Yaklaşık otuz yılı aşkın bir süredir şizofreni etyolojisinde monoaminler ve onların metobolitleriyle ilgili çalışmalar yürütülmektedir. Bugün için ulaşılan sonuç; hastalığı alt gruplara ayırmak , uygun tedavi yöntemlerini seçmek, duyarlı bireyleri önceden tespit edip, koruyucu önlemler almak ve hastalığın patofizyolojisini bütünüyle belirlemek noktasından uzakda olsa, anılan hedeflere ulaşmak konusunda bazı öngörülerde bulunmamız kolaylaşmıştır. Kesin sonuçlara ulaşmamızı engelleyen önemli etmenler, hastalığın multifaktöriyel oluşu, hastalığın başlamasında etkili olan faktörlerin ya klinik tablonun ilerlemesi ile beraber ortadan kalkması (dolayısıyla hastalığın her döneminde aynı başlatıcı faktörleri tespit edemeyişimiz) ya da etyolojik faktörlerle korelasyon göstermeyişi olarak düşünülebilir. Öte yandan şizofreniye eşlik eden faktörlerden yola çıkan bir araştırıcının nedensel belirleyicilere ulaşması da – arada neden-sonuç bağlantısı olmayabileceği için- çoğu kez mümkün değildir. Ancak öyle görünmektedir ki; şizofreniyi bir sendrom olarak kabul eder ve onun klinik alt gruplarını biyokimyasal değişkenlerle korele etme yolunu açabilirsek hastalığın patofizyolojisini aydınlatmak mümkün olabilecektir.
Transmetilasyon Hipotezi :
Monoamin metabolizmasına ait bozuklukların şizofreni etyolojisinde rol oynayabileceğine ilişkin çalışmalar 1950’li yıllardan bu yana devam etmektedir. İlk çalışmaları başlatanlar Osmand ve Smythies’dir. Araştırıcılar adrenaline yapısal benzerlik gösteren meskalinin ortaya çıkardığı hallusinasyon tablolarıyla psikoz yarattığını tespit etmişlerdir. Buradan yola çıkarakta endojen adrenerjik bileşiklerin anormal transmetilasyonu ile oluşan psikoaktif maddelerin şizofreniye neden olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Bu öngörüyle beraber dikkatler hayvanlarda katatonik davranışlara neden olan dimetoksifentilamin (DMPEA)’e yönelmiştir.
Daha sonra yapılan araştırmalar, kateşolaminlerden O-metilli bileşiklerin oluştuğunu ve bu arada da az miktarda DMPEA meydana geldiğini bildirmiştir. Ancak normal kişilere DMPEA verilmesiyle kişilerde psikoza benzer bir klinik tablo oluşturulması mümkün olmamıştır. Bazı araştırmalar DMPEA’nın psikoaktif bir özelliğinin bulunmadığını ancak şizofreni’nin teşhisinde ve tedavisinin yönlendirilmesinde biyolojik bir belirleyici olabileceğini bildirmişlerdir. Bunlara göre, normal kişilerde, idrarda ya çok seyrek görülen ya da hiç bulunamayan DMPEA hasta kişilerde “pembe noktalar” halinde bir görüntü vermektedir. Buradan yola çıkarak, şizofrenide “pembe nokta” hipotezinden bahsedilir olmuştur. Ancak hipotez, yukarıda belirtildiği gibi 1 gr. mın üzerinde DMPEA verilen kişilerde psikotik herhangibir bulgu ortaya çıkarmayışıyla gözden düşmüştür. “Pembe Nokta” hipotezinin aleyhine olan bulgulardan bir kısmıda, idrar DMPEA konsantrasyonunu, diyet ve nöroleptik tedavisinin etkilemiyor olmasıdır. Diyet kontrollü ve nöroleptik tedavisi görmeyen şizofren hastaların normal kişilerle karşılaştırılması sonucunda her iki grup arasında fark olmadığını bildiren 4 çalışma mevcuttur. Ancak gaz kromatografisi kitle spektrofotometresi ile yapılan bir çalışmada ilaç kullanmayan akut şizofren hastaların, kontrollere göre daha yüksek DMPEA değeri gösterdikleri tespit edilmiştir (Friedhoff 1977). Bu hastalarda klorpromazin tedavisi ile birlikte idrar DMPEA değerlerinin normale indiği gözlenmiştir. Bu ve bezeri bulgularla bir süre ilgi toplayan transmetilasyon hipotezi bugün için gözden düşmekle birlikte araştırmaya açık bir alan olarak kalmıştır.Gaz kromatografisi ve benzeri teknikler geliştikçe “Pembe Nokta” hipotezi ve benzerlerinin yeniden gündeme gelmesi mümkündür.
Adrenokrom’da DMPEA gibi bir feniletilamin ürünüdür (Diğer feniletilamin türevleri Dopamin, Amfetamin, Meskalin, Adrenalin ve Noradrenalin’dir). Bu ürünle ilgili çalışmalar 2. dünya savaşı sırasında askerlere yanlışlıkla verilen adrenalinin meskalininkine benzer bir psikolojik tablo yaratmasıyla dikkat çekmiştir. Adrenokrom, adrenaline yapısal olarak benzer ve onun okside şeklidir. Bu bileşikle normal kişilerde, çağrışım ve düşünce bozukluklarının ön planda gittiği psikoza benzer bir tablo oluşturmak mümkündür ve bu sırada deneğin içinde bulunduğu klinik görünümden tamamen habersiz olması da ilginçtir. Adrenokromun yarattığı bu bozuklukların meskalinle yaratılanlardan hem daha uzun süre devam ettiği hem de meskalinle beraber içgörü kaybolmadığı halde bununla içgörünün kaybolduğu bildirilmiştir. Ancak yine de adrenokromun şizofreni için etyolojik rol oynayabilecek bir özelliği olduğu düşünül-memiştir. Çünkü şizofrenlerin serumundan adrenokromu izole etmek mümkün olmadığı gibi, şizofrenlerde artmış adrenalin sekresyonu olduğu yolundaki iddiaları geçerli kılacak bulgular elde edilememiştir.
N, N-dimetiltriptamin (DMT) vücut dokularında triptaminin, N-metilasyonuyla meydana gelen bir indolamin türevi bileşiktir (Diğer indolamin türevi bileşikler ; Serotonin, LSD-25, Psilosibin’dir). Bu reaksiyon sırasında ki metil vericisi S-Adenozilmetiyonin (SAM)’dir. DMT normal kişilerde kısa süreli bir psikotik tablo oluşturduktan sonra hızla Mono Amino Oksidaz (MAO) lar tarafından yıkılır. İdrarda DMT tayini yapılan hastalarda bulgular çelişkili çıkmaktadır. Ancak en geniş gruplu çalışma-da (Murray 1979) tedavi görmemiş akut şizofren hastaların yarısında idrarda artmış DMT ekskresyonu tespit edilmiştir. İlginç olarak bu ekskresyon artışının, hastalarda alevlenme ve remisyon dönemlerine paralel yükselme ve düşüş gösterdiği bildirilmiştir. Halbuki aynı yönde bulgular diğer psikiyatrik bozukluklarda, örneğin manik hastalarda alınamamaktadır. O halde yalnızca şizofrenlerde DMT’nin ya aşırı yapımı ya da yetersiz yıkımı söz konusudur. Ancak şunu da bildirmek gerekir ki psikotik belirti ver-meyen fakat karaciğer hasarı olan kişilerde de artmış DMT ekskresyonu gözlen-mektedir. Bu ve benzeri bulgular ile DMT’nin tespitindeki güçlükler bu yöndeki çalışmaları durdurmuş gibi görünmektedir.
S-adenozilmetionin (SAM), transmetilasyon hipotezi ile ilgili olan ve adenozin ile L-metionin’den, metionin-adenozin transferaz enzimi aracılığı ile sentez edilen bir bileşiktir. SAM, N-metiltransferaz reaksiyonlarında ana metil verici bileşik olarak kabul edilir. Daha ileride bahsedileceği gibi şizofreni etyolojisinde rolü olduğu bildirilen serotonin’in N-metilasyonu sırasında da metil verici ana bileşik olarak MSS’de SAM kullanılır. 1982’de Kelsoe tarafından metionin adenozin transferaz (MAT) enziminin Vmax değerinin şizofrenlerde kontrol grubuna göre düşük olduğu bulunmuştur.
MAT, membrandaki fosfolipid yapısının korunabilmesi için gerekli olan önemli enzimlerdendir. Membran fosfolipit yapısının bozulması ile membrana bağlı MAO, COMT ve Tirozin Hidroksilaz (TH) gibi monoamin metabolizmasında rolü olan enzimlerin aktivasyonunda değişikliklere neden olur. Bilindiği gibi monoaminler de şizofreni etyolojisinden birinci dereceden sorumlu bileşiklerdir.
Tirozin Hidroksilaz (TH), kateşolamin sentezinde rol oynayan hız kısıtlayıcı bir enzimdir. Bazı araştırıcılar şizofrenik bozukluğun etyolojisinde bu enzimin rolü üzerinde durmuşlardır.
TH, ilk kez 1964 yılında Udenfriend tarafından izole edilmiştir. Adrenal medulla, beyin ve sempatik sistemce inerve edilen dokularda bulunur. Kateşolamin içeren nöronlorda ve kromafin hücrelerde de bulunur. Enzim böbrek, kalp, tükrük bezi ve vaz deferens’in kronik sempatik denervasyonu ile bu dokulardan kaybolur. Sterospesifik bir özellik gösterir ve reaksiyonu başlatmak için moleküler oksijenle, Fe++ ‘e ihtiyaç gösterir. Kofaktör olarak tetrahidropteridin kullanılır. Yüksek derecede substrat spesifitesi gösterir. Esas olarak L-tirozini ve az miktarda L-fenilalanini metabolize ederken, D-tirozin, tiramin ve L-triptofan üzerine etkisizdir. Fenilalalin hidroksilaz ve TH birbirinden ayrı enzimlerdir, çünkü ilk enzim tirozini hidroksilleyemediği gibi, bazı potent TH blokerlerince de inhibe edilemez. Ancak TH için kofaktör olan tetrahidrobiopteridin aynı zamanda fenilalanin hidroksilaz için de bir kofaktördür. TH enzimi beyin homojenatlarında sinaptozom fraksiyonunda bulunur. TH aktivitesi beyin ve sempatik olarak inerve edilen dokularda DOPA dekarboksilaz ve Dopamin Beta Hidroksilazınkine göre 100 ya da 1000 kat kadar düşüktür. TH aktivitesinin bu kadar düşük olmasının nedeni enzimin ortamda ya çok az bulunmasından ya da düşük yapım-yıkım (turnover) hızından olabilir. TH’nin kateşolamin sentezinde hız-kısıtlayıcı enzim olduğu, enzim blokerlerinin kateşolamin sentezini ileri derecede düşürmesinden ortaya çıkartılmıştır. Enzimin en bilinen blokerlerinden birisi alfa-metil paratirozin’dir. Alfa-metil paratirozin, feokromasitoma ve malign hipertansiyondaki aşırı noradrenalin sekresyonunu engellemek için kullanılabilir.
Şizofrenlerde TH aktivitesinin beynin farklı bölgelerinde kontrollere göre değişiklik göstermediği şeklinde bulgu veren çalışmalar mevcuttur (Wyatt, 1978; Crown 1979). Araştırıcılara göre şizofren ve normal kişilerin n. kaudatus, putamen ve n. akkümbens gibi beyin sahalarının postmortem incelenmesinde TH aktivitesi yönünden bir farklılık bulunamamıştır. Ancak daha yeni bir çalışma, aynı beyin bölgelerinde 3 aydır ilaç kullanmayan şizofren hastaların ilaç kullanan hastalarla kontrollere göre daha yüksek TH aktivitesi gösterdiğini bildirmiştir (Toru 1982).
Dopamin Beta Hidroksilaz (DBH), bilindiği gibi Noradrenalinden, Dopamin (DA) sentezini gerçekleştiren bir enzimdir. Enzimin artışı doğal olarak DA yıkımında da artışa neden olur. Dopaminin şizofreni biyokimyasındaki rolü bilindiğinden, araştırıcılar şizofreni de DBH aktivitesi ilede ilgilenmişlerdir.
DBH, uzun yıllardır tanınan bir enzimdir. Sempatik olarak inerve edilen dokularda sempatik gangliyonlarda, adrenal medulla da dopaminden noradrenalin sentezini gerçekleştiren enzimdir. TH gibi karma fonksiyonlu bir oksidazdır. Aktivitesi için moleküler oksijene ve kofaktör olarakta askorbik asite ihtiyaç duyar. Km değeri 5×10 -3 M’dür. Fumarik asit gibi dikarboksilik asitlerce enzim sitimüle edilir. Her mol enzim başına iki mol Cu++ iyonu ihtiva eder. Esas olarak monoamin deposu olarak görev yapan veziküllerin membranında yerleşmiş durumdadır. Kronik sempatik denervasyonla dokudan uzaklaştığı görülür. Yüksek derecede substrat spesifik değildir. Sistein, merkaptoentanol ve koenzim A tarafından çelat oluşturularak inhibe edilebilir, ancak inhibisyon N-etilmaleimid tarafından geri döndürülür.
DBH aktivitesi genetik kontrol altındadır ve göreceli olarak bu aktivite stabilite gösterir. Enzimin diürnal varyasyonu yoktur, stres ve hormonal etkiler enzim aktivitesini değiştirmez. Şizofrenlerde ilk olarak 1974 de DBH aktivitesinin azaldığı buna paralel olarak da noradrenalin miktarının düştüğü ve dopamin miktarının arttığı bildirilmiştir. DBH inhibisyonu şizofreninin alevlenmesine neden olmaktadır (Hartmann, 1979).
Öte yandan yapılmış bir diğer araştırmada özellikle paranoid şizofren hastaların daha belirgin DBH düşüklüğü gösterdikleri bildirilmiştir (Fyjita 1978). Bu bulgu Meltzer tarafından da teyit edilmiştir. Ailesinde şizofreni öyküsü bulunan hastaların diğerlerine göre daha düşük DBH aktivitesi gösterdikleri de bildirilmiştir. Ancak DBH bulgularını şizofreniye özgü görmek yanlıştır. Çünkü yakın zamanda manik hastalarda da bu aktivitenin düştüğü vurgulanmıştır. DBH aktivitesi ile ilgili çalışmalarda dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta vardır. Özellikle dondurulmuş dokulardan yapılan ölçümlerde enzimin aktivitesinin kaybolduğu gözlenmek-tedir.
Bir çalışmada da şizofrenlerin serum DBH aktivitelerinin kontrollere göre anlamlı biçimde düştüğü, nöroleptikleride DBH aktivitesini anlamsız derecede düşürdüğü bildirilmiştir (Sarıoğlu 1991).
Kateşolamin-O- Metil Transferaz (COMT), monoaminlerin yıkımında yer alan bir enzimdir ve eritrositlerle, fibroblastlarda sıklıkla ölçümü yapılır. Organizmada çözünmüş ya da membrana bağlı halde bulunur.
COMT, pirogalol ve değişik tropolon ürünleriyle inhibe edilebilir. Ancak enzimin inhibisyonu, sempatik olarak inerve edilen dokularda (kalp gibi) sinir stimülasyonuyla yaratılan etkiyi yaratmaz. Vasküler yapılarda , enzimin inhibisyonu sinir stimülasyonuna verilen cevabı uzatır. .Enzimin transmiterlerin etkisini sonlandırmak gibi bir görevi olduğu düşünülmektedir. MSS’de ekstraselüler olarak yerleşim gösterir. S- Adenilmetiyoninden metil gruplarını, monoaminlerin metahidroksi gruplarına transfer eder.
COMT, noradrenalini, normetanefrine dönüştürür. Normetanefrinde MAO’nun etkisiyle kendisine uyan aldehit metabolite dönüşür. Bu da ya asit türevine (Vanilmandelik asit) ya da alkol türevine (3-metoksi 4-hidroksi fenil etil glikol) dönüşür.
Bu metabolitlerde karaciğer hücrelerinde glukronat ve sülfat konjugasyonuna uğrarlar.
COMT tarafından adrenalin metanefrine dönüştürülür ve bu metabolit MAO’nun etkisinde kalarak en son ürün vanilmandelik asit oluşur. İnsanda noradrenalin ve adrenalinden en fazla oluşan metabolit vanilmandelik asittir. Noradrenalinin az bir kısmı normetanefrin halinde çıkarken, adrenalinin önemli bir kısmı serbest veya konjuge metanefrin halinde idrarla atılır. Sempatoadrenal etkinliğin artması ya da feokromasitoma durumlarında bu metabolitlerin idrarla atılan miktarları artar ve bu durumlarda 24 saatlik idrar toplayarak vanilmandelik asit ölçümleri yapılır.
Kronik şizofren hastalarda kontrollerle karşılaştırıldığında eritrosit membranına bağlı COMT aktivitesinde bir artış gözlenirken solübl COMT aktivitesinde herhangi bir değişme görülmedigi bildirilmiştir (Poitou 1974). Daha sonra bu bulgu Mattysee tarafından teyit edilmiştir. Aynı yönde bulgular elde etmiş olan Groshong ek olarak şizofrenlerin fibroblastlarında COMT aktivitesinin azaldığını da bildirmiştir. Bu daha önce alınan sonuçlara ters yönde bir bulgudur. Bu durum periferik ve beyin COMT aktiviteleri arasında çözümlenmemiş farklı ve karışık bir ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir.
Monoamino oksidaz (MAO), enzimi ile ilgili olarak kronik şizofrenlerde yapılan çalışmalar 1972’lere kadar uzanır. Bu yıllarda hastalarda trombosit MAO aktivitesinin azaldığı bildirilmiştir. Bundan sonra nörotransmiter metabolizmasında en önemli enzimin MAO olduğuna dikkat çekilir olmuştur.
MAO, izoenzimleri bulunan mitokondrilerde yerleşik halde ve adrenerjik, dopa-minerjik ve serotonerjik sinir sonlarıyla karaciğer ve barsak çeperinde bulunan bir enzimdir. Sinir sonlarında bulunan MAO veziküllerden sızan monoaminlerin oksidatif deaminasyonla yıkımına neden olur. Bir kısım monoaminde bu yıkımdan kurtularak sinaptik aralıktan reuptake yoluyla geri dönen monoaminleri de yıkarak veziküllere girmesini engeller. Böylece MAO sinir sonlarıyla monoaminleri baskı altında tutucu bir görev üstlenir.
Karaciğer ve barsak çeperindeki MAO’nun ise besinlerle alınan tirozin ve feniletilamin gibi toksik monoaminlerin dolaşıma geçmelerine engel olmak gibi bir görevi vardır.
MAO’nun en az iki tipi vardır. İnsanda MAO-A serotonin ve noradrenalinin, MAO-B ise dopamin ve fenitetilaminin yıkımını gerçekleştirir. İlkinin inhibitörü klorjilin, ikincisinin inhibitörü deprenildir. İnsan beynindeki MAO’nun %80’i MAO-B’dir. Trombositlerde bu oran %98’dir. MAO-A ise karaciğer ve barsak çeperinde yerleşmiştir Tiramin ve feniletilaminin karaciğerde yıkımından sorumludur. Deprenil MAO-B üzerinden etki ettiğinden tiramin (peynir) reaksiyonuna neden olmaz ancak MSS’de dopamin düzeyini yükselterek Parkinson tedavisinde kullanılabilir. Ayrıca antidepresif etkisi vardır (Kayaalp 1985).(MAO enzim aktivitesi ile ilgili olarak daha ayrıntılı bilgi için Genetik bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm IIA).
Şizofreni etyolojisinde suçlanan bazı bileşiklerin metabolizmasında rol alan MAO, dopamin, serotonin ve noradrenalin gibi transmiterlerle, feniletilamin maddelerinin metabolizmasından sorumludur. Yukarıda belirtildiği gibi MSS’de ve trombositlerde daha çok MAO-B tipi enzim bulunur. İskelet kası ve lemfositlerde de bu tip enzim bulunmaktadır. Bu dağılım daha çok insanlarda yapılan çalışmalardan çıkan sonuçlara bağlıdır. Hayvan çalışmalarından alınan sonuçlar bu dağılıma uygunluk göstermez. O nedenle MAO enzimi ile ilgili olarak yapılan hayvan çalışmalarını insan modeli olarak kullanmak uygun değildir. Murphy ve Wyatt’ın şizofren hastalarda azalmış MAO aktivitesini tespit etmelerinden bu yana bu sahada oldukça fazla sayıda çalışma yapılmıştır. Tablo 1’de bu çalışmaların küçük bir dökümü yapılmıştır.
Bugüne kadar MAO aktivitesini şizofren ve kontrol gruplarında karşılaştıran 50’yi aşkın çalışma mevcuttur. Bunlardan yaklaşık olarak yarısında MAO aktivitesinin kontrollerle, şizofrenler arasında bir farklılık göstermediği görülmüştür. Ancak şizofreninin heterojen bir sendrom olduğu ve alt gruplar halinde incelenmesi gerektiği düşünülürse bu “fark yok” bulgusunun abartılmaması gerektiğini düşünebiliriz. Çünkü bazı araştırıcılar, paranoid alt grupta azalmış MAO aktivitesi bulmuşlardır. Benzer şekilde işitsel hallusinasyonları olanlarda ve pozitif aile öyküsü bulunanlarda azalmış MAO aktivitesi bulunmuştur.
Eğer MAO aktivitesinin düzeyi genetik olarak belirleniyorsa, bu durumda farklılığı yaratan faktör esas olarak enzimin kinetik ve termolabilite farklılığıdır. Gerçektende bazı araştırıcılar kronik, şizofrenlerde Trombositlerdeki MAO’nun Michaelis Denge sabitiyle (Km), Vmax değerlerinde azalma tespit etmişlerdir (Bkz Tablo 2).
Bir araştırmada da ısı artışı ile MAO inaktivasyon hızı ölçülmüştür (böylece MAO molekülü içindeki yapısal değişikliğin ölçümü yapılmış oluyor). Alınan sonuç, şizofrenlerle kontrol grubu arasında bir fark olmadığı yönündedir. Ancak ufak bir noktanın belki önemi olabilir. Deneklerin ayrı alt gruplar oluşturarak karşılaştırılması halinde şizofrenlerin kontrollere göre termostabilite yönünden anlamlı derecede farklı olduğu görülmektedir. O halde yalnızca bir grup şizofren hastada termostabilite bozukluğu vardır diyebiliriz.
Bazı araştırıcılarda, MAO aktivitesini substrat spesifik olarak değerlendirmişlerdir. Bir kısım araştırmalar şizofrenlerde, MAO’nun farklı substratlara olan afinite ve spesifitesinin değiştiği yönünde (Demisch 1977), bazı araştırmaların bulguları ise böyle bir farklılık olmadığı yönündedir (Robinson 1968). Bugün için genel kanı şizofrenlerdeki MAO enziminin substrat afinite ve spesifite farklılığının bulunmadığı şeklindedir. MAO enziminin total aktivitesinin değerlendirilmesi yerine, her nicel MAO miktarına (örneğin mgr. MAO miktarına) karşılık gelen MAO aktivitesini değerlendiren çalışmalarda sürmektedir. Bu çalışmaların umut verici olduğu söylenebilir.
Özellikle Rus araştırmacılardan gelen bir yaklaşım da şizofren hastalarda MAO aktivitesini bloke eden inhibitör bir maddenin bulunabileceği şeklindedir (Ibroginova 1976). Sonradan bu inhibitör maddenin bir nöroleptik metaboliti ya da nöroleptiklerin dopamin reseptörlerini blokajı sonucu ortaya çıkan (yön değiştiren metabolizma nedeniyle) bir bileşik olabileceği bildirilmiştir. Daha yeni olarakta (Becker 1983) BOS’ta endojen bir inhibitör madde bulunduğu bildirilmiştir. Ancak bu bulgu teyit edilememiştir.
Şimdiye kadar trombositlerde, beyinde, lenfosit ve iskelet kaslarında, (şizofrenlerde) MAO aktivitesinin azaldığı yönünde bulgular alınmış ancak bunların ne ölçüde şizofreniye spesifik olduğu tartışma götürmüştür. Çünkü depresif hastalarla, tedavi görmüş veya görmemiş alkolik hastalarda da düşük trombosit MAO aktivitesine rastlanmıştır. Normal kişiler arasında da trombosit MAO aktivitesi düşük olanlar bulunmaktadır. Bunlar yüksek trombosit MAO aktivitesi gösteren öteki normallerle karşılaştırıldığında daha fazla psikiyatrik semptomotoloji (klinik düzeyde değil), suça eğilim ve intihar girişimi gösterdikleri, üstelik bu anılan bulguların kendi akrabalarında da sık olduğu gözlenmiştir. Bu grubun MMPI skorları ötekilere göre daha yüksektir. Bu hastalar sosyal olarak daha aktiftir ve uyuşturucu madde ve ilaç kullanmaya eğilimlidirler. İki çalışmada da psikiyatrik olmayan popülasyonda ego disfonksiyonu ve borderline kişilik özellikleri, düşük trombosit MAO aktivitesi ile korole bulunmuştur. Bahsedilen bu çalışmalardan anlaşılacağı üzere düşük trombosit MAO aktivitesi psikiyatrik bir hastalığın gelişmesinde biyolojik bir zemin oluşturur.
Bu sonucu destekleyen diğer bulgular şunlardır :
Şizofreni yönünden diskordan olan monozigot ikizlerde düşük MAO aktivitesi şizofreni semptomlarıyla bir korelasyon gösterirken, dizigot diskordan ikizlerde aynı korelasyon bulunmamakta, ya da daha düşük olmaktadır. Şizofreni yönünden diskordan monozigot ikizlerde, kontrol grubundan normal monozigot ikizlere göre daha düşük trombosit MAO aktivitesine rastlanmaktadır. Düşük MAO aktiviteli şizofrenlerin 1. dereceden normal akrabalarında düşük MAO aktivitesine rastlanmaktadır. Öte yandan şizofren ailelerinin birkaç kuşağı kapsayan soyağacı çalışmala-rında ailedeki şizofren bireylerin ötekilere göre daha düşük MAO aktivitesine sahip oldukları görülmektedir.
Bu noktadan hareketle düşük trombosit MAO aktivitesine sahip olmak genetik olarak şizofreniye duyarlı olmak demektir (Baron 1980). Ancak bu bulgu daha önce yapılmış küçük gruplu bir çalışmaya ters bir sonuç olarak ortaya çıkmıştır (Belmaker 1977).
İkiz ve aile çalışmalarının sonuçlarına göre düşük trombosit MAO aktivitesi, şizofreninin ya da hastalık sırasında uygulanan tedavinin bir sonucu değil, aksine genetik olarak belirlenen primer bir durumdur. Her düşük MAO aktiviteli bireyin şizofren olması gibi bir durum söz konusu değildir. Ancak şizofren olanların genellikle düşük trombosit MAO aktivitesi göstermeleri söz konusudur. (Bu konunun genetik bağlantıları için genetik bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm II A)
Şizofreni alt gruplarının incelenmesine gelince, özellikle Demisch’in çalışmalarından anlaşıldığı gibi paranoid ve hallusine hastalarda MAO aktivitesindeki düşüklük daha belirgindir (Bkz. Tablo 3). Bazı çalışmalarda, buna ters bulgular da alınmıştır. Bu tersliğin, hastalarda paranoid klinik tablo oluşmadan MAO aktivitesine bakılmasından kaynaklandığı iddia edilmiştir (Potkin 1986). Nöroleptiklerin MAO aktivitesi üzerine olan etkilerinin farklı çalışmalarda çelişkili sonuçlar verdikleri gözlenmektedir. Bir grup araştırıcı, ancak çok yüksek dozlardaki nöroleptiklerin (örneğin klinikte kullanılanın 100 katı kadar dozda klorpromazinin) MAO aktivasyonunu azalttığını bildirmiştir. Diğer bir grup araştırıcı ise klinik dozlardaki nöroleptiklerinde MAO aktivasyonunu inhibe ettiği şeklinde çelişkili sonuçlar almışlardır. Nöroleptiklerin MAO üzerine tümden etkisiz olduğunu iddia edenlerde olmuştur. Ancak De Lisi’nin ilginç bir gözlemini buraya aktarmakta fayda vardır. Nöroleptiklerin intrasellüler konsantrasyonları (özellikle trombositlerde) plazmadan daha yüksektir. Bu nedenle trombositlerde fazla biriken nöroleptiklerin trombosit MAO aktivitesini de belirgin biçimde düşürmeleri mümkün olabilir. Nöroleptiklerin MAO üzerinde inhibitör etkilerinin ihmal edilemeyecek düzeyde olduğu söylenebilir.
Yine önemli bir bulgu olarak, geç diskinezi geliştiren hastalarda ötekilere göre MAO aktivitesi daha düşüktür. Bu durum bir ölçüde uzun süre aynı nöroleptiği kullandığı halde farklı trombosit MAO aktivitesi gösteren şizofrenlerin durumunu açıklayabilir. Aynı nöroleptiği aldığı halde geç diskinezi geliştirmeyen şizofrenlerin ötekilere göre daha yüksek MAO aktivitesi göstermeleri, geç diskinezi patojenezi açısından da önemlidir.
Nöroleptikler MAO aktivitesini ne kadar sürede düşürebilirler ? Bu soruya Meltzer’in verdiği cevap ortalama 25 gündür. De lisi’nin cevabı ise daha ayrıntılıdır.
Ona göre, MAO aktivitesinde ortalama %23’lük bir azalma 4 aylık bir sürenin sonunda gerçeklemektedir. Yine De lisi’ye göre tedaviye cevap düşük trombosit MAO aktivitesi ile korele gitmektedir. Bipolar hastalarda Lityum tedavisine cevap trombosit MAO aktivitesi aracılığı ile önceden görülebilmektedir. Benzer şekilde şizofrenler içinde nöroleptik tedavisinin prediktörü (önceden gösteren) trombosit MAO aktivitesi olabilir. Gerçekten de düşük trombosit MAO aktiviteli şizofrenler nöroleptiklere daha güç cevap vermekte ve kronisite kazanmaya meyilli olmaktadırlar (Gruen 1982).
Bütün bunlara bakarak MAO aktivitesindeki azalma (daha öncede bahsedildiği gibi) serotonin, noradrenalin, triptamin, dimetil triptamin ve feniletilamin’in ortamda toplanmasına neden olarak hastalığın etyolojisinde şu yada bu ölçüde etkili faktör olabilir. Ancak şu nokta dikkate alındığında bu yaklaşımın her şeyin açıklayıcısı olamayacağı görülmektedir. Normal kişilere MAOI’leri verildiğinde bu kişilerde psikoz benzeri bir tablo ya hiç görülmemekte ya da çok seyrek olarak ortaya çıkmaktadır. Öte yandan remisyondaki psikotik hastaların bazılarında MAOI’nün verilmesi semptomlarda alevlenmelere neden olmaktadır. Bu ters bulgularla beraber araştırıcılar, düşük MAO aktivitesinin beynin normal gelişim anında bazı bozulmalara neden olduğu ve bunun sonucunda (yıllar sonra) hastalık tablosunun ortaya çıktığı yönünde görüş belirtmişlerdir.
Sonuç olarak bu gün için düşük trombosit MAO aktivitesi şizofrenide genetik geçişi, tedaviye cevabı, klinik alt grupları, kronisite kazanmayı belirlemekte ve paranoid alt tipi farklılaşmadan önce görmekte yarar sağlar.