Genel Klinik Bilgi – Etyoloji – Noradrenerjik Disfonksiyon

Noradrenalin (NA), dopamin gibi bir kateşolamindir ( Noradrenalin fizyoloji ve biyokimyası için bu kitabın 2. cildine bakınız). Rezerpin, MSS’de kateşolamin depolarını boşaltan bir ilaçtır. Şizofrenide rezerpinin tedavi edici etkinliği bulunduğu eskiden beri bildirilmektedir. Bu noktadan hareketle şizofren hastalarda, dopamin gibi, diğer bir kateşolamin olan noradrenalinde de yükselme olabilir mi? Bu varsayımı destekleyen diğer gözlemler şunlardır: a) Amfetamin ve metilfenidat gibi kateşolamin miktarını arttıran ilaçlar psikotik semptomların ortaya çıkmasına neden olur. b) Yine L-Dopa gibi kateşolamin prekürsörleri psikozun alevlenmesine neden olurlar. c) Klorpromazin gibi nöroleptikler de kateşolaminlerin reseptörlerini bloke ederek psikozun ortadan kalkmasını sağlarlarlar.

Şizofrenide NA teorisi farklı çalışmaların sonuçlarına göre geliştiril-miştir. Bu çalışmalar a) BOS, plazma ve idrarda NA düzeyini ölçen, b) postmortem olarak beyinde NA düzeyini belirleyen c) NA sentez ve yıkımını düzenleyen, enzim aktivitesini ölçen, d) NA aktivitesini yansıtan metabolitleri ölçen ve nihayet e) adrenerjik reseptörlerle ilgili çalışma-lardır. Şizofrenide NA teorisi dopamin teorisi kadar çok tartışılmış değildir. O nedenle birçok eksik yönü bulunabilir.

MSS de NA aktivitesini iyi yansıtması bakımından BOS taki NA düzey tespiti her zaman önemli olmuştur. Genellikle 10-12 ml kadar alınan BOS’tan yapılan bu tayinler asıl olarak iki grup hastada gerçekleştirilir; tedavi gören hastalar ve tedavi görmeyen hastalar.

Şizofren Hastalarda BOS NA Çalışmaları :

Genel olarak bakıldığında BOS’la ilgili olarak yapılan 32 çalışmadan 11 tanesinde şizofren hastalarda NA düzeylerinin yüksek olduğu tespit edilmiştir (Lake, 1987). Bunlardan 5 tanesinde NA düzeyleri anlamlı olarak yüksek, kalan 6 çalışmada da istatistiksel olarak anlamsız biçimde yüksek NA düzeyleri bulunmuştur.

Tedavi gören hastalarla yapılan çalışmalarda (3 çalışma) NA düzeyleri kontrol gruplarına göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca genel olarak tedavi gören şizofrenlerle, tedavi görmeyen hastalar arasında bir karşılaştırma yapıldığında tedavi görenler ötekilere göre daha yüksek NA düzeyleri göstermişlerdir (Tedavi gören hastalarda düzey 125-150 pg/ml seviyelerinde iken tedavi görmeyenlerde 133-207 pg/ml düzeylerine erişmektedir. Nörolojik hastalardan oluşan kontrol grubunda ise NA düzeyi 91 pg/ml seviyesinde kalmaktadır). Yukarıda bahsedilen 12 çalışmadan 4 tanesinde kontrol grubu yoktur. Bu çalışmalarda kontrol grubu oluşturmanın güçlüğü ortadadır. Ancak kontrol grubu olmayan çalışmaların sonuçlarını değerlendirmeye almakta yanlış olur.

Geç diskinezisi olan şizofrenler diğer şizofren hastalara göre, daha yüksek BOS NA düzeyine sahiptirler. Geç diskinezili hastaların ortalama 355 pg/ml değerinde NA seviyesine sahip oldukları görülmüştür (Jeste 1984). Bu kontrol grubuna göre 3 kat daha yüksek bir değerdir. En yüksek BOS NA değerine sahip hastalar geç diskinezisi olan, ilaç tedavisi gören, hastalığı kronik seyirli ya da ağır bir gidiş gösteren, yaşı ilerlemiş hastalardır.

Klinik tablo ile NA düzeyleri arasında da bağlantı kurulmaya çalışılmaktadır. Bazı çalışmalar klinik olarak ağır ve paranoid olan hastaların yüksek, hafif klinik tablo gösterenlerin de düşük NA düzeyi gösterdiklerini bildirmektedir. Kadınlarda klinik tablo ve NA düzeyleri arasındaki korelasyon daha sıkıdır. İlginç olarak bir çalışmada da pimozid tarafından düşürülen NA düzeyleri ile psikoz şiddeti arasında paralellik bulunmuştur. Yani pimozidin psikoz semptomlarında yarattığı düşüş, NA düzeyinde oluşturduğu düşme ile paralel gider (Sternberg 1981).

Plazma ve İdrar NA Değerleri :

Plazmada NA değerlendirmeleri, doğrudan MSS ni yansıtmadığından, BOS taki araştırmalar kadar ilgi çekici değildir. Plazmadaki NA, daha çok, sempatik sinir sisteminden gelir.

Tedavisiz hasta gruplarında yapılan çalışmaların tamamında plazma NA düzeyleri yüksek bulnuştur. Bu çalışmalarda hasta grupların plazma NA değeri, 263-361 pg/ml arasında değişmektedir.

Tedavi gören gruplarda ise plazma NA değeri 357-848 pg/ml arasında değişmektedir. Diğer bir noktada klorpromazinin plazma NA düzeylerinde yükselme yaratması, fakat aynı şeyi haloperidolün gerçekleştirememesidir. Bu durum, klorpromazinin kuvvetli a1 reseptör blokajı yaparak, baroreseptör refleksi aracılığı ile sempatik sistemi aktive etmesine bağlıdır. a blokajı etkisi haloperidolde bu kadar güçlü değildir. Bazı çalışmalara göre kadın hastalarda plazma NA değerleri erkeklere göre daha yüksektir.

İdrarda yapılan tayinlerde de paranoid şizofren hastaların kontrollere göre daha yüksek NA düzeyine sahip oldukları görülmüştür (Bu hastaların bir kısmı, ilaç kullanmakta, bir kısmı da kullanmamaktaydı).

Postmortem Çalışmalar

BOS, plazma ve idrar örneklerinden sonra postmortem olarak tespit edilen beyin NA düzeylerinden bahsedelim.

NA, beyin sapında iki grup nöronda toplanmıştır. Bunlardan dorsal nor-adrenerjik sistem; locus ceureleus’tan köken alıp medulla spinalis, serebellum, mezensefalon, serebral korteks, talamus, hipotalamus, hipokampus ve olfaktor bulbusa projekte olur. Bunlara göre daha az bilinen ikinci grup nöron ise lateral ventral sistem adıyla anılır ve amigdal ile septumun inervasyonundan sorumludur. NA jik nöronların köken aldığı merkezler çok küçük yapılar olduğundan, yapılan çalışmalar daha çok bunların projekte olduğu merkezlerle ilgili olmuştur. NA jik nöronların projekte olduğu merkezler, asıl olarak şu ana bölgelerdir: Limbik sistem, bazal gangliyonlar, serebral korteks, talamus, serebellum ve beyin sapı.

Limbik yapılar üzerinde yapılan çalışmalarda genellikle görülen odur ki, paranoid hastalar belli bölgelerde NAjik artışlar gösterirler.

Bir çalışmada kronik paranoid ve undiferansiye şizofrenler nükleus akkümbenste NA ve MHPG’de artış göstermişlerdir. Bir başka çalışmada da, az sayıda paranoid hastanın nükleus akkümbens, ventral septum, mamiller cisim ve stria terminalisin “bed”nükleusunda NA düzeyinde artış gösterdiği bulunmuştur. Bunlara karşı olan negatif sonuçlu çalışmalarda vardır. Diğer taraftan farklı çalışmalardaki NA konsantrasyon düzeyleri de birbirini tutmamaktadır. Her çalışmanın düzeyi farklıdır. Bunun en önemli nedeni de şüphesiz beyinde, nükleus akkümbens bölgesinin diseksiyon farklılığıdır. Öte yandan limbik bölgelerdeki NA ya da MHPG artışları aslında bir turnover artışına bağlı değildir. Çünkü NA/MHPG oranı sabittir.

Şizofren hastaların postmortem olarak beyinlerinde tespit edilen NA ve MHPG artışı neye bağlanabilir? Bu artış muhtemelen NA sentez ve yıkımında görevli enzimlerin aktivitesi ile bağlantılıdır. Ancak enzimlerle ilgili yapılan çalışmalar bu çıkarsamayı pek doğrular nitelikte değildir. Özet olarak bu çalışmalarda a) olfaktor sahadaki tirozin hidroksilaz (TH) aktivitesinde azalma b) diensefalondaki kateşolamin – O – metil transferaz (COMT) aktivitesinde azalma c) diensefalon ve hipokampuste dopamin § hidroksilaz(DBH) aktivitesinde düşme ve d) hipokampüste monoaminooksidaz (MAO) aktivitesinde artış tespit edilmiştir.Anilan bu enzimlerin aktivite değişikliği NA ve MHPG düzeylerindeki artıştan sorumludur.

Bazal Gangliyonlar ve Diğer Beyin Bölgeleri :

Bazal gangliyonlarda şizofren hastalarda NA çalışmaları ile ilgili 4 ayrı tip bulgu söz konusudur. a) putamende artmış NAjik aktivite b) putamen ve nükleus kaudatusta artmış TH aktivitesi c) eksternal globus pallidusta azalmış DOPA dekarboksilaz (DDC) aktivitesi ve d) globus pallidusta artmış MAO-B enzim aktivitesi (Lake 1987). Ancak bu bulgular henüz teyit edilmemiştir.

Korteks, serebellum ve talamusta NA metabolizması ile ilgili olabilecek yalnızca MAO-B aktivitesi çalışmaları vardır. Bu çalışmalarda her üç bölgede de MAO-B aktivitesini azalmış, artmış ve aynı kalmış bulan üç çalışma vardır. Beyin sapı, NA deposu olarak bilinen Locus Ceuruleus’u barındırdığından daha fazla çalışılmıştır. Alınan sonuçlar şöyledir : a) paranoid şizofrenlerin mezensefalonun da artmış NA konsantrasyonu b) kronik undiferansiye şizofrenlerin pons ve medullasında azalmış DBH aktivitesi c) bütün şizofren hastaların pons bölgesinde artmış MAO-B aktivitesi.

Özet olarak postmortem bulguların ışığında şizofren hastalarda limbik bölgelerde artmış NA ve MHPG konsantrasyonunun en tutarlı ve dikkat çekici sonuç olduğu söylenebilir.

Kateşolamin enzim ve metabalitleriyle ilgili BOS ve plazma çalışmaları:

Kateşolamin metabolizmasında yer alan enzimler NA miktarında artışlara neden olarak psikotik bir tabloya neden olabilirler. Öte yandan bu enzimlerdeki aktivite artışı her zaman, belli bir sinirsel aktivite artışı ile beraberdir.

Dopamin § Hidroksilaz (DBH), DA den NA’e dönüşümü sağlayan enzimdir. NA’le birlikte sinir sonlarından salınır. Nöronal aktivite artışı dokuda DBH aktivitesini yükseltir. Şizofren hastalarda, az sayıda çalışmada plazmada DBH aktivitesinin hem azaldığı, hem de arttığı bulunmuştur. Fakat çok sayıdaki çalışmada DBH aktivitesinin değişmediği gösterilmiştir. Ancak hastalarda, beyin atrofisi, nöroleptik kullanımı ve denams varsa bu durumda DBH düzeylerinde değişiklik beklenmelidir.

BOS DBH düzeyleri beyin NA aktivitesini yansıtmakta plazmadan daha etkilidir. İki çalışmada BOS DBH düzeylerinin, iyi prognoz gösteren hastalarda düşük olduğu görülmüştür. Buna karşılık bir çalışmada beyin atrofisi gösteren şizofrenlerde BOS DBH düzeyleri düşük bulunmuştur. Beyin atrofisinin şizofrenide kötü prognoza işaret ettiği düşünülürse, son çalışmanın ilk ikisine ters olduğu görülecektir. (BOS DBH düzeyleri ile ilgili ayrıntılı bilgi için Dopamin Hipotezi bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm II C)

Kateşolamin – O – metil transferaz (COMT) ile ilgili ilk çalışmalarda , eritrosit COMT aktivitesi değerlendirilmiş ve düşük, yüksek ya da normal aktiviteli COMT düzeyleri bulunmuştur. Daha yeni bir çalışmada ise eritrositlerde COMT düzeyinin şizofrenlerin, kendileri ve ailelerinde değişmediği gösterilmiştir (Baron 1984).

MAO enzimi ile ilgili çalışmalar nisbeten daha fazladır. Daha öncede belirtildiği gibi MAO-B, kateşolaminerjik hücrelerin mitokondrileriyle trombositlerinde, MAO-A ise fibroblastlar ve plazmada bulunur.

Şizofren hastalarda trombosit MAO aktivitesini düşük gösteren çalışmalar mevcuttur. Hatta bunların bazılarında, düşük trombosit MAO aktivitesinin şizofreniye duyarlılığın artışında genetik bir belirleyici olabileceği bildirilmiştir. İki uçlu duygulanım bozuklukları ile alkolizmde de düşük MAO aktivitesinin olduğu gösterilmiştir.

Nöroleptiklerin MAO aktivitesini azaltıcı etkileri anlaşıldıktan sonra, şizofrenlerdeki düşük MAO aktivitesinin gerçekte ilaca bağlı bir etki olabileceği düşünülmeye başlanmıştır.

Bugün için halen düşük trombosit MAO aktivitesinin şizofreniye duyarlılıkta genetik bir belirleyici olduğunu düşünenler vardır. Ancak postmortem çalışmalar bu sonucu doğrular nitelikte değildir. MAO-B enzimi ölümle birlikte hemen dokudan kaybolan bir enzim değildir. Yani eğer şizofrenide düşük MAO aktivitesi söz konusu ise bunun ölümden hemen sonrada kendini göstermesi gerekirdi. Çünkü trombositlerde MAO postmortem inceleme anına kadar bozulmadan kalıyor ve eğer varsa bir eksiklik kendini gösteriyor olmalıdır. Bu nokta dikkate alındığında bugün için trombosit MAO-B aktivitesinin şizofreni için belrileyici olamayacağını düşünebiliriz. (Ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm II B)

Metoksihidroksifenilglikol (MHPG) NA son ürünüdür. Plazma ve BOS’ta MHPG değerlendirmesi, merkezi NAjik aktivite için bir fikir verebilir. NAjik nöronların elektriksel olarak uyarılması MHPG’de artışlara neden olmaktadır. Eğer bu artışlar kortekste ise, lokus ceruleustan kortekse gelen lifler kesildiğinde elektriksel uyarma yapılsa bile kortekste MHPG artışı sağlanamamaktadır. Dolayısıyla MHPG’nin NAjik aktiviteyi yansıtmakta önemli bir belirleyici olduğunu düşünmek yanlış olmaz.

Başlangıçta, idrar MHPG’sinin daha çok periferal aktiviteyi yansıttığı düşünülmüştü. Çünkü, periferde MHPG nin VMA (Vanil Mandelik Asit) ya dönüşemediği ve doğrudan idrara çıktığı ifade edilmiştir. Ancak 1980’li yıllarda bunun geçersizliği kanıtlanmıştır. Yani periferal NA nin son ürünü tek başına MHPG değildir. Çünkü periferik MHPG VMA ve diğer son ürünlerede dönüşür. Bu, beyin kökenli MHPG oranının idrarda yükselmesi anlamına gelir, çünkü diğer son ürünlere dönüşüm nedeniyle oransal olarak periferik MHPG’nin, merkezi MHPG’ye karşı plazma seviyesi azalır.

İdrar MHPG’si ile ilgili çalışmalar daha çok afektif hastalarda yapılagelmiştir. Bu çalışmaların sonunda da NA azalmalı depresyon grubu tariflenmiştir.

Şizofren hastalarda da idrar MHPG’sinde bazı değişiklikler tespit edilmekle beraber, bunlar, işin içine çok değişken girmesi nedeniyle, şizofreniye özgü olarak kabul edilmemişlerdir. Çünkü artan yaş ile birlikte idrarda MHPG sülfat ekskresyonu artmaktadır. Cinsiyet, diyet, stres, günlük ve yıllık ritim değişiklikleri MHPG ekskresyonunu değiştirmektedir. Öte yandan nöroleptikler MHPG düzeylerini düşürmektedirler.

BOS ve plazmada yapılan MHPG tayinleri ile de görülmüştür ki şizofren ve kontrol grupları arasında bir farklılık yoktur. Yalnız bu çalışmalarda şizofren hastaları alt gruplara ayırarak incelemek mümkün olmamıştır.

Şizofrenide NAjik reseptörler

Psikiyatrik hastalıklarda biyolojik belirleyicileri tayin etmek için yapılan çalışmalarda hastaları homojen gruplar halinde ayırmak uygundur. Örneğin klinik olarak şizofreni az çok bir homojen grubu oluşturmaktadır. Ama biyokimyasal olarak şizofreni muhtemelen homojen bir grup oluşturmamaktadır. Bunun yerine hem paranoid şizofreniyi, hem de hezeyanlı bozukluğu içine alan grup belki daha homojendir. Nitekim şizofreninin paranoid alt grubu daha öncede bahsedildiği gibi NA ile ilgili çalışmalarda daha tutarlı sonuçlar vermektedir. Paranoid şizofrenide artmış NA düzeyi, muhtemelen NA sentezi üzerindeki inhibitör kontrolün ortadan kalkması ya da duyarsızlaşması ile ilgilidir. Bilindiği gibi bu inhibisyon presinaptik sondaki otoreseptörler tarafından sağlanır. Adrenerjik nöronlarda bu reseptörler a2 tipindedir. Paranoid şizofrenide, a2 reseptör duyarlılığının azalması NA’nin kendi otoregülasyonunu gerçekleştire-memesine neden olmaktadır.

a2 reseptörlerinin fonksiyonlarını irdelemek için iki yol vardır. İlki, klonidin gibi bir agonist, ya da yohimbin gibi bir antagonist verildikten sonra periferde MHPG ya da büyüme hormonundaki değişiklikleri görmektir. İkincisi ise nöron ya da trombosit ve lenfositler üzerindeki reseptörlerdeki (özgün radyoaktif işaretli maddelerle) bağlanma çalışmalarıdır.

Bu yollarla yapılan çalışmalarda şizofren hastalarda a2 adrenerjik reseptörlerin duyarlılığında bir azalma olduğu gösterilmiştir. Ancak MHPG düzey tespitine dayanan çalışmalar dikkatli yorumlanmalıdır. Çünkü plazma MHPG değerleri daha çok periferik a2’ler hakkında bilgi vermektedir.

İnvitro olarak yapılan çalışmalar, NA ve adrenaline karşı trombositlerdeki a2 ler hakkında dolaylı olarak bilgi verir.

Şizofrenlerde adenilat siklaz aktivitesinin anormal olduğu tespit edilmiştir.Prostoglandin E1 (PGE1) tarafından adenilat siklaz stimüle edilir. Şizofrenlerde PGE1 tarafından uyarılan adenilat siklaz sekresyonu, kontrol grubuna göre daha düşüktür.

Bağlanma çalışmalarından alınan sonuçlar ise genellikle birbirini tutmamaktadır. Çok sayıda bağlanma çalışması vardır. Sonuçlar uyumsuzdur. Dihidroergokriptin ile yapılan çalışmada a2 reseptörlerinin sayısında artış, yohimbin ile yapılarında reseptörlerde azalma, klonidin ile yapılanda ise ne artma ne de azalma tespit edilmiştir.

Bu sonuçlardan sonra genel olarak görünen, şizofren hastaların bir kısmında da olsa NA hiperaktivasyonunun ve buna primer mi yoksa sekonder mi olduğu pek belli olmayan a2 reseptör duyarlılığında azalmanın varlığıdır.

Bir başka noktada hastalarda adenilat siklaz-cAMP sistemindeki bozulmadır. Belkide NAjik hiperaktivasyonun bile nedeni bu olabilir. Çünkü bu ikinci ulak sistemindeki bozukluk protein fosforilasyonunu doğrudan etkiler, bu da nörotransmiter sentez ve sekresyonunu etkiler. Bu bulguların bir hipotez halini alabilmesi ancak daha homojen hasta grupları ile çalışılması sayesinde mümkün olacaktır. NAjik hiperaktivasyon teorisi ileride (eğer ortaya atılırsa) muhtemelen paranoid hastalar için atılacaktır.