Son yıllarda biyolojik psikiyatrinin en fazla ilgi toplayan konusu serotonindir. Serotoninin daha çok depresyonla bağlantısı kurulmuştur. Ancak şizofrenideki serotonin çalışmalarının sayısıda azımsanacak oranda değildir. Bir aminoasit olan triptofanın derivesi olan serotonin(5-hidroksitriptamin,5HT) SSS’de inhibitör fonksiyon gösterdiği düşünülmektedir.Serotoninerjik nöronların gövdeleri,aksonları beynin her bölgesinde bulunmasına rağmen,alt orta beyindeki Raphe çekirdeklerinde ve üst ponsta lokalize olmuştur.Genelde serotoninerjik reseptörlerin aktivasyonu hayvan davranışlarında baskılanma ile kendini gösterirken,diğer taraftan serotoninerjik mekanizmaların inaktivasyonu bazı davranışlarda artma ile karşımıza çıkmaktadır.
Serotonin Reseptörleri
İlk kez 1986’da Bradley, serotoninin üç ana reseptör tipinin bulunduğunu bildirmiştir. Bu üç ana reseptör 5-HT1, 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörleridir. 1986’dan bu yana yapılan çalışmalarda bu ana reseptör tiplerininde heterojen özellikler gösterdiği ve dolayısıyla bunların alt tiplerinin bulunabileceği gösterilmiş ve hatta bunlara birde 5-HT4 reseptörleri eklenmiştir. 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerinin de alt tiplerinin bulunduğu düşünülmekle beraber henüz bu konu netleşmediği için burada bu iki reseptörün alt tiplerinden bahsedilmeyecektir. 5-HT1 reseptörlerinin alt tipleri 4 tanedir. Bunlar 5-HT1A , 5-HT1B , 5-HT1C , 5-HT1D alt tipleridir. Hatta bunlara birde 5-HT1E alt tipi ilave edilmiştir (Leonhardt 1989). Bu reseptörlerin her biri MSS’nin değişik bölgelerinde bulunur.Serotonin reseptörleri lysergic acid diethylamid gibi bazı ligandlar kullanılarak araştırılmıştır. Bir dopamin reseptör antagonisti sayılan spiroperidolun bağlanması özellikle serebral kortekste serotonin ile yer değiştirmesine bağlıdır. Öte yandan beynin bazı bölgelerinde D-LSD dopamin reseptörlerine bağlanır.Serotonin bağlayıcı 2 spesifik bölge tanımlanmıştır.Bu alanların (S1 ve S2)yeni ajanlarla farmakolojik manipulasyonları yapılmaktadır.S1 bölgesi 3-H-serotonin tarafından tutulurken,S2 bölgesi 3-H-spiperone,3-H-LSD,3-H-mianserin ve3-H-ketanserin tarafından tutultu.Yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda elde edilen bilgiler bu sınıflandırmanın çok basit olarak ifade edildiğini göstermiştir.
5HT1A,5HT1B,5HT1D,5HT4 reseptörleri adenilat siklaz bağlantılı olarak çalışırken 5HT2 ve 5HT1C reseptörleri fosfotidilininozotol(ikinci ulak sistemlerinden birisi) bağlantılı çalışır.5HT2’ler katyon selektif membran kanallarını açarak depolarizasyon cevabını gerçekleştirirler.
5-HT1E reseptörleri ise, 5-HT2 reseptörlerinin düşük afinite gösteren ([3H]5-HT’ye karşı) grubuna verilen isimdir. Pekçok serotonin nöronunun içinde P maddesi,tirotiropin salgılatıcı hormon gibi nöropeptidler birarada bulunur. Bu peptidler serotonin reseptör duyarlılığını değiştirebilir.Bir serotonin reseptör agonisti olan M-chlor-phenylpiperazin(M-CPP) ,bir reseptör antagonisti olan metergoline gibi yeni farmakolojik ajanlar psikiyatrik hastalardaki serotonin sistemlerinin fonksiyonel durumunu açıklamada yardımcı olmaktadır.Bu ajanların spesifik serotonin reseptör alttipleri üzerine etkili olup olmadıkları, diğer nörotransmitterler ile reaksiyon oluşturup oluşturmadıkları,karışık etkilere sahip olup olmadıkları tam olarak bilinmemektedir.
Mental süreçlerde serotoninin etkinliğindeki azalmanın psikiyatrik bir bozukluğa neden olabileceğini kabul edenaraştırmacılar tarafından ilk olarak 1953’te bir hipotez olarak ileri sürülmüştür. Bu hipotez serotonin ve bir hallüsinojen olan LSD arasındaki dikkat çekici benzerliklere dayanıyordu.Çünkü Lsd serotonin reseptör bölgelerini bloke edebilir ve serotonerjik aktivitede görece bir azalma yapabilir.Daha sonraki çalışmalarda reserpin gibi serotoninerjik boşaltıcı ajanların şizofreninin bazı semptomlarını hafiflettiği ortaya çıkmış ve serotonindeki gerçek artışın şizofreniye nedensel olarak bağlı olduğu düşünülmüştür. Şizofrenik hastalardaki serotonin ve metabolitlerinin düzeyleri ile ilgili pekçok çalışma araştırmalara bir yön vermiştir.Serotonin ve en önemli metaboliti olan 5 hidroksi indol asetik asidin periferal ölçümleri ile ilgili çalışmalar değişik sonuçlar vermiştir.Üriner ekskresyon çalışmaları gemelde olumsuzdur ve 5-HIAA atılımının çoğunun sindirim sisteminden olduğu ve beyin metabolizması hakkında bilgi vermeyeceğinin anlaşılmasından sonra bu çalışmaların yararlarına kuşku ile bakılmaktadır.
Birçok eski çalışmada düşük kan konsantrasyonu bulunmasına ,şizofrenik hastalarda anormal değerler elde edilmemesine rağmen yakın dönemlerde yapılan çalışmalarda şizofreniyi de kapsayan bir grup bozuklukta artmış kan serotonin konsantrasyonlarının karakteristik olduğu ortaya çıkarılmıştır. Beyin metabolizması ile ilişkili bu bilgiler kesin olmaktan uzaksa da kan serotonini öncelikle triptofanın sindirim sistemindeki metabolizmasından ortaya çıkmaktadır.Gerçekte literatürde kan ve beyin serotonini arasında ters bir ilişki olduğunu gösteren kanıtlar vardır.SSS serotonini ve 5-HIAA’nın kaynakları tartışmalıdır; ancak bunların beyin serotonin düzeylerinin yakın göstergeleri olduğu düşünülmektedir.Tam kan serotonin düzeyleri serebral atrofifsi beyin tomografisi ile belirlenmiş şizofrenik hastalarda kontrol grubuna veya normal BT bulguları gösteren hastalara göre daha yüksek bulunmuştur.Aynı hastaların bir kısmı ile yapılan bir diğer çalışmada düşük BOS 5-HIAA düzeyleri direkt olarak serebral atrofinin varlığı ile korele bulunmuştur.İsveçli araştırmacılar artmış 5 HIAA’nın şizofreninin pozitif aile öyküsü ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir.Tedavisiz şizofrenik hastalarla ilgili bir diğer çalışmada garip mannerizmde ve postürler almada BOS 5-HIAA ve platelet serotonin konsantrasyonlarında pozitif bir korelasyon saptanmıştır.
Seksüel davranış üzerine etkiler: Genel olarak serotonin agonistleri erkek sıçanlarda seksüel davranış üzerinde inhibitör etki gösterirler. Bir serotonin agonisti olan 8-OH-DPAT erkeklerde hem seksüel davranışı inhibe hem de stimüle edici etkiler göstermiştir. Bu etkiler, 8-OH-DPAT’ın 5-HT1A post sinaptik reseptörlerinde antagonist, presinaptik 5-HT1A reseptörlerinde ise agonist olmasına bağlıdır. 5-HT1 reseptörlerinin farklı tiplerinin agnosit ve antagonistlere olan cevabı, seks hormonları tarafından etkilenir. Bu nedenle agonist ve antagonistler özellikle dişilerde menstürel siklusun değişik dönemlerinde farklı etkiler gösterirler. Çünkü siklusun farklı dönemlerinde etkili olan hormonlar başkadır. 5-HT1B reseptör agonistleri erkek ve dişilerde farklı etkiler gösterebilirler. Örneğin erkek olan kemirgen hayvanlarda seksüel davranışı inhibe ederlerken dişilerde uyarırlar. Ancak bu etkilerin ne kadarı insana genellenebilir tartışma konusudur. Bu konuda klinik deneylerden kalma bir anektod vardır. Serotonin reuptake blokeri olarak fluoksetin erkeklerde libido artışına neden olmaktadır. Bunuda ejekülasyon zamanını geciktirerek yapmaktadır. Ancak bu etkinin idiyosenkratik bir yan etki mi olduğu yoksa spesifik bir serotonin reseptör tipinin aktivasyonuna mı bağlı bulunduğu anlaşılamamıştır.
Kardiyovasküler etkiler : Serotonin kardiyovasküler sistem üzerinde kompleks etkilere sahiptir. Damar düz kaslarına olan etkileri aracılığı ile hem vazokonstrüksiyon hem de vazodilatasyon yapar. Vazokonstrüksiyon 5-HT2 reseptörlerinin aktivasyonu ile gerçekleşirken, koroner ve serebral arterlerin üzerindeki etkileri özel olarak 5-HT1’ler üzerinden gerçekleşir. Serotoninin, hi-potansif etkisi vazomotor merkez üzerinden gerçekleşir, ancak etki trifaziktir. Başlangıçta geçici hipotansif bir faz vardır. Bunu daha uzun bir hipotansif dönem takip eder. Üçüncü olarak ta daha da uzun bir hipotansif dönem başlar. Bu üç devrenin sırasıyla 5-HT3, 5-HT2 ve 5-HT1 reseptörleri tarafından oluşturduğu düşünülmektedir (Savena 1987). Deney hayvanlarında 5-HT1A agonistlerinin (8-OH,DPAT) hipotansiyon ve bradikardi yaptığı, 5-HT2 agonistlerinin ise kalp hızında değişme yapmaksızın hipertansiyona neden olduğu gösterilmiştir. Öyle görünmektedir ki 5-HT1A agonistleri sempatik sinir deşarjını inhibe ederken, 5-HT2 agonistleri stimüle etmektedirler. Buspiron gibi ilaçların kan basıncı üzerinde etki göstermemeleri ise onların parsiyel agonist etkisiyle açıklanır.
5-HT2 antagonist ketanserin hipotansif etkiye sahiptir. 5-HT1C antagonistler ise antimigrenöz etkinlik gösterir.
Uyku : 5-HT1A agonistleri REM uykusunun başlangıcını geciktirirler. 5-HT2 antagonistleri REM’i süprese ederler, non-REM üzerinde ise değişik etkiler gösterirler. Koella (1988)’ya göre serotonin, uyku üzerindeki etkilerini bilinç ve uyanıklık (vigilance) üzerindeki etkileri aracılığı ile gerçekleştirir.
Hallusinojik aktivite : Serotoninin, hallusinojenik mekanizmalar yarattığına dair çok çalışma vardır. LSD doku tipine göre agonist veya antagonist özellikler gösterir. Buna karşılık triptamin tipindeki hallusinojenler genellikle agonist özellik gösterirler. Öte yandan LSD ve meskalinin davranışsal etkileri 5-HT2 antagonistleri tarafından azaltılır. Bütün hallusinojenler 5-HT2 ler üzerinden etki göstermezler. Örneğin 5-metoksidimetil triptamin, 5-HT1C üzerinden phenyclidine ise sigma reseptörleri üzerinden etkilidir. LSD, meskalin ve psilocybin gibi klasik hallusinojenler ise 5-HT2 üzerinden etki gösterirler.
Anksiyolitik Etki : Bu konudaki önemli gelişme, azospirodekanon grubu bileşiklerin, buspiron, gepiron ve ipsapironun keşfi olmuştur. Bu yeni anksiyolitiklerin üçüde ortak bir metabolite sahiptirler: 1-(2-pirimidinil) piperazin (1-PP). Bu metabolitin ansiyolitik etkisi vardır. Bu bileşikler diğer anksiyolitikler gibi (diazepam v.b.) benzodiazepin ya da GABA reseptörleri üzerinden değil 5-HT1A üzerinden etkilidirler. 1-PP metabolitinin ise ilginç olarak 5-HT1A üzerinde zayıf bir blokaj etkisi vardır. Anksiyolitik etkisini a2 adrenoreseptör agonisti gibi davranarak gösterir.
5-HT2 antagonistleri, örneğin ritanserin hayvan modellerinde hem anksiyolitik, hem de anksiyojenik gibi davranmaktadır. İnsanda ise ritanserin daha çok anksiyolitik bir etki gösterir (antipsikotik etkisinin yanında).
5-HT3 antagonistleri ise benzodiazepinlerin anksiyolitik etkilerini taklit ederler. Ancak benzodiazepinlerden farklı olarak antikonvülsan, kas gevşetici ve sedasyon etkileri yoktur. Fakat bu ilaçlar aşırı potenttirler (ng-µg/kg dozlarında etki gösterirler). 5-HT1A parsiyel agonistleri, 5-HT2 ve 5-HT3 antagonistleri yeni anksiyolitik ajanlardır.
Agresyon ve Panik ataklarında Serotonin : Yalnızca anksiyete depresyon ve psikozda değil agresyon ve panik ataklarında da serotonin işlev görmektedir. 5-HT1A , 5-HT1B ve 5-HT1C reseptörlerine yüksek afinite gösteren eltoprazin’in antiagresif özellikler gösterdiği görülmüştür. Yukarıdaki reseptörlere tek tek afinite gösteren, örneğin 5-HT1A agonistleriyle, 5-HT2 ve 5-HT3 antagonistleri agresyonda etkisizdirler. Seçici serotonin reuptake blokerleri örneğin fluoksetin obsesif kompulsif bozuklukta ve intihar davranışında etkilidir. Zohar (1987)’a göre obsesif kompulsif bozukluk, aşırı duyarlı 5-HT1 reseptörlerine bağlıdır. Klorimipramin, fluoksetin ve selektif olmayan 5-HT antagonist metergolin bu reseptörlerin aşırı duyarlılığını azaltarak klinik etkide bulunurlar. Panik ataklarının tedavisinde serotonin uptake inhibitörlerinin yeri vardır. Panik ataklarının tedavisiyle trombosit membranındaki 5-HT2 reseptörleri hipoaktif halden çıkıp normal hale gelirler. Yani panik ataklarının etyolojisinde 5-HT2 reseptör hipoaktivitesi bulunduğunu söyleyebiliriz. Bu bulgu henüz teyit edilmemiştir.
Depresyon : Serotonin depresyonda multifonksiyonel bir rol oynar. Çünkü serotonin, depresyon anında, bozukluğu görülen pekçok işlevin yürütülmesinde önemli bir rol oynar. Örneğin uyku, mizaç, canlılık, yeme ve muhtemelen seksüel davranış ile ilgili fonksiyonlarda serotonin önemli bir faktördür. Depresyonda serotonin azalmalı bir alt grup varsa, bu grupta yukarıda anılan fonksiyonlarda bozulmalıdır. Çünkü o fonksiyonların yürütülmesinde serotonin işlev görür. Antidepresan tedaviyle birlikte postsinaptik 5-HT1A reseptörlerinde hipersensitivite, presinaptik 5-HT1A reseptörlerinde ise heposensitivite gözlenir. Antidep-resifler daha çok 5-HT1A reseptörlerinde etki yaratırlar. 5-HT2 reseptörlerine antidepresanların orta dereceden bir afinitesi söz konusudur.Sıçanlarda kronik antidepresan ve lityum tedavisinin sonunda korteksteki 5-HT2 reseptör dansitesinde bir değişme olduğu gözlenmiştir. Elektroşokunda reseptör sayısında bir azalma yarattığı anlaşılmıştır. Depresyonu ve panik bozukluğu olan hastalarda trombosit membranındaki 5-HT2 reseptörlerinde bir artış vardır. Bu artış etkili bir tedaviyle birlikte geriye döndürülür. Eğer tedavi etkisiz kalırsa, bu reseptörlerin sayısında bir değişiklik yaratılamaz. Tedavi görmemiş depresif hastalarda serotonin reseptörlerinin sayısında artış, buna karşılık her bir reseptörün serotonine verdiği cevapta düşüş görülmüştür. Bu durum depresif hastalarda serotonin reseptörleriyle ikinci ulak sistemleri arasındaki bağlantınında bozulduğunu düşündürür.
Sonuçta depresyonda, serotonin reseptörlerinden özellikle ikisinin (5-HT1A ve 5-HT2)anormallik gösterdiği söylenebilir.
Serotoninle ilgili çalışmaların şöyle bir avantajı vardır. Serotoninle ilgili reseptörlerin çok fazla alt tipi bulunduğu için bu alt tiplerin herbirine yönelik olarak geliştirilecek spesifik agonist ya da agonistler organizmada diğer fonksiyonlara dokunmadan tek bir fonksiyon ya da bozukluğu değiştirme olanağı sağlayacaktır. O nedenle bu spesifik serotonin reseptör agonist ya da antagonist-lerinden oluşan ilaçlar en az yan etkiye sahip ilaçlar olacaktır. Bu tür ilaçların geliştirilmesinde gelecekte PET’in özel bir önemi olacaktır.
Son olarak reseptör alt tiplemesi yapılırken bunların bazı ortak özelliklerinin bulunduğu da vurgulanmıştır. Örneğin 5-HT1A , 5-HT1B , 5-HT1C , 5-HT1D ve 5-HT2 reseptörlerinin G proteinlerinden yapılmış olduğu, 5-HT3 lerin ise daha farklı yapıda oldukları gösterilmiştir (Harting 1989). ( Serotonin fizyoloji ve biyokimyasıyla ilgili olarak bu kitabın ikinci cildine bakınız).
Şizofrenlerde, serotonerjik disregülasyonu tespite yönelik birkaç çeşit araştırma yöntemi uygulanagelmiştir. Bunlardan bazıları nisbeten eski yöntemlerdir (metabolik çalışmalar) , bazıları da daha yeni yöntemleri kapsar (PET, trombosit ve endokrin çalışmaları).
Genel olarak serotonine yönelik çalışmalar son yılların odak noktası halindedir. Bu çalışmaların sonunda, daha öncede bahsedildiği gibi serotonin resepör tiplerini tespit etmek, bu reseptörlere özgü agonist ve antagonistlerin keşfi ve bütün bunların sonunda da psikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek yeni ilaçların ortaya çıkması sağlanmıştır. Serotonin, psikiyatri literatürüne çarpıcı biçimde Van Prag’ın depresif hastalarda yaptığı çalışmalarla girmiştir. Bilindiği gibi Van Prag, depresif hastaların bir alt grubunda idrarda serotonin metaboliti 5-hidroksiindol asetik asit (5-HIAA)’in azaldığını tespit etmiş ve “serotonin azalmalı depresif alt grub”un varlığını bildirmiştir. Daha sonraları intihar girişiminde bulunan psikiyatrik hastalarda da serotonin azalması olduğundan bahsedilmiş ve bu tür hastaların tedavisinde antidepresif olarak serotonine spesifik geri alım (reuptake) blokerlerinin kullanılması önerilmiştir.
Şizofren hastalarda da değişik çalışmalarla belirlenmiş, bir serotonerjik disregülasyonun varlığından bahsedilmiştir. Ancak bu disregülasyon (serotonin metabolizmasının artması, azalması, ya da normal yolundan sapması) şizofreni tanısıyla değil, bu sendromdaki farklı değişkenlerle korelasyon içinde bulunmaktadır.
Örneğin BOS’ta 5-HIAA artışı, hastalıktaki ailesel yüklülük, kronisite, manyerizm ve postür anormallikleri gibi hareket bozukluklarıyla pozitif korelasyon gösterirken, düşük BOS 5-HIAA değerleri, akut ve iyi prognozlu hastalık öyküsü, canlılık ya da ajitasyon ve kişinin kendisine veya etrafına karşı destrüktif hareketleriyle pozitif korelasyon verir. Yine ventrikül genişlemesi ve kortikal atrofisi bulunan hastaların düşük BOS 5-HIAA değerleri gösterdikleri bildirilmiştir. Tabiki bu sonuçlar bütün çalışmalarla desteklenmiş değildir. Daha sonra bildirileceği gibi, bu sonuçların karşısında olan araştırmalarda bulunmaktadır. Şizofrenide sero-tonerjik disregülasyon olduğunu vurgulayan bulgular şöyle sıralanabilir.
a) Kronik şizofrenlerde kanda ve trombositlerde serotonin miktarlarında, BOSta da 5-HIAA değerlerinde artış görülür. Akut ve paranoid hastaların BOS 5-HIAA değerlerinde ise düşme görülür.
b) BT’de kortikal atrofi ve artmış ventrikül beyin oranı (VBR) gösteren hastalarla ajitasyon içindeki hastalar düşük BOS 5-HIAA değerlerine sahiptir.
c) Şizofrenlerde ve akrabaları şizofren olup kendileri normal olan kişilerde BOS 5-HIAA değerleri ya yüksek ya da düşük bulunmaktadır.
d) Nöroleptiklerin serotonerjik reseptörleri doğrudan etkilemesi gibi, serotonerjik bir ilaç olan fenfluraminde hastalardaki negatif semptomları arttırır.
Metabolik çalışmalar genel olarak üç tipte düzenlenmiştir. İdrar transmetilasyon çalışmaları, BOS’ta 5-HIAA çalışmaları ve kan triptofan çalışmaları.
Şizofrenideki anormal metilasyon hipotezi endojen hallusinojenler olarak bilinen indol bileşikleri dimetiltriptamin (DMT), 5- metoksidimetil triptamin (5-Meo- DMT), bufotenin ve 5- metoksitriptamin (5-MT) ile yapılan çalışmalardan kaynak alır. Serotonin (5-HT)’in N- metilli ve O-metilli metabolitleri vardır. Bunlar normalde MSS’de çok az miktarlarda oluşurlarsada BOS’ta tespitlerinin yapılması mümkündür. Bunlardan şizofreni etyolojisinde rolü olduğu bildirilen N- metilli bileşiklerin (5-Meo-DMT, DMT) daha çok triptamin kökenli olduğu bilinmektedir.
5-HT kökenli N-metilli bileşik bufotenindir. 5-HT’nin O-metilli metaboliti ise 5-MT’dir. Bazı araştırıcılar (karşı bulgular olmakla birlikte) bu endojen indol bileşiklerinin psikiyatrik bozukluklarda hafifçe arttığını bildirmişlerdir. Şizofrenideki transmetilasyon hipotezi, özellikle DMT ile yapılan çalışmalar sonunda belirlenmiştir. Bilindiği gibi, kan ve akciğer dokularının yanısıra beyinde de bulunan indolamin N-metiltransferaz enzimi, bir triptofan metaboliti olan triptamini, önce N-metil triptamin sonra da DMT şekline çevirir. Normal kişilere DMT verildiğinde psikoz benzeri bir klinik tablo oluşmaktadır. Bu noktadan hareketle, şizofreni etyolojisinde indolamin N-metiltransferaz enziminin aşırı aktivasyonu ve sonuçta DMT birikimi suçlanabilir mi ? Bu soru şizofrenideki transmetilasyon hipotezinin temelini oluşturmuştur.
Öte yandan 5-HT’nin N-metilli ürünlerinin anksiyete ile birlikte artış gösterdiği bildirilmektedir. Depresif hastalarda anksiyete skorlarının yüksekliği özellikle serotonin disregülasyonu olan grupta daha belirgin olmaktadır. O nedenle bu tür depresif hastalarda serotonin reuptake blokerlerinin öncelikli olarak kullanılması uygun bulunmuştur. Şizofren hastalarda DMT artışının hastalığın kendisinden mi yoksa eşlik eden ankiyeteden mi kaynaklandığı cevaplandırılması güç bir soru olmuştur. Diğer taraftan bu tür çalışmalarda karşımıza çıkan bir soru, kan ile idrardaki metabolit düzeyinin, beyin metabolit düzeyini ne ölçüde yansıtacağıdır. Bu problem nedeniyle periferik DMT çalışmalarının güvenirliği düşüktür. Sonuç olarak anksiyete DMT yi etkileyen primer faktörlerden birisidir. Ayrıca periferik çalışmalar beyin metabolit düzeyini yansıtmayabiir. Hepsinden önemlisi ihmal edilemeyecek düzeyde karşı çalışma vardır. Bütün bu nedenlerle şizofrenide transmetilasyon hipotezi gözden düşmüştür.
Şizofrenideki transmetilasyon çalışmaları yalnızca N-metilasyonla sınırlı kalmamıştır. MSS’de pineal glandda eser miktarlarda bulunan, diğer O-metilli ürünlere göre daha güçlü psikomimetik etkiler yaratan 5-MT, O-Metilasyon çalışmalarının yoğunlaştığı odak olmuştur. Ancak yukarıda bahsedilen transmetilasyon hipotezine ilişkin sakıncalar, N- metilasyon için geçerli olduğu kadar O- metilasyon içinde geçerlidir.
BOS’taki 5-HT metabolitleri ve özellikle 5-HIAA üzerinde yapılan çalışmalar, bir bütün olarak ele alındığında tutarlı değildir. Ancak ortada pekçok değişken olduğunu ve her çalışmada bu değişkenlerin tümünü kontrol etmenin mümkün olmadığını da kabul etmek gerekir. Örneğin beyin 5-HIAA konsantrasyonunun ne kadarının BOS’a yansıdığı ve bu iki kompartman arasındaki paralelliğin ölçüsü tartışmalıdır (Banki 1981). Yine şizofrenlerde BOS 5-HIAA değerleri bireyler arası farklılık olarak diğer psikiyatrik hastalara göre daha büyük oynamalar göstermektedir (Linnoila 1983). Bu son bulgu, şizofrenide serotonerjik regülasyonun stabilitesini sağlayan mekanizmaların bozukluğunu gösterirken, şizofrenideki serotonerjik disregülasyonun iyi bir kanıtı olduğu şeklinde de yorumlanabilir. Ancak öyle olsa bile, bu durum bizim BOS 5-HIAA değerlerine güvenimizin düşmesi için yeterlidir.
Ayrıca aksi bulguların varlığına rağmen (Gattaz 1982, Yazıcı 1985), nöroleptik kullanımının (trisiklik antidepresiflere benzer şekilde) BOS 5- HIAA değerlerinde düşüşe yol açtığı da söylenebilir (Bowers 1973). Ayrıca en az iki haftalık “wash-out” (ilaç tatili) uygulamadan yürütülen çalışma-larda BOS 5-HIAA değerleri olduğundan farklı görünecektir. Yaş, ırk ve lomber ponksiyonun yapıldığı saat, gibi bilinen ve bilinmeyen bir kısım faktör BOS 5-HIAA değerlerini etkiler. Buna karşılık cinsiyet farklılığı BOS 5-HIAA değerlerinde değişime neden olmamaktadır (Bowers 1972).
Burada bir noktayı daha bildirmekte yarar vardır. BOS 5-HIAA seviyeleri ile kan serotonin düzeyleri arasında düşünülenin aksine ters bir ilişki vardır. Öncelikle akla gelen beyin serotonin düzeyleri düştüğünde buna paralel olarak kan serotonininde de düşme olması gerektiğidir. Ancak bunun böyle olmadığı gösterilmiştir. Beyin serotonerjik nöronları tahrip edildiğinde beklendiği gibi beyin serotonin ve BOS 5 HIAA düzeyleri düşmekte ancak kan serotonini yükselmektedir (Potkin 1983). Ayrıca beyin sapı 5-HIAA düzeyinin de, sisternal BOS düzeyleriyle paralellik içinde olduğu görülmüştür (Eccleston 1968). O halde beyin sapı kökenli 5-HT’nin de BOS 5-HIAA düzeylerine etkide bulunduğunu kabul etmek gerekecektir. Bu durumda lomber bölgeden alınan BOS’un ne ölçüde beyin ve özellikle de diensefalik bölgelerin 5-HT düzeylerini yansıttığı sorusu açık kalmaktadır.
Bütün bunlarla BOS 5-HIAA çalışmalarının altındaki zeminin ne kadar kaygan olduğunu belirtip, sonuçların belli bir ihtiyat içinde yorumlanması gerektiğine işaret ederek bu konuda yapılmış çalışmalara değinelim.
De-Lisi 1981’de, geniş ventriküllü şizofrenlerin kanında serotonin konsantrasyonunu yüksek bulmuştur. 1983’de ise Potkin, ilaç kullanmayan şizofrenlerin BOS 5-HIAA’sı yönünden normal kişilerden farklı olmadığını göstermiştir.
REM uykusu sırasındaki fazik göz hareketleri ile BOS 5-HIAA düzeyleri arasında ters bir ilişki bulunmuştur (Benson 1985). Psikiyatrik bozukluklarda (özellikle depresyon) REM uykusunun bozulduğu düşünülürse, şizofrenide BOS 5-HIAA konsantrasyonunun tek başına bu parametreyle dahi değişebileceği farkedilir.
Düşük BOS 5-HIAA düzeyleri ajite, hallusine, hezeyanlı ve disforik hastalarda daha belirgin olarak ortaya çıkmaktadır (Post 1975, Lindstrom 1985). Ayrıca grandiyöz, varsanıları olan, garip postürdeki şizofrenlerde bu belirtilerin şiddeti BOS 5-HIAA değerleri ile pozitif korelasyon içindedir (Gattaz 1982). İntihar girişiminde bulunan şizofrenlerde BOS 5-HIAA değerlerinde anlamlı düşüşler bulunurken, intihar girişimini vahşi yöntemlerle gerçekleştirenlerin, ötekilere göre daha da düşük BOS 5-HIAA değeri gösterdikleri bildirilmiştir (Ninan 1984). Bu çalışmanın ilk bölümü (şizofren intiharlarında BOS 5-HIAA düşüşü) teyit edilmiştir, ikinci bölümü (vahşi girişimlerde daha da düşük BOS 5-HIAA değeri) ise edilememiştir (Traskman 1981). Ancak biz düşük BOS 5-HIAA değerlerinin, intihar için (psikiyatrik tanı ayrımı yapmadan) önemli bir duyarlılık oluşturduğunu söyleyebiliriz. Bu yöntemin intiharı önceden görme (predictor) aracı olarak klinikte ne ölçüde işe yarayacağını söylemeye gerek yoktur.
BOS 5-HIAA seviyelerinin genetik kontrol altında olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur. BOS 5-HIAA seviyelerine bakarak şizofreniye du-yarlı kişileri tespit etmenin mümkün olduğu bildirilmiştir (Sedvall 1980). Aile hikayesi pozitif olan şizofrenler ailelerinde şizofren hasta bulunma-yanlara göre daha yüksek 5-HIAA konsantrasyonu göstermektedirler (Sedvall 1981). Benzer şekilde ailelerinde şizofreni hastası bulunan normal kişiler ailelerinde şizofreni bulunmayan normallere göre daha yüksek BOS 5-HIAA değerlerine sahiptir. Bu durum, BOS 5-HIAA değerlerinin genetik kotrol altında olduğunu, şizofreniye genetik olarak duyarlı olan kişilerde yeterli presipitan faktör nedeniyle şizofreni ortaya çıkmasa bile, BOS 5-HIAA değerlerinin ailenin şizofren üyelerine paralel biçimde yüksek kalmaya devam ettiğini gösterir. Bunu destekleyen diğer bir bulgu şudur; Düşük 5-HIAA değerlerine sahip bir grup depresif hastada klinik düzelmeden sonra da 5-HIAA değerlerinde yükselme görülmez (Coppen 1972). O halde bazı hastalarda 5-HIAA değerleri klinik durumdan bağımsız biçimde genetik olarak belirlenmektedir. Ancak bu çalışmanın sonuçları, daha öncede bahsedilmiş olan ve trisiklik antidepresanların 5- HIAA değerini düşürdüğü yolundaki bulgular hatırlandığında şüpheyle karşılanabilir. Trisiklik antidepresifler depresif hastalarda, klinik düzelme olsun ya da olmasın 5-HIAA’de düşüşe yol açmaktadır. Bu durumda yukarıda bahsedilen depresyon kliniği ortadan kalksa bile BOS 5-HIAA’sındaki düşüklüğün sürdüğü, dolayısıyla 5-HIAA’nın düzeylerinin genetik kontrol tarafından belirlendiği yolundaki öngörümüz zayıflar. Çünkü 5-HIAA’daki bu sürgit düşüklük trisiklikler tarafından yaratılabil-mektedir.
Serotoninin son ürünlerine ilişkin yukarıda bahsedilen anormalliklerin aslında triptofan metabolizması ile ilgili olduğu ve oradan köken aldığı iddia edilmiş ve bu konuda iki çalışma bildirilmiştir. İlk çalışmada (Potkin 1984) nöroleptik tedavisinde olan ve olmayan iki grubun kendi arasında ve kontrol grubuyla aralarında kan triptofan konsantrasyonu yönünden anlamlı farkılılık bulunamamıştır. İkinci çalışmada (Freedman 1981) ise kronik paranoid şizofrenlerin diğer hastalar ve normallere göre düşük plazma total (bağlı + serbest) triptofan konsantrasyonu gösterdikleri, tek başına serbest triptofan konsantrasyonu değerlen-dirildiğinde ise farklılığın anlamlı dereceyi bulmadığı görülmüştür. Freedman bu bulguyu, şizofrenide serotonin disregülasyonu gösteren bir alt grubun lehine yorumlamıştır.
Canlı beyinde doğrudan 5-HT konsantrasyonunun ölçümü mümkün değildir. Bu tür bir çalışma ancak postmortem olarak gerçekleştirilebilir. Bu nedenle beyin serotonerjik nöronlarına benzer model oluşturulmaya çalışıldığında buna en uygun yapının trombositler olduğuna inanılmıştır. Trombositler pekçok aktivite yönünden serotonerjik nöronlara benzer ve onların periferal modelini oluşturur. (Bkz. Tablo 3)
Tablo 3 : Serotonerjik nöronlarla trombositlerin karşılaştırılması
5-HT reseptörleri Serotonerjik nöronlar Trombositler
Pre ve postsnaptik Var ?
Pre ve postsnaptik Var ?
5HT1 Var Var
5HT1A Var ?
5HT1B Var ?
5HT2 Var Var
5HT reuptake Var Var
Adenilate siklaz Var ?
Biyokimya
5-HT sentezi Var Yok
MAO Var Var
Aktif transport Var Var
Granüllerde 5-HT depolanması Var Var
Triptofan Uptake Var Var
Farmakoloji
MAO inhibisyonu
Parjilin ve deprenil (B tipi) Var Var
Klorjilin, hamilin (A tipi) Yok Yok
5-HT sekresyonu
Sinirsel uyarı ile Var Yok
Potasyum ve kalsiyum
fasilitasyonu ile Var Var
Trombin ve PAF
(Platelet activating factor) Yok Var
Morfolojik
Çekirdek Var Yok
a glukojen granülleri Yok Var
Stahl (1987) den kısaltılarak
Kronik şizofrenlerde kan ve trombosit 5-HT düzeylerini değerlendiren çalışmalar tutarlı sonuçlar vermemektedir. Trombosit çalışmaları belli oranda diğerlerine göre daha tutarlı görülmektedir. Araştırıcılar, 15 civarında ve toplam 300 hastayı kapsayan çalışmalarında, genel olarak kronik şizofrenlerin normallerden istatistiksel olarak anlamlı derecede 5-HT farklılığı göstermediklerini tespit etmişlerdir. Öte yandan şizofrenler içinde bazı hastalar, ötekilerden farklı olarak, bir alt grup oluşturabilecek şekilde daha yüksek plazma ve trombosit 5-HT yüksekliği göstermiştir. Ancak itiraf etmek gerekir ki yapılan çalışmaların çoğunluğu yaş, cinsiyet ve uygulanan tedavi yönünden birbirini karşılamayan gruplar arasında yapılmıştır. Kandaki 5-HT’nin çok büyük miktarı (%90) trombositlerde, az bir kısmı da proteinlere bağlı halde plazmada bulunur. Kronik şizofrenlerin en azından bir kısmında görülen plazma ve trombosit 5-HT yüksekliği yalnızca bu psikiyatrik bozukluğa özgü değildir. Manik ve depresif hastalarla, otistiklerde, mental retardasyonla birlikte olan değişik sendromlarda, şizoafektif hastalarda ve bazı nörolojik hastalıklarda da görülebilir. 5-HT yüksekliğinin farklı çalışmalarda klinik tanısal gruplandırmaları aşması ve farklı psikiyatrik hastalarda görülmesi, psikiyatrik bozukluklarda klinikten bağımsız bir biyokimyasal alt gruplandırma fikrini akla getirmişse de, değişik medikal ve nörolojik hastalıklarda da 5-HT yüksekliğinin tespiti bu yaklaşımı zayıflatmıştır. Nöroleptik uygulamalarının 5-HT üzerine etkisiz olduğu bildirilmiştir (Jackman 1983). Öte yandan yaşla birlikte 5-HT düzeylerinde hafif bir artıştan bahsedilmiştir (Jackman 1983).
Siyah ırktan hastalarla, siyah ırktan normaller arasında 5-HT farklılığı daha belirgin olmaktadır. Beyaz ırktan kişiler arasında ise farklılık bu kadar fazla değildir. Araştırıcılar, siyah ırktan psikiyatrik hastaların, beyaz ırktakilere göre klinik yönden farklı olduğunu bildirmişlerdir. Siyah ırktan hastalar, daha fazla konuşmakta hallusinasyonları ön planda olmakta ve daha az uyumaktadırlar. Ayrıca bunların daha dirençli depresif atakları, artmış anksiyete ve kas gerginlikleri olmaktadır. Yani sonuç olarak 5-HT düzeylerini değiştiren ırk dahil pek çok faktör vardır.
Kronik şizofren hastalar, uzun süreli takip çalşmalarında, fizyolojik, davranışsal, çevresel ve psikolojik değişimlerden bağımsız, stabil 5-HT düzeyleri göstermektedirler. Yani hastanın 5-HT düzeyi başlangıçta yüksekse takip çalışmasının sonunda da yüksek çıkmaktadır (stable trait variable). Halbuki bipolar hastalar 5-HT seviyelerinde mevsimsel ve gün içi değişimler göstermektedirler (State variable).
Reseptör Çalışmaları :
5-HT’değerlendirmeleri için şizofrenlerde reseptör çalışmaları’da yapılmıştır. Reseptör çalışmaları genel olarak şunlardır.
1. Trombositlerde 5-HT reseptörlerinin tespiti
a) Trombosit 5-HT uptake çalışmaları
b) 3H-imipramin bağlanma çalışmaları
c) 3H-LSD ve PI çalışmaları
2. MSS’de 5-HT tarafından kontrol edilen nöroendokrin hormonlarla ilgili çalışmalar
a) Prolaktin
b) ACTH
c) GH çalışmaları
3. 5-HT reseptörlerinin rayoaktif ilaçlarla işaretlenip PET aracılığı ile değerlendirilmesi.
Trombosit reuptake çalışmaları şizofrenlerde birbirinden farklı sonuçlar vermiştir. Bunun önemli nedeni hastalara nöroleptik verildiği sırada [yeterli wash-out periyodu (iki haftadan fazla olması gerekiyor) uygulamaksızın] çalışmaların yürütülmüş olması ile ilgilidir. Bazı araştırıcılar nöroleptiklerin 5-HT uptake’i üzerine etkisiz olduğunu bildirirken (Romat 1982), bazıları da nöroleptiklerin 5-HT uptakeini inhibe ettiğini bildirmiştir (Arora 1983). Son çalışmanın bulguları daha tutarlı gelmektedir. Çünkü trisiklik antidepresanların 2 haftalık wash-out’dan sonra dahi trombosit 5-HT uptakeinde Km değerini arttırdıkları bildirilmiştir. (Km, Michaelis-Menten sabitesi olarak geçer ve Km değeri yükseldikçe afinite sabitesi olarak bilinen Kaf düşer Yani Kaf = 1/Km’dir). Km değerini yükseltici etki nöroleptiklerde de görülmüştür. O halde nöroleptikler trombosit 5-HT uptake’ini düşürmelidir. Daha önce şizofrenlerde total kan ve trombosit 5-HT düzeylerinin yüksekliğinden bahsedilmişti. Yanısıra şizofrenlerde (özellikle nöroleptik kullananlarda) trombositlerin maksimum 5-HT transportunun (Vmax) düşük olduğu görülmüştür. Bu durum yukarıda bahsedilen şizofrenlerdeki yüksek trombosit 5-HT konsantrasyonu bulgusu ile çelişkili gibi görünmektedir. Ancak burada bahsedilen Vmax düşüklüğü trombositlerdeki serotonin reseptörlerindeki afinite düşüklüğünden (reseptörlerin afinite düşüklüğü Km değerinin yükselmesi demektir) daha çok membrandaki amin taşıyıcılarının sayıca azalmasına işaret eder. Trombosit 5-HT düzeyleri de hiçbir zaman Vmax tarafından değil reseptörlerin afinite sabitince (1/Km) belirlenir. Yani bir ölçüde reseptörlerce periferal serotoninin tutulabilmesi ya da ne kadar tutulabildiği burada esas belirleyici faktördür. O halde şizofrenide Vmax’ın düşmüş olması trombosit 5-HT konsantrasyonunun yükselmiş olması ile çelişkili değildir.
Trombosit 5-HT uptake’inin diürnal ve mevsimsel bir varyasyon gösterdiği bildirilmiştir. Normal ve depresif kişilerde, melatonin sekresyonuna paralel şekilde gece saat 02. de serotonin transport Vmax ve Km değerleri en düşük düzeyine ulaşır.
Melatonin 1958’de pineal glandın önemli bir hormonu olarak keşfedilmiştir. Sempatik sinir sisteminden gelen uyarılara cevap olarak sekresyona uğrar ve göz retinasına gelen ışıkla beraber sekresyon süprese olur. Uzun süre dikkat çekmeyen bu hormon pineal glanddaki tümörlerle birlikte ilgi toplamıştır. Salınımı 24 saatlik varyasyonlar gösterir. Hormon kanda ve idrarda “bioassay” ve RIA yöntemleriyle ölçülebilir.
Pineal gland korpus kallozum’un arka kısmı ile superior kollikulus arasına sıkışmış gibidir. Embriyolojik olarak epandim’den köken alır. Erişkinde 4×7 mm boyutlarında ve 120 mg ağırlığındadır. Bez ince bağ dokusu tarafından lobüllere bölünmüştür. Üzeri piamater ile örtülmüştür. İlginç olarak doğrudan beyinden değil fakat süperior servikal gangliondan inerve olur. Sekresyonu hipofiz’in pars intermediasından salınan Melanosit Stimüle Edici Hormon (MSH) tarafından stimüle edilir.
Melatonin bir serotonin ürünüdür. İndol bileşiklerinden ihtiva ettiği bir metoksi grubu ile ayrılır. Sentezi şu şekilde yapılır. Serotoninden asetilleyici bir enzim aracılığı ile N-Asetil serotonin meydana gelir. N- asetil serotonine de Hidroksiindol-O-metil transferaz (HIOMT) aracılığı ile bir metil grubu eklenerek melatonin (5-metoksi, N-asetiltriptamin) meydana gelir.
HIOMT’nin pineal glanddaki fazlalığı kimi zaman pinealoma’ları glial tümörlerden ayırdetmek için kullanılmaktadır.
Işık pineal bez aracılığı ile memeli organizmasına bir takım etkilerde bulunur. Örneğin seksüel matürasyon hızına ışığın doğrudan etkisi vardır. Işıkla ilgili inputlar pineal beze a) inferior aksesuar traktus, b) süperior servikal gangliyon ve c) sempatik sinirler yolunu izleyerek ulaşır.
Işığın kontrolünde melatonin sekresyonu gündüz saatlerinde en düşük, gece ise en yüksek düzeyine çıkar. Kişi 24 saat ışık altında bırakılırsa bu durumda ilk günler yine eskisi gibi hormon saat 24.00 02.00 arasında en yüksek düzeylerine çıkmaya ve 07.00 saatine doğru tekrar düşmeye devam eder. Işığın ritm değişikliğine melatonin ancak 3-4 günlük bir gecikmeyle uyabilir (Jimerson 1977).
Melatonin tiroid ve gonadol hormonlarla EEG üzerine etkide bulunur. Hipotalamus’un median eminens bölgesine ya da retiküler formasyon içine küçük miktarda implante edilen melatoninin hipofiz lüteinize edici hormon (LH)’u arttırdığı, BOS içine verilen melatoninin LH sekresyonunu süprese ettiği, prolaktin salınımını ise arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca melatoninin beyin serotonin seviyelerini yükselttiği bildirilmektedir. Pineal gland melatonin dışında , 5- metoksitriptofol ile ADH ve oksitosine benzer bir oktapeptid olan vazotosin de sekrete eder..
Diğer taraftan trombosit serotonin uptakeinin yıllık varyasyonlar gösterdiği de bildirilmiştir. Bu değer yaz ve sonbahar da en yüksek, kış ve ilkbaharda en düşük düzeylerine ulaşır.
5-HT transportunu belirlemenin diğer bir yolunun 3H-imipramin bağlanma çalışmaları olduğu ileri sürülmüştür. Başlangıçta imipramin bağlanma yerleriyle 5-HT reuptake yerlerinin aynı olduğu bildirilmişse de sonradan buna itiraz edilmiştir. Bugün için bilinen, bu iki bölgenin farklı olduğu ancak aralarında allosterik etkileşim [bu etkileşimde; bir madde (burada söz konusu olan imipramin) reseptörün kendisine değil yakının-daki bir başka lokusa bağlanarak, yanındaki reseptörün aktif merkezinin konformasyonunu değiştirir ve substratın (burada sözkonusu olan 5-HT) reseptöre bağlanmasını etkiler] bulunduğudur.
Şizofrenide Pineal Melatonin
Şizofreni tek bir hastalık antitesi değildir. Farklı biyolojik alt gruplardan oluşan heterojen bir yapı gösterir. Bu alt gruplardan bazılarında genişlemiş ventriküllerle beraber beyinde morfolojik anormallikler görülürken, bir diğer alt grupta daha çok biyokimyasal anormallikler ön plandadır.
Beyinde morfolojik anormallikleri olan hastaların, ötekilere göre nöropsikolojik testlerde zayıf bir performans gösterdikleri, göz yavaş takip hareketlerinde bozuklukları olduğu, premorbid uyumlarının zayıf olduğu, daha fazla negatif semptom gösterdikleri, daha fazla intihar gişiminde bulundukları ve aşırı ölçülerde istemsiz hareketleri olduğu ifade edilmektedir. Bu hastalar nöroleptiklere iyi cevap vermezler, aşırı bir dopaminerjik aktivite göstermezler. Biyokimyasal anormallik daha çok serotonerjik sistem üzerindedir. Bu hastaların serotoninde (5-HT) bir azalma gösterdikleri tespit edilmiştir. O nedenle de bu hastalar daha çok ritanserin gibi 5-HT2 reseptör antagositlerine cevap verirler.
Ritanserinle tedavi edilen hastalar ekstrapiramidal semptomlarda da belirgin bir düzelme gösterirler. Bu durum artmış ekstrapiramidal belirti-lerin serotonerjik disregülasyondan kaynaklandığı düşüncesini doğurmak-tadır. Bu disregülasyonda, 5-HT azalması ve postsinaptik sinir sonlarında 5-HT reseptör aşırı duyarlılığıdır.
Melatonin, MAO enziminin bir inhibitörüdür. Dolayısıyla melatoninin aşırı sekresyonu MAO enzimini inhibe ederek ortamda 5-HT nin üzerindeki inhibisyonu zayıflatacağından 5-HT nin ürünlerinin azalmasına neden olacaktır. Öte yandan melatonin triptofan hidroksilazı uyararak 5-HT sentezini arttırır. Böylece melatonin 5-HT’nin hem sentezini arttırırak, hem de yıkılmasını azaltarak ortamda fazlalaşmasına neden olur. Buna karşılık melatonin sekresyonunun bir şekilde azalması ortamda 5-HT’nin azalmasına neden olacaktır.
Bütün bunların ışığı altında yukarıda bahsedilen negatif semptomlarla giden serotonin azalmalı şizofren alt grubunda melatonin sekresyonunda azalma olduğu söylenebilir mi ? Aşağıdaki bulgular bu hipotezi destekle-yen noktalardır.
a) Şizofrenik hastalarda melatonin sekrete eden pineal bezde ileri derecede gliozis ve sklerozis oluşmaktadır. Bu durum melatonin sekresyonunu ve hatta sentezini bozmaktadır (Nieto 1987).
b) Melatonin sentezinde görevli enzim olan hidroksiindol-o-metil transferaz (HIOMT) şizofren hastaların postmortem incelemelerinde %34 oranında bir azalma göstermiştir. Nöroleptik tedavisine alınan hastalarda ise bu azalma ortadan kalkmıştır (Owen 1983).
c) Melatonin birtakım anormal metabolitlere metabolize ediliyor ve bu metabolitlerde ortaya şizofreniye benzer bir tablo çıkartıyor olabilir. Bu metabolitlerden üzerinde en çok durulmuş olan 10 metoksiharmalandır. Bu bileşik MAO inhibitörü özellik gösterir. İnhibe edilen MAO nedeniyle 5-HT nin normal yoldan yıkımı tamamlanamaz. Metabolizma bir yan yola girer ve 5-metoksi-triptamin oluşur. Bu maddedin psikotik özellikleri olduğu bilinmektedir. Nöroleptikler bu anormal transmetilasyonu önlerler.
d) Melatonin, prostoglandin E1 sentezini uyarır. Şizofrenide prostoglandin E1 defekti söz konusudur.
e) Pineal bez ekstrelerinin psikotik davranışı azalttığı ifade edilmektedir. Neonatal pinealektomi yapılmış kişilere sıvı halde pineal gland ekstreleri enjekte edilirse psikotik davranışın azalma gösterdiği bildirilmiştir (Sampson 1971).
f) Şizofreniklerdeki anormal glukoz metabolizması pineal bez ekstreleri verilerek düzeltilebilir.
g) Melatonin salınımı kış aylarında azalır. Şizofren hastalarda daha çok kış aylarında doğar.
h) Şizofren hastalar, deride karakteristik melanin depolanması gösterirler. Bu durum melatonin defektine bağlanır.
ı) Şizofrenlerde, normallerden farklı olarak plazma melatoninin geceki düzeyleri daha düşüktür.
Bu bulguların ışığında şizofrenide melatonin sekresyonundaki azalmanın nasıl olupta hastalığa yol açtığını araştıralım. Maurizi (1987) azalmış melatonin sekresyonunun BOS sirkülasyonunda blokaja neden olarak ventriküler genişleme yarattığını söylemiştir. Rafe nükleusundan gelen serotonerjik nöronlar koroid pleksusu inerve etmektedirler. Melatonin koroid pleksusun metabolik aktivitesini düzenlemekte rol sahibidir. O nedenle serotonin ve melatonin arasında koroid plaksus aracılığı ile bir bağlantı vardır diyebiliriz. Koroid pleksus, BOS transportunda da önemli bir merkezdir. Şizofrenide bu transport bozulursa ventriküler genişleme ile giden bir tablo ortaya çıkabilir.
Bir diğer hipotez ise melatonin sekresyonunun konjenital olarak bozuk olmasıdır. Bunun sonunda beynin gelişim ve matürasyonu azalır ve sonuçta belli bir yaşta şizofreni ortaya çıkar (Kamback 1982). Doğuştan itibaren melatonin sekresyonunun az olmasının sıçanlarda yaşlanmayı da hızlandırdığı ifade edilmiştir. Pineal gland kalsifikasyonu olan kişilerde prefrontal kortekste de atrofi meydana gelmektedir. Beynin bu iki patolojisi sıklıkla birarada bulunur. (Prefrontal disonksiyonun şizofreni patolojisindeki rolünü hatırlayınız. Bunun için şizofreni ve dopamin bölümüne bakınız Bkz. Bölüm II C).
Literatürde melatonin fonksiyonları ile seksüel matürasyon arasında bağlantılar kuran araştırmalar vardır. Örneğin pineal tümörlerin ortaya çıkışı puberte ile bağlantılıdır. Diğer taraftan, prepubertal devredeki ado-lesanlarda noktürnal plazma melatonin düzeyleri çok önemli düşüşler gösterir. Bazı şizofren hastalarda özellikle puberte dönemlerinde daha belirgin olan melatonin düşüşlerine rastlanır. Bu düşüşler psikotik semptomların ortaya çıkışına neden olur.
Puberte dönemindeki anormal melatonin sekresyonu ; gerek prefrontal kortekste atrofi yaratarak gerekse striatal ve limbik bölgelerdeki dopaminerjik aktivasyon değişikliklerine neden olarak şizofreninin ortaya çıkışına neden olur. Melatoninin azalması mezolimbik DA jik aktivasyonda artışa neden olmaktadır (Sandyk 1990).
Şizofreninin dışında melatoninle ilgili patolojiler gesteren diğer nöropsikiyatrik hastalıklar şunlardır;
1. Geç diskinezide serebral ventriküllerde genişlemeler görülür. Pineal bezi çıkartılmış hayvanlarda ağız etrafında istemsiz hareketler başgösterir. Bu hayvanlara nöroleptik verildiği zaman bu hareketler daha da artar. Bazı araştırıcılar haloperidol ve flufenazinin enjeksiyondan sonra pineal bezde toplandığını göstermiş-lerdir.
2. Depresyon melatonin sekresyonundaki azalmaya paralel gider.
3. Manik tablo genellikle melatonin sekresyonundaki artışlara paraleldir.
4. Yaşlanma azalmış melatonin sekresyonuna paraleldir.
5. Geç diskinezi hastalarında diabetes mellitus sık görülen bir tablodur. Hiperglisemi genellikle azalmış melatonin sekresyonuyla da beraberdir. Diabetik hastalarda pineal glandın hacmi küçülmüştür. Diabetik hastalarda geç diskinezi ve parkinsonizmin görülmesi de sıktır. O halde azalmış melatonin sekresyonu bu son iki tablo için bir risk faktördür.
Sonuç olarak şu noktalar özetlenebilir;
1) Melatonin hipoaktivitesi, bir grup şizofrende serebral atrofinin, negatif semptomların ve bozulmuş bilişsel işlevlerin bir göstergesidir.
2) Melatonin hipoaktivitesi, bir grup şizofren hastada genetik duyar-lılığa işaret edebilir.
3) Melatonin hipoaktivitesi, ilaca bağlı hareket bozuklukları için bir gösterge kabul edilebilir. Geç diskinezi, parkinsonizim, distoni tablosu, pineal gland kalsifikasyonları ile beraberdir.
4) Melatonin hipoaktivitesi nöroleptiklere karşı kötü cevaba neden olur. Nöroleptiklerin melatoninle kombine edilmesi tedavi etkinliğini arttırır.
5) Nöroleptiklerin melatoninle birlikte verilmesi anormal istemsiz hareketlerin gelişmesini engeller.
İmipramin bağlanma çalışmaları
Depresif hastalarda trombositlere 3H-imipramin bağlanmasının azaldığı gösterilmiş, ancak şizofrenide, çalışmalar devam etmekle beraber bu ya da aksi yönde bir sonuca ulaşılamamıştır. Hatta depresyonda 3H-imipramin bağlanmasının hastalık için bir marker (belirleyici) olabileceği bildirilmiştir.
Bir kısım araştırıcı, nöroleptik kullanan şizofrenlerde, 5-HT uptake’i ve 3H-imipramin bağlanması arasında bir korelasyon’un varlığından söz etmişlerdir (Rotman 1982). Yine Rotman, imipramin bağlamasının şizofrenlerde azalma gösterdiğini bildirmiştir. Wood (1983) şizofrenide imipramin bağlanması ile serotonin uptake’i arasında bir ayrılık bulmuş, ancak hastalarla normaller arasında imipramin bağlanması yönünden farklılık olmadığını bildirmiştir.
Sonuç olarak ne serotonin uptake’i ne de imipramin bağlanması şizofreni için, depresyonda olduğu kadar güvenli bir belirleyici değildir.
Şizoafektif hastalarda yapılan çalışmalarda ise imipramin bağlanması-nın artmış Kd (dissosiasyon sabitesi, 1/Kaf ye eşdeğerdir ve Km analoğu bir sabitedir) değerleri gösterdiği belirtilmiştir.
İmipramin bağlanmasının yıl içinde varyasyonlar gösterdiğini bildiren çalışmalarda olmuştur. Bu değer aralık- mayıs arasında stabil kalmakta sonra bir miktar düşüp, eylül ayında en yüksek noktasına ulaşmaktadır.
3H-LSD bağlanma çalışmalarında, şizofrenlerin özellikle frontal korteksinde 5-HT2 reseptörlerinin normallerden daha seyrek bulunduğu bildirilmiş (Bennett 1979) ancak bu bulgu teyit edilememiştir.
Japon ırkından kronik şizofrenlerde yapılan bir çalışmada da prefrontal ve temporal bölgede spesifik 5-HT1A reseptör agonisti olan 3H-8-hidroksi-2- (di-n-propilamino) tetralin (3H-8-OH-DPAT)’ın bağlanmasının arttığı gösterilmiştir (Hashimoto 1991).
Bu çalışmada 3H-8-OH-DPAT bağlanmasını diğer 5-HT1A agonistleri engellerken, 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörleriyle ilgili agonistler engellememiştir. Agonistin prefrontal kortekse bağlanmasındaki artış normallere göre %40, temporal kortekse bağlanma artışı ise %60 oranında fazladır. Bu durum kronik şizofrenlerde GTP ye duyarlı 5-HT1A reseptörlerinin prefrontal ve temporal kortekste arttığına işaret etmektedir. Diğer taraftan 5-HT2 reseptörlerine bağlanan 3H- ketanserin’in şizofrenlerin prefrontal korteksine bağlanmasında artış olduğu gösterilmiştir Yani 5-HT2 reseptör sayısı hastalıkla beraber artma göstermektedir (Mita 1986). Klozapin’in şizofrenide dirençli negatif semptomların tedavisinde etkili olduğunu ve bu ilacın D2 reseptörleri üzerinden olduğu kadar 5-HT2 reseptörleri üzerinden de çalıştığını hatırlayarak 5-HT2 reseptörlerinin şizofreni patojenezinde rol alabileceğini düşünmek gerekir.(Klozapinle ilgili ayrıntılı bilgi için Atipik Nöroleptikler bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm IV C) 5-HT3 reseptörleriyle ilgili olarakta çalışmaların sürdüğünü, hayvanlarda 5-HT3 antagonistlerinin mezolimbik dopaminerjik yolda inhibitör etki gösterdiklerini biliyoruz (Costall 1987).
5HT2 reseptörleriyle bağlantısı olduğu düşünülen PI (Fosfatidil inozitol) le ilgili çalışmalarda vardır.
PI (Fosfatidil inozitol) ün trombosit membranında 5-HT2 ve trombinle bağlantısı bulunduğu düşünülmektedir. PI, bir ikinci ulak (second messanger) sistemdir. Hücre membranında kolinerjik reseptörlerce aktive edilen fosfodiesteraz inozitollü fosfolipidleri yıkarak diasil gliserol ve inozitol trifosfatı oluşturur. Bunlardan diasil gliserol, fosfokinaz C’yi aktive ederek Ca++ mobilizasyonuna neden olur (Kayaalp 1986).
Kaiya (1984), 8 şizofren hastada PI sikluslarında bir defekt olduğunu, ve döngünün 1-2 diasil gliserol’ün, fosfatidik asite dönüşüm aşamasında bozukluk bulunduğunu bildirmiştir. PI sistemininde 5-HT2 bağlantısı bilindiğinden bu döngüdeki bozukluk 5-HT2 reseptörlerine bağlanmak istenmiştir.
Niegers (1991) D2 ve 5-HT2 antagonistleri risperidon ve okaperidon’un negatif şizofreni tedavisinde etkili olduklarını, çok düşük dozlarda kullanılabileceklerini ve EPS yaratma şanslarının düşük bulunduğunu bildirmiştir. Aynı şekilde 5-HT3 antagonistlerinden Ondansetron’da biyokim-yasal olarak yaratılan ve dopaminerjik hiperaktivasyonla giden davranışları inhibe ederek antipsikotik bir etkide bulunabileceğini göster-miştir (Costall 1991). Meltzer (1991) şizofrenide artmış 5-HT turnover (yapım-yıkım) hızına bağlı olarak beyin 5-HT2 ve 5-HT1C reseptörlerinde bir downregülasyon (sayıca azalma) oluştuğunu bildirmiştir.
Sonuç olarak farklı 5-HT reseptörlerinin şizofreni patojenezinde-muhtemelen dopaminerjik bağlantılar içinde, onunla beraber ve/veya ondan etkilenerek- yer aldığına ilişkin önemli ipuçları vardır. Ancak bunların bütünüyle tanımlanması için önemli sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır.
MSS’deki 5-HT aktivasyonunu değerlendirmekte nöroendokrin hormon kan düzeylerinin tespiti dolaylı bir yöntem olarak uygulanmıştır. 5-HT’nin nöroendokrin hormonları kontrol ettiğine dair deliller olmakla beraber bu kontrolün ne yönde olduğu tartışmalıdır. Çünkü başta DA olmak üzere diğer nörotransmiter sistemlerde anılan hormonların salgılanması üzerine inhibisyon ya da stimülasyon şeklinde etkide bulunurlar. Bunların arasında 5-HT’nin etkisini ayırmak güç bir işlemdir. Örneğin prolaktin başta olmak üzere büyüme hormonu (GH)’da DA’nin kontrolü altındadır. Bazı araştırıcılar şizofreni ile prolaktin arasında bağlantı kuramazlarken diğer bazıları hasta grupta prolaktinin azaldığını hatta psikoz belirtileri ne kadar şiddetliyse prolaktinin o oranda düştüğünü (negatif korelasyon) bildirmişlerdir (Kleinman 1982).
GH çalışmalarında da (şizofrenideki DA hipotezine uygun olarak artmış olması beklenir) bir kısım araştırmada hastalar ve normaller arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Ancak Kemali (1985) bu hormonun normalde gece yapması gereken peak’in bir kısım şizofren hastada kaybolduğunu bildirmiştir. Bu durum daha önceki bulgularla da uyumludur. GH’nun sekresyonu “yavaş dalga uykusu” sırasında yükselir. O nedenle şizofrenlerdeki bozulmuş “yavaş dalga uykusu” GH sekresyon peak’inin ortaya çıkmasını engellemektedir.
Büyüme Hormonu (GH) ya da Somatotropin, 190 aminoasitli, amino asit sırası bakımından prolaktin ve plazma laktojenini andıran, farklı türlerde farklı yapılarda bulunan bir hormondur. Etkilerini hücrelerdeki kendine özgü reseptörleri aracılığı ile gerçekleştirir. Yalnızca memelilerin hormonları insanlarda kullanılabilir. Etkilerini, karaciğer tarafından yapılan ve küçük parçalar halinde bulunan somatomedinlerin indüksiyonu aracılığı ile gerçekleştirir. Salınımı, GRF (Growth Hormon Realising Factor) -stimülan etki gösterir- ve Somatostatin- inhibitör etki gösterir- aracılığı ile kontrol altındadır. Gece “yavaş dalga uykusu” (derin uyku) sırasında sekresyonu peak yapar. Bu genellikle 90 dakika sonra başlar ve uyku ile gelen prolaktin peak’inin hemen öncesine rastlar. DA, NA ve 5-HT, sekresyonu üzerinde hipotalamus aracılığı ile etki gösterirler. Stres ile salınımı artarken bu artış alfa reseptör blokajı ile durdurulabilir. Serotonin prekürsörleri de GH sekresyonunu arttırırlar.
Şişmanlık GH sekresyonunu inhibe eder. Hipoglisemi sekresyonu arttırır, hiperglisemi azaltır. Arjinin (IV verilmesi) sekresyonu arttırır. Östrojen ve vazopresin ile ters duruş (amudi pozisyon) sekresyonu attırır, glukokortikoidler azaltır.
İlginç olarak serotonin yavaş dalga uykusunun ortaya çıkmasında da etkili bir transmiterdir. O halde şizofrenide artmış beyin serotonerjik aktivasyonu (Meltzer 1991) bir yandan “yavaş dalga uykusu” nu bozarken öte yandan da GH’nun gece olan peak’ini inhibe etmektedir. Eğer bu açıklamamız doğruysa serotonerjik aktivasyonu arttıran ilaçlar GH sekresyonu azaltmalı, serotonerjik aktivasyonu azaltanlarda GH sekresyonunu arttırmalıdır.. Gerçekten de bir serotonerjik antagonist olan siproheptadin GH sekresyonunu arttırmaktadır.
Ancak çelişkili olan taraf metiserjidin (serotonerjik antagonist) GH sekresyonunu azaltmasıdır. Bazal kortizol çalışmalarında da şizofrenlerle normaller arasında 24 saatlik kortizol profilinin farklı olmadığı (Kemali 1985) ve başka bir çalışmada da şizofrenlerin daha yüksek değerler gösterdikleri (Gil-Ad 1986) bildirilmiştir.
Diğer bir çalışma türüde L-Triptofan infüzyonuna verilen hormonal cevabın değerlendirilmesidir. L- triptofanla gerçekleştirilen serotonerjik stimülüsa şizofrenler artmış prolaktin ve azalmış GH sekresyonu ile cevap vermişlerdir. Tabii ki bu bulgu şizofreninin artmış serotonerjik aktivasyon hipotezine terstir. Çünkü eğer primer olarak serotonin hiperaktivasyonu varsa reseptör duyarlılığında düşme olmalı ve L-triptofana GH’da aşırı düşüşle cevap verilmemelidir. Ancak hemen belirtmek gerekir ki bu hastalar nöroleptik kullanan hastalardan oluşmaktadır (Cowen 1985).
İlginç bir çalışmada, melatonin ile yapılandır. Bilindiği gibi melatonin serotoninden sentez edilir ve GH sekresyonunda rolü olduğu bildirilmiştir. Yine melatoninin bazı endojen ritimleri (uyku-uyanıklık) regüle ettiği ve bu ritimlerdeki bozuklukların psikiyatrik hastalıklarla beraber (uyku bozukluğu) olduğu bilinmektedir. Bu bağlantılar serotoninin şizofrenideki patojenetik rolü için ilginç kanıtlardır.
Gelecekte bu konuyla ilgili çalışmalar, 5-HT reseptör alt tiplerine göre provokatif testlerin (reseptöre spesifik ajan) uygulanması ve periferde hormonal ölçümlerin yapılması şeklini alacaktır. Reseptör alt tiplerini dikkate alan çalışmalar şizofreni alt gruplarını da göz önüne alarak yapıldığında daha ileri bir noktaya ulaşabiliriz. Ancak şizofreni alt tiplemesi neye göre yapılacaktır ? Bugünkü klinik tipler, bu soruya cevap olamamaktadır. Belki de bugünkü klinik tiplendirmeyle beraber bilinen biyokimyasal parametreleri birleştirip ona göre yeniden bir gruplandırma yapmak daha uygun olabilecektir.