Prostoglandinlerin Biyokimyasal ve Farmakolojik Özellikleri
Prostoglandinlerin geçmişi 1930’lu yıllara kadar uzansa da, ancak 1960’lı yılların başlarında izole edilebilmişlerdir. Hemen her doku ve vücut sıvısında bulunurlar. İlk kez “prostoglandin”ismini kullanan Euler olmuştur. Esas olarak 20 karbonlu esansiyel yağ asitlerinden meydana gelir ve bu yağ asitleri 3, 4 hatta 5 adet çift bağ taşırlar. İnsanda ana preküsör madde araşidonik asittir. E ve Fa serisindeki prostoglandinler “primer prostoglandinler” olarak anılır. Bunların içinde de E2 ve F2a’lar hem çok çalışılmışlardır, hem de önemli bir grubu teşkil ederler. Prostoglandinlerin ana prekürsörü olarak araşidonik asit diyetteki linoleik asitten köken alır. Hücre membranındaki fosfolipidlerden fosfolipaz A2 enzimi aracılığı ile araşidonik asit meydana gelir. Araşidonik asit, iki ayrı enzim sistemi aracılığı ile süratle parçalanır. Bu enzim sistemleri siklooksijenaz ve lipoksijenaz enzim sistemleridir. Siklooksijenaz ürünü olarak prostoglandinler, prostasiklinler ve tromboksanlar olarak bilinir. Lipoksijenaz ürünü olarakta en çok lökotrienler meydana gelir. Prostoglandinler kimyasal, mekanik, enflamatuvar pek çok stimulusa cevap olarak sentezlenir, genel olarak lokal hormon etkisi gösterirler (prostasiklin hariç), güçlü etkinlikleri vardır, hücrede depo edilmezler (Kayaalp 1986).
Farmakolojik özellikleri olarak şu etkileri gösterirler : Prostoglandin E (PGE) ve PGA’lar güçlü vazodilatör etki gösterirler. PGF2a nın kan damarları üzerindeki etkisi değişiklik gösterir. PGE ve PGF kalp debisini arttırırlar. Tromboksan A2 (TxA2) ise vazokonstriktör bir rol oynar. PGE1 trombosit agresgasyonunu engellerken, TxA2 agregasyonu hızlandırır. PGF’ler bronş kaslarını kasar PGE ler ise gevşetir. Hem PGE hem de PGFler uterusta ve gastroentestinal sistem düz kaslarında kontraksiyona neden olurlar. PGE, PGA ve PGI2 böbrek kan akımını , diürezi ve natürezi arttırırlar.
MSS üzerine ise prostoglandinlerin hem depresan hem de uyarıcı etkileri vardır. PGE’nin katatoni, stupor, sedasyon ve diğer davranışsal değişikliklere neden olduğu görülmüştür (kedi ventriküllerinin içine enjekte edildiğinde). PGE’nin intraserebroventriküler enjeksiyonu ile vücut ısısında yükselmeler olduğu görülmüştür. PGE’nin ciltaltı enjeksiyonları ağrıya neden olur. Prostoglandinlerin otonomik sinir sistemi üzerine olan etkileri ihmal edilebilecek kadar küçüktür. PGE, adrenerjik sinir sonlarından noradrenalin sekresyonunu inhibe eder. PGE1 lipolizisi inhibe eder. PGE1 ve PGF’ler ACTH, PGE ler ise büyüme hormonu sekresyonunu uyarırlar. PGF2a nın prolaktin ve gonadotropinler üzerinde uyarıcı etkileri söz konusudur.
Prostoglandinler, tıpta tedavi amaçlı olarak kullanılmıştır. PGF2a ve PGE2 abortus yapıcı etkileri nedeniyle medikal abortus amacıyla kullanılabilir. PGE2 bronşial astım tedavisinde izoproteronole alternatif olarak kullanılır. Prostoglandinler deney hayvanlarında gastrik ülserasyonu süprese etmişlerdir. Bu nedenle insanda da antiülser amaçlı olarak kullanılabilir. Ancak prostoglandinlerin ateş ve diyare gibi sakınılması gereken yan etkileri mevcuttur.
Nöronal düzeyde, prostoglandinlerin nöromodülatör bir rolü olduğu düşünülmektedir. Farklı nörotransmiterlerin değişik düzeylerden aktiviteleri, prostoglandin sentez ve sekresyonunda etkili olurken, prostoglandinlerinde hem presinaptik hem de postsinaptik düzeyde nörotransmiter aktivitesi üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Prostoglandinlerle nörotransmiterler arasında karşılıklı dinamik bir etkileşim söz konusudur. Özellikle PGE kateşolamin sekresyonunu inhibe etmekte negatif feed back yolla etki gösterir. Prostoglandinlerin MSS üzerindeki ve yemek yeme alışkanlıklarında değişmeye neden oldukları, katatoniye yol açabildikleri gösterilmiştir.
Prostoglandinler ve şizofreni ilişkisini araştıran birçok araştırma söz konusudur. Bu araştırmaların sonuçları değişik olmakla birlikte genel olarak hastalarda azalmış prostoglandin seviyeleri ile PGE1 reseptör sisteminde duyarlılık azalması bulunduğu görülmüştür. 1970’li yılların ilk çalışmalarında şizofrenlerde prostoglandin düzeylerinin arttığı, ve özellikle PGE1’in hayvanlarda katalepsiye neden oluduğu iddia edilmişken Horrobin (1979) şizofrenik hastaların hem plazması hem de trombositlerinde prostoglandin azalması olduğunu göstermiştir. Bu son bulgu aslında şizofreninin dopamin hipotezi ile de uyumludur. Çünkü azalmış prostoglandin aktivitesi, dopamin aktivitesinde bir artışa neden olur.
Şizofrenide olduğu gibi prostoglandinlerin fonksiyonel azalması, ya prostoglandin prekürsörü olarak esansiyel yağ asitlerinin diyetle alımındaki azalmadan, ya da bunların prostoglandin sentezine girmek üzere mobilizasyon bozukluğundan kaynaklanır. Şizofren hastalardaki prostoglandin aktivitesinin ölçümü şu üç şekilde yapılır.
a) Prostoglandinlerin invitro etkilerinin ölçümü
b) Dokulardaki prostoglandinlerin ve prekürsörlerinin düzeylerinin ölçümü.
c) Prostoglandinlerin ve prekürsörlerinin antipsikotik etkilerinin değerlendirilmesi.
Prostoglandin reseptör duyarlılığını ölçmekte bir endeks olarak PGE1’e karşı cAMP cevabı değerlendirilmektedir. PGE1 verildiğinde eğer c-AMP sekresyonu beklenen düzeyde olursa prostoglandin reseptör duyarlılığı bozulmamıştır denir. Aksine c-AMP cevabı beklendiği ölçüde yüksek olmazsa prostoglandin reseptörlerinde duyarlılık azalması olduğundan bahsedilir. Şizofren hastalarda normal kişilere göre c-AMP’nin PGE1’e verdiği cevap düşmüştür. Dolayısıyla bu kişilerde prostoglandin reseptör duyarlılığında bir azalma söz konusudur. Bu kişiler nöroleptik tedavisine alınsalar bile prostoglandin reseptör duyarlılığında herhangibir artış meydana gelmez.
Şizofrenlerdeki bu c-AMP anormalliği prostoglandin reseptörleriyle mi ilgilidir yoksa primer bir bozukluk mu söz konusudur ? Bu sorunun cevabını vermeye yönelik olarak iki ayrı şizofren gruba PGE1 ve doğrudan c-AMP uyarıcısı olarak NaF verilmiştir. Şizofrenlerin NaF aldıklarında c-AMP sekresyonu bir hayli artarken PGE1 aldıklarında bu artış çok düşük kalmaktadır. O halde şizofren hastalarda gerçekte prostoglandin reseptörlerinde bir duyarlılık azalması vardır.
Prostoglandinlerin kendileri ya da prekürsörlerini kullanarak yapılan destekleme, yerine koyma tedavilerinin sonunda hastaların psikotik semptomlarında belirgin bir gerileme olduğu tespit edilmiştir. 6 şizofren hastaya 40-100 mg dozunda verilen PGE1’in 4 haftalık bir sürenin sonunda psikotik semptomlarda belirgin azalma yarattığı farkedilmiştir (Kaiya 1985).
Şizofrenideki prostoglandin defekti fizyolojik yollarla nasıl giderilebilir ve prostoglandinler şizofreni tedavisinde nasıl kullanılabilir ?
Prostoglandinler, esansiyel yağ asitlerinden meydana gelir. Bunlarda membranda fosfolipitlerde esterleşmiş bir halde bulunurlar. Membrandaki bu yağ asitleri prostoglandin düzeylerini kısa sürede değiştirecek özellikte değildirler. Çünkü serbest değildirler ve kolaylıkla metabolize olmazlar. Halbuki diyetle alınan yağ asitlerinin oluşturduğu mobil haldeki esansiyel yağ asitleri hızla metabolize olarak prostoglandin düzeylerini değiştirebilirler. Bu düşünceden hareketle yapılan çalışmalarda oral olarak yüklenen esansiyel yağ asitlerinin düşünülenin aksine psikoz belirtilerini ortadan kaldırmadıkları gözlenmiştir (Vaddadi 1979).
İlginç olarak esansiyel yağ asitleri ve prostoglandinlerin diskinetik hareketler üzerinde iyileştirici etkileri bulunduğu da görülmüştür. Esansiyel yağ asitlerinin bu etkisi aspirin tarafından da bloke edilmiştir. Yani etki prostoglandinler aracılığı ile gerçekleşmektedir. Ayrıca doğrudan prostoglandin enjeksiyonları da diskineziyi azaltmaktadır. Bu klinik tespit, PGE1’in antidopaminerjik etkisine ikinci bir kanıt oluşturmaktadır. Çünkü geç diskinezi etyolojisinde dopaminerjik reseptörlerde duyarlılık artışı söz konusudur.
Bazı çalışmalarda şizofren hastalarda prostoglandin düzeyinde düşüklük tespit edilememiş olması, hastaların yalnızca bir grubunda prostoglandin anormalliği bulunduğunu düşündürmektedir. Prostoglandin yerine koyma tedavisi ise yalnızca bu gurupta etkili olabilmektedir.
Sonuç olarak, bütün şizofren hastalarda olmasa bile, en azından bir grup hastada prostoglandinlerde bir anormallik olduğu düşünülebilir. Ancak bu anormallik patojenezde rol almaktamıdır. Bu bilinmemektedir. Yapılan çalışmalar henüz bunu desteklemekten uzaktır. Umut verici bir noktada prostoglandinlerin diskinezi tedavisindeki yeridir. Gelecekte yapılacak çalışmalar bu noktaları aydınlatacaktır.