayı oluşturur.
Kontrollerle karşılaştırıldığında şizofrenlerde daha çok NK aktivasyon azlığına rastlanmaktadır. NK hücreleriyle ilgisi bulunan makrofajlar hasta grupta %33 oranda defekt gösterir. Ancak makrofaj ve NK defekti hastalarda birbirine korele gitmemektedir. Nöroleptik tedavisinin NK aktivitesi üzerine etkisi pek yok gibi dursa da uzun süreli tedavinin sonuçlarının ne olduğu bilinmemektedir.
Huntington koreli hastalarda, verilen nöroleptiklerin NK aktivitesi üzerine etkisi görülmemekte buna karşılık makrofaj fonksiyonlarında bir düşüşe neden olmaktadır. Makrofaj aktivitesini düşüren nöroleptiklerin NK aktivitesine dokunmamaları anlamlı bulunmuştur. Bu durumda NK ile ilgili değişiklikleri nöroleptik etkisine değil, şizofreni patojenezine bağlamak daha doğrudur. Benzer şekilde depresif hastalarda da antidepresif ilaçların etkisinden bağımsız olarak NK aktivitesinde düşüklük bulunmuştur.
Lenfosit aktivasyonundaki bu azalma özellikle herpes enfeksiyonlarına karşı duyarlılık artışını vurgular. Bu enfeksiyona maruz kalmak serum interferon düzeylerini yükseltir. İnterferon düzeyinde yükselmenin şizofrenlerde de görüldüğü daha önceden bildirilmişti.
Şizofrenlerde etyolojide viral enfeksiyonun rolüne ilişkin bir kısım kanıtlar bulunmaya başladıkça hastaların kanından ya da BOS’undan virus izolasyonu çalışmalarına da ağırlık verildi. Ancak bu yöndeki çalışmalarda Weinberger’de dahil olmak üzere araştırıcılar genellikle başarısız oldular. Şizofrenlerin BOS’undan alınan örnekler fibroblast hücre kültürlerine verildi ve viral enfeksiyonların yarattığı sitopatik etkilerin benzeri etkiler elde edildi. Bu durum, kültürdeki bu etkinin bir viral toksin ya da replike bir virus aracılığı ile gerçekleşebileceğini telkin etmektedir.
Daha ileri bir çalışma, şizofrenlerin BOS’undan alınan örneklerin deney hayvanlarının beynine verilmesiyle oluşan sitopatik etkilerin ve davranış bozukluklarının birlikteliğini araştırdı. İlginç olarak sitopatik etkilerin görüldüğü hayvanlarda azalmış aktivite ve sosyal çekilme biçiminde davranış bozuklukları da görülmekteydi.
Viral enfeksiyonlar replike ya da non-replike viruslarla gerçekleşebilir. Replike virus enfeksiyonları immünohistokimyasal yöntemlerle araştırılabilir. Ancak non-replike formlar genom hibridizasyon yöntemleriyle araştırılmaktadır. Hibridizasyon çalışmaları genellikle negatif sonuç vermektedir (özellikle CMV’ye karşı hipokampus ve limbik sistemde yapılan araştırmalar). Diğer viruslara karşı yapılan çalışmalar devam etmektedir.