Bugün için şizofreninin de dahil olduğu bir grup psikiyatrik hastalıkta genetiğin rolü kesinleşmiş gibidir. Özellikle tek yumurta ikizlerindeki yüksek konkordans (Tablo 1) bu konudaki çalışmaları moleküler genetiğe doğru yöneltmiştir. Bundan sonraki aşama, şizofreniden sorumlu genin bulunması aşamasıdır. Moleküler genetik çalışmalarının genetikçi olmayan birisi tarafından anlaşılması güçtür. Ancak bu sorun bölümün sonunda bir ek sözlük verilerek aşılmaya çalışılacaktır.
Çok uzun zamandır şizofreninin ailesel geçiş gösterdiği bilinmekteydi.Ancak kalıtsal genetik faktörlerin önemi yapılan ikiz, evlat edinme çalışmalarından elde edilen bilgiler ile anlaşılmıştır. Hem bu çalışmalardan elde edilen kanıtlar hem de moleküler metodlardaki hızlı gelişmeler şizofreninin moleküler temeli üzerine, çalışmaların odaklanmasını sağlamıştır.
Tablo 1 : Şizofrenlerin Akrabalarında Şizofreni Olma Riski*
Akrabalık derecesi | Risk (%) |
Birinci derece akrabalar |
|
Anne-Baba | 4.4 |
Kardeşler |
8.5 |
Anne ve Babanın sağlam olduğu durum |
8.2 |
Anne yada Babadan birinin hasta olduğu durum |
13.8 |
Çift Yumurta İkizi (Aynı Cinsten) |
12.0 |
Çift Yumurta İkizi (Karşı cinsten) |
5.6 |
Tek yumurta ikizi |
57.7 |
Çocuklar |
12.3 |
Anne ve babanın her ikiside şizofren |
36.6 |
İkinci Derece Akrabalar |
|
Amca, Dayı, Teyze, Hala |
2.0 |
Kardeşin Çocukları |
2.2 |
Torun |
2.8 |
Üvey Kardeş (Anne ya da Baba bir) |
3.2 |
Üçüncü derece akrabalar |
|
İlk kuzenler |
2.9 |
Genel popülasyon |
0.86 |
Tsuang ve Vandermey’den
İlk sistematik aile çalışması 1916’da Rudin tarafından yayınlanmıştır. Rudin “Dementia praecox’un ailelerde genel populasyondan daha fazla görüldüğünü” ileri sürmüştür.
20. yy başlarına kadar şizofreninin genetik yük taşımayan ayrı bir hastalık olduğu düşünülürken, daha sonraları yeni olguların bir kısmının ailelerinde; şizofrenik hastaların ya da başka psikiyatrik bozukluklu olguların bulunduğu fark edildi. Bu tesbit şizofreninin genetik yük taşıdığını düşündüren bir bulgu olarak kalmıştır. Ancak bu tesbit tek başına hastalığın genetik geçişine yeterli bir kanıt değildir. Çünkü iyot yönünden fakir bir kuyu suyundan kuşaklar boyu içen bir ailenin büyükbaba, baba ve çocuklarında guvatr görülmesi, bu hastalığın genetik geçişi için yeterli kanıt oluşturamaz. Bu tür aile üyelerinin bir kısmı ya da çoğunda görülen hastalıklar, bütün fertlerin , beslenme alışkanlıklarının, maruz kalınan enfeksiyöz ajanların (virüs v.b.) aynılığı ya da benzerliğinden kaynaklanabilir. Şizofrenide bu tür bir etyolojik faktör tesbit edilememiş olmakla beraber, bütünüyle gözardı edilmiş de değildir.
Şizofreninin aile odaklı yoğunluğu, belki genleri, hastalığın aktif nedeni olarak suçlamamız için yeterli değildir, ancak aşağıda bahsedeceğimiz çalışmalar nedeniyle genetik bir yatkınlığın varlığı da kesin gibidir.
Aile, ikiz, evlat edinme çalışmaları şizofreninin etiyolojisinde kalıtsal genetik faktörlerin varlığını göstermektedir; fakat yapılan analizler transmisyonun Mendelian modelini göstermekte yetersiz kalmaktadır. Bir diğer deyişle kalıtım patterni kompleks ve irregülerdir.Şizofreninin ailesel yüklülüğünün bir gene mi, birkaç gene mi, yoksa çok daha fazla sayıda gene mi bağlı olduğu sorusunun yanıtı da çok açık değildir.
İkiz Çalışmaları
Bu çalışmaların özelliği aynı genleri farklı oranlarda paylaşan insan çiftlerini değerlendirme olanağı vermesidir. Tek yumurta ikizleri aynı genleri bütünüyle paylaşırken, çift yumurta ikizleri %50 oranında paylaşırlar. Çift yumurta ikizleri kendi içinde aynı cinsten ve karşı cinsten olmak üzere ayrılır. Şüphesiz aynı cinsten çift yumurta ikizleri, karşı cinsten olanlara göre daha fazla benzer gen taşımaktadır. Öyleyse ikizler arası şizofreni konkordansı çalışıldığında en yüksek konkordans hızı tek yumurta ikizlerinde, en düşük hız ise karşı cinsten çift yumurta ikizlerinde görülmelidir. Aynı cinsten çift yumurta ikizlerinin konkordans hızı ise bu iki değerin arasında yer almalıdır. Psikiyatri genetisyenlerinin çalışmaları, tek ve çift yumurta ikizlerindeki konkordans hızını birbirinden oldukça farklı bulmaktadır. Tablo 1 değerlendirildiğinde tek yumurta ikizlerinde konkordans %57.7, karşı cinsten çift yumurta ikizlerinde ise %5.6 olduğu görülür. Arada yaklaşık 10 katlık bir fark vardır. Aynı cinsten çift yumurta ikizlerinde ise oran % 12.0 dır. Yani ikiz eşler arasında paylaşılan gen miktarı azaldıkça konkordans hızıda düşmektedir. Ancak bu yine de şizofreni etyolojisinde genetiğin tek neden olduğunu düşündürmemelidir. Çünkü tek yumurta ikizlerinde bile %42.3’lük bir diskordans söz konusudur.
Öte yandan genetik faktörlerden daha çok, başka biyolojik ve çevresel faktörlerin egemen olduğu diğer bazı fiziksel hastalıklarda bile ikiz eşler arasındaki konkordans azımsanmayaak kadar yüksektir. Örneğin tek ve çift yumurta ikizlerindeki konkordans diabetes mellitus için sırasıyla %19, %8; ülser için %24, %15; obstrüktif akciğer hastalıkları için %12, %8; hipertansiyon için %26, %11 ve iskemik kalp hastalığı için %29, %18 dir.
Bazı yazarlar, ikizlerin diğer kardeşlere göre daha fazla aynı ortamı paylaştıkları, bundan ötürü de birisinin şizofreni etyolojisinde yer alabilecek bir faktörle karşılaştığında, diğerininde bu faktörle yüzyüze geldiği, bu nedenle hastalık ortaya çıktığında (etyolojik faktörlerin aynılığı nedeniyle) iki eşte birden görüldüğünü bildirmişlerdir. Ayrıca tek başına ikiz olmanın da yetersiz ego gelişimi ve kimlik karmaşası nedeniyle şizoid bir yapının gelişmesine neden olacağı söylenmektedir. Üstelik şizoid yapıya zemin hazırlayıcı bu patolojik gelişimin tek yumurta ikizlerinde, benzerliğin daha fazla olması ve ikiz eşlerin aynı cinsten olmaları nedeniyle daha belirgin olacağı tartışılmıştır. Aynı cinsten çift yumurta ikizleri ve bütün tek yumurta ikizlerinde kimlik karmaşası yüksek düzeydedir.Ancak bu varsayım, şizofren hasta popülasyonunda, tek yumurta ikizlerinin ve aynı cins çift yumurta ikizlerinin, normal popülasyondan daha yüksek oranda bulunması gibi (kanıtlanamamış) bir sonuç doğuracağından doğrulanama-mıştır. Çünkü şizofrenlerin arasında tek yumurta ikizlerini normal popülasyondan daha yüksek oranda bulan bir çalışma yoktur. İkiz çalışmaları, şizofrenide genetik geçişin varlığını göstermiş ancak genetik etkinin nerede bittiği ve çevresel etkinin nerede başladığı sorusunu açık bırakmıştır. Çünkü ikiz çalışmaları, genetik ve çevresel etkileri birbirinden ayırabilecek biçimde düzenlenmemiştir. İkiz çiftler, bu çalışmalarda aynı ortamda büyümüşler ve aynı çevresel etkilere maruz kalmışlardır. Buna rağmen ikiz çalışmalarının yararlı yönü, genetik belirleyiciliğin %100 olmadığını kanıtlaması olmuştur. Çünkü bütün genleri aynı olan tek yumurta ikizlerinde yarıya yakın oranda şizofrenik diskordans söz konusudur (Şizofrenik diskordans : İkiz eşlerden birisinin şizofren, diğerinin normal olması. Şizofrenik konkordans: Her iki ikiz eşininde şizofren olmasıdır).
7 ülkede yapılmış 8 çalışmanın Gottesman ve Shields tarafından özetlenen sonuçlarına göre (bu çalışmalar ikizlerin doğar doğmaz birbirlerinden ayrıldığı ve farklı ailelerde büyütüldüğü çalışmalardır), ikizlerin şizofreni konkordansı %64’dür,
İkiz çalışmalarının diğer önemli bulguları şunlardır:
a) Hem tek hem de çift yumurta ikizlerinde kadınlar erkeklere göre daha yüksek bir konkordans gösterirler.
b) Diskordan ikizlerin ailelerinde genellikle şizofreni görülmezken, konkordan ikizlerin yakın akrabalarında bazı çalışmalarda %60’a varan oranda şizofrenik olgu bulma olasılığı vardır.
c) Diskordan ikizlerin şizofren olmayan erkekleri, hasta olanlara göre daha iyi premorbid sosyal ve seksüel uyum gösterirler.
d) Diskordan ikizlerin şizofren olanları da, konkordan olan diğer çiftlere göre daha iyi bir premorbid uyum gösterirler.
e) Çok dikkatli ve ayrıntıcı bir yaklaşımla şizofreni tanısı konulan çalışmalarda ( ikizlerin tümünde ortak olarak) konkordans %19’a kadar düşürülmüştür. Öte yandan tanı kapsamı, atipik psikoz, paranoid bozukluk ve şizofreniform bozukluğuda içine alacak şekilde genişletildiğinde konkordans %56’ya çıkmaktadır.
f) Bir çalışmada, monozigot ( tek yumurta) ikizlerin 1/3’ü şizofreni yönünden konkordans gösterirken, %29’u karakter bozukluğu, nörotik bozukluklar ve alkolizm, %9’u reaktif psikoz ya da borderline bozukluk yönünden konkordans göstermiş, %31’ide normal bulunmuştur. Bu durumda genetik belirleyiciliğin esas olarak psikopatoloji ya da fonksiyonel bozukluk düzeyinde olduğu söylenmektedir. Bu psikopatoloji ya da fonksiyonel bozukluk genetik olarak belirlendikten sonra farklı fenotipler (şizofreni, karakter bozukluğu, alkolizm vb) bu zemin üzerinde yükselir.
g) Bazı çalışmalarda, şizofreninin tek yumurta ikizlerinde yüksek konkordans vermesinin birinci nedeni, bazı diskordan tek yumurta ikizlerinin,doku tiplemesi ve deri grefti çalışmaları yapılmaksızın yanlışlıkla çift yumurta ikizi olarak belirlenmesidir. İkinci neden, bu çalışmaların ayaktan tedavi edilen hastalarda değilde, yatan hastalar arasında yapılmış olmasıdır. Yatan hastaların hastalık şiddeti daha fazla olduğundan bunların ikiz eşlerinde de şizofreni çıkma şansı yüksektir. Çünkü ağır ve tedaviye dirençli klinik tablo-alkolizmde olduğu gibi- genetik yük gösterir.Örneğin şizofren ikizlerde, iki yıldan daha az bir süre hastanede kalmanın eşler arasındaki konkordansı %27 iken, iki yıldan daha uzun süre hastane de kalmanın korkordansı %77’dir. Buna karşılık, 6 aydan daha fazla süre hastane dışında kalamamanın korkordansı %75 gibi yine yüksek bir rakamdır.
Evlat Edinme Çalışmaları
İlk çalışma 1960’lı yıllarda, Heston tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada şizofren anneden olup evlat edinilmiş 47 çocuk, normal anneden olma evlat edinilmiş çocuklarla karşılaştırılmış ve çocuklar 36 yaşına gelene kadar takip edilmiştir. Şizofren annelerin çocuklarında; şizofreni oranı %11, nörotik kişilik %28, antisosyal kişilik %19 ve zeka geriliği %9 bulunurken, normal annelerin çocuklarında bu oranlar sırasıyla %0, %14, %4 ve %0 olarak bulunmuştur.
Bu çalışmadaki düşük oranlar araştırıcıların “tipik şizofreni”arama kaygılarından kaynaklanmıştır. Eğer tanı sınırları bütün psikozları içine alacak şekilde genişletilirse, oran tek gen dominant geçişi telkin eder şekilde; %50’lere yaklaşır. Burada dikkat edilmesi gereken nokta, şizofren annelerin hastalık öncesi şizoid yapıları ya da şizofreni geliştikten sonraki klinik tabloları içinde, psikiyatrik bozuklukları olan veya psikiyatrik bozukluklara duyarlı kişilik yapıları taşıyan erkeklerle evlenmeye eğilimli (ya da bunun dışındaki seçim şanslarının zayıf oluşu nedeniyle zorunlu) oluşlarıdır. Bundan ötürü baba, fenotip olarak hasta görünmese bile, çocuk üzerinde, annenin genetik etkisine ek bir yük getirir. Bu da yalnızca, annesi hasta çocuklardaki şizofreni oranını yükseltir.
Diğer taraftan, evlat edinilmenin, çocuk üzerinde yarattığı duygusal yıkıntının tek başına şizofreni riskini yükseltmediği kanıtlanmıştır. Çünkü normal annelerden doğan çocukların evlatlık verilmesi durumunda bu çocuklardaki şizofreni gelişme şansı normal popülasyondan yüksek değildir.
Bu durumda şizofrenik annelerin çocukları; evlatlık verildiğinde, bunlarda yüksek orandaki şizofreni gelişme şansı, evlatlık olmaya bağlı psikososyal strese değil, doğrudan genetik etkiye bağlanabilir.
Evlat edinme çalışmalarının en iyisi olarak nitelenen Seymour Kety ve ark.nın Danimarka’da yaptığı çalışmadır. Kety Amerikalıdır, çalışmayı Danimarka’da yapmasının nedeni, Dünya’da en iyi psikiyatri kayıtlarının bu ülkede bulunmasındandır. Kety’nin serisinde 33 evlatlık şizofren çocuğun aileleri incelenmiştir. Kontrol grubu olarak yaş ve cinsiyeti hasta grubunu karşılayan 33 normal evlatlık kişi seçilmiştir. Böylece çalışmada şu dört alt grup oluşmuştur : Şizofrenlerin ve kontrollerin evlatlık gittiği aileler (2 ayrı grup), Şizofrenlerin ve kontrollerin biyolojik aileleri (2 ayrı grup) (Bu çalışmada değerlendirmeye tipik şizofrenler, borderline şizofrenler, reaktif şizofrenler ve şüpheli şizofrenlerin hepsi alınmıştır).
Kety’nin bulgularına göre, bu dört grup içinde en yüksek şizofreni oranı gösterenler şizofren olan evlatlık çocukların biyolojik akrabalarıdır. Bunların arasında şizofreni oranı %21 bulunmuştur. Evlatlık verilen normal çocukların biyolojik akrabalarındaki şizofreni oranı ise yukarıdaki orandan anlamlı derecede düşüktür. Bu çalışmanın en ilginç grubu, evlat edinilmiş kişilerin baba tarafından üvey kardeşleridir. Bu alt grup sayesinde üvey kardeşlerin aynı çevresel faktörlerden etkilenmesi elimine edilmiş olmaktadır. Öyle ki, bu kardeşler hem aynı evde büyümemişler hem de prenatal dönemde aynı uterusta bulunmamışlardır. Bu nedenle, prenatal, neonatal ve çocukluk yıllarına ait çevresel faktörler farklı tutularak, iki grup arasındaki ortak bileşike yalnızca genetik belirleyecilere indirgenmiş olmaktadır. Üvey kardeşler arasındaki ortak gen oranı %25’dir. Bu kardeşlerin ve ikizlerin paylaştığı gen oranından şüphesiz daha düşük bir orandır ama yine de genetik bir çalışmayı uygulayıp test etmek açısından yeterli önemdedir.
Bu alt grupta (evlat edinilmiş şizofrenlerin baba bir üvey kardeşlerinde) kronik veya borderline şizofreni oranı %13, şüpheli şizofreni oranı %10 bulunmuştur. Kontrol grubunda ise bu oran %1.6’dır.
Babanın biyolojik baba, annenin ise üvey olduğu çocuklarda (paternal half-siblings) anne bakımı kötü olacak, bunun tersine annenin biyolojik anne, babanın üvey olduğu çocuklarda (maternal half-siblings) çocuk bakımı daha iyi olacaktır. Bu tür çalışmaların sonucunda birinci (paternal half-siblings) ve ikinci grup çocuklar (maternal half-siblings) arasında şizofreni geliştirme açısından fark bulunamamıştır. Demek ki çocuk büyütmekteki kötü etkilerin şizofreni gelişmesi üzerinde olumsuz etkisi yoktur.
Sonuç olarak, evlat edinme çalışmaları, aynen ikiz çalışmalarında olduğu gibi şizofrenide genetik bir etyoloji olduğunu kuvvetle telkin eder.
Çalışmalarda, dikkat çeken bir nokta, evlat edinilmiş bir çocuğa, evlat edinen anne ve babanın, şizofreniyi predispoze edecek biçimde davranıp davranmadıklarıdır. Bu noktanın açıklığa kavuşturulması için Wender ve ark. tarafından “zıt büyütme (cross-fostered)” biçiminde bir çalışma yapıl-mıştır. Bu çalışmada evlat edinilmiş kişilerden üç ayrı grup oluşturul-muştur. İlk grupta normal anne ve babadan olupta, sonradan, şizofren olan anne ve babalara evlatlık olarak verilenler; ikinci grupta, normal biyolojik anne ve babadan olup yine normal ailede evlatlık olarak büyütülenler; üçüncü grupta ise şizofren biyolojik anne ve/veya babanın çocuklarının , normal ailelere evlatlık verildiği kişiler bulunmaktadır. Sonuçlar ilgi çekicidir. Normalde en yüksek şizofreni oranı, hem birinci hem de üçüncü gruplarda beklendiği halde bulgular o yönde olmamıştır. En yüksek şizofreni oranı %19.7 ile yalnızca üçüncü grupta (şizofren anne ve babadan olup, normal ailede büyütülen), en düşük oran ise %4.8 ile birinci grupta (normal aileden olup şizofren ailenin yanında büyütülen) görülmüştür. Bu çalışmaya ait sonuçlar genetik yükün önemini vurgularken, çocuk büyütmedeki farklılıkların şizofreninin ortaya çıkmasında o kadar önemli olmadığını göstermektedir. Ancak bu çalışmalar, klinik olarak şizofren olmayan bütün anne ya da babaların, çocuğa karşı davranışlarında şizofrenik bir davranış paterni göstermediklerini varsayar.
Genetik Geçiş Biçimi
Şizofrenide yukarıda bahsedilenlerden sonra genetik bir geçişin söz konusu olduğunu söyleyebiliriz. Şimdi sıra bu genetik geçişin ne şekilde olduğunu tartışmaya gelmektedir.
Genetik geçiş ne şekilde olabilir ? Otozomal dominant ya da resesif mi veya sekse bağlı bir geçiş mi ?
Eğer geçiş şekli Mendel yasalarına göre dominant bir geçiş ise bu durumda şizofrenik bir ebeveynin çocuklarının %50’sinde şizofreni görülmeli, hiçbir kuşakta tayışıcı (genotipi hasta fenotipi normal) bulunmamalı, yada hastalığın görülmediği herhangi bir kuşak olmamalıdır. Şizofrenide bu duruma uygunluk söz konusu değildir.
Araştırıcılar öteden beri şizofrenide üç tür genetik geçiş üzerinde durmaktadırlar : a) Tek gen geçişi (monogenic), B) Çoklu gen geçişi (polygenic), c) Genetik heterojenite (multiple mode).
Tek Gen Geçişi ile ilgili Teoriler
İsminden de anlaşılacağı gibi, bu yaklaşımda bir gen hastalığın nedenidir ve bulunduğu bireyde resesif ya da dominant özelliğine göre hastalık ya da taşıyıcılık yaratabilir.
Resesif durumda, kromozom çiftinin her ikisinin aynı bölgesindeki allellerin her ikisininde hasarlı olması durumunda (homozigot) hastalık ortaya çıkarken, dominant durumda allellerden birisinin hasarlı olması (heterozigot) hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. Resesif gen modelini destekleyen araştırıcı sayısı azdır. Çünkü ortaya atılan şu çelişkiye cevap bula-mamaktadır. Eğer resesif gen modeli geçerli ise taşıyıcı anne ve babadan olan çocukların 1/4’ü (örneğin 8 çocuktan 2’si) homozigot şizofren, 2/4’ü heterozigot taşıyıcı ve 1/4’ü de homozigot normal bulunacaktır. Hasarlı gen toplumda oldukça seyrek bulunduğundan homozigot şizofren çocukların bir taşıyıcı, ya da hasta biriyle evlenme şansları çok çok düşüktür. Yani bunlar çok büyük ihtimalle homozigot normal bir kişiyle evleneceklerdir. Bu durumda homozigot şizofrenlerden olma ikinci kuşak (taşıyıcı büyük anne ve babanın torunları) çocuklarda şizofreni ortaya çıkma şansı, ilk kuşaktaki homozigot anne ya da babanın kardeşlerindeki şanstan çok daha düşük olacaktır. Halbuki şizofren anne ya da babanın çocuklarındaki şizofreni oranı (%12.3), kardeşlerdeki şizofreni oranı (%8.2)’ndan daha düşük değildir (Bkz. Tablo 1, Şekil 1).
Öte yandan tek gen resesif geçişinde Hardy-Weinberg yasasına göre heterozigot şizofreni genotipinin çok yüksek oranlarda bulunması gerekmektedir. Halbuki bu, bugünkü bilgilerimize göre olanaksızdır. Şizofrenide heterozigot genotip çok yüksek oranlarda değildir (Hardy-Weinberg yasasıyla ilgili olarak bu bölüm içindeki açıklamalara bakınız).
Tek gen dominant geçiş hipotezinde ise genellikle kabul edilen, bir dominant genin varlığı ve bunun aynı kromozom veya başka kromozom üzerindeki diğer genlerce azaltılmış etkisidir (Bu azaltma etkisi olmadan Mendel kanunlarına göre dominant geçişin olması mümkün değildir. Çünkü bu durumda her şizofren anne yada babadan olan çocukların en az %50 oranında hasta olması gerekirdi). Diğer genlerce yaratılan bu azaltma kimyasal etkilerle gerçekleşir (Slater). Azalmış etkinin yanısıra “dominant geçişte azalmış penetrans” (Heston) ve “orta dereceden etkinlik” hipotezleride vardır. Bu son hipotezde hastalık, ancak genotip olarak homozigot olanlarla, 1/4 oranında heterozigotlarda görülür.
Monojenik teorilerde genellikle hastalıktan sorumlu spesifik bir genin varlığı kabul edilir.Diğer bazı genler ise fenotipi değişik derecelerde etkileyerek şizofreninin farklı klinik tablolar içinde görünmesine neden olurlar.
Tek gen hipotezi ile birlikte ileri sürülmüş bulunan ve bugün terkedilen 40 kadar metabolik bozukluktan bahsedilmektedir. Spesifik bir enzimin sentezini kontrol eden bir gendeki anormallik o enzimde aynen Glukoz-6- fosfat Dehidrogenaz (G-6PD) eksikliğinde olduğu gibi bir eksiklik ya da anormallik yaratmakta, bu da nörotransmiter vb. maddelerin kendi-lerinde ya da son ürünlerinde değişmelere neden olarak şizofreniyi ortaya çıkarmaktadır. Buna ait örnekler; adrenalinden oluşan adrenokrom, dopaminden oluşan meskalin, 6-OH dopamin ve triptofandan oluşan dimetiltriptamin’dir. Burada adı geçen maddelerin hepsi nörotransmiterlerin sentez sırasında farklı yollara saparak ortaya çıkarttığı maddelerdir. Bunların daha ilerideki bölümlerde de bahsedileceği gibi şu yada bu ölçülerde psikoz ortaya çıkarttıkları gösterilmiştir.
Çoklu gen Geçişi ve Genetik heterojenite ile ilgili Teoriler
Çoklu gen geçişi teorilerinin aslı, hiçbir genin tek başına hastalık oluş-turamaması, farklı genlerin toplam etkisiyle hastalığın ortaya çıkmasıdır.
İlk teori “kesintisiz fenotipik değişim (continuous phenotypic variation) teorisi”dir. Buna göre, çok sayıda gen tek başına hastalık yaratmamakla birlikte,toplam bir etki yaratarak ve tablonun ortaya çıkmasına eşit katkıda bulunarak farklı klinik tiplerdeki şizofreniyi meydana getirirler. Oluşan şizofreni katılan gen sayısına paralel biçimde nisbeten hafif bir tablodan, ağır bir psikoz durumuna kadar farklılaşabilir. Bu farklı tablolar normal dağılıma uyar.
İkinci teori, “yarı-kesintili değişim (quasi-continuous variation) teorisi”dir. Bunda da ilk teoride olduğu gibi, tek başına etki yaratamayan zayıf etkili genlerin toplu halde hastalığı ortaya çıkarma şansları vardır, fakat aynı zamanda bu gen toplulukları çevresel etkilere de açık bulunmaktadır. Ancak ilkinden önemli bir fark hastalığın ortaya çıkması için toplam etkinin belli bir eşiğin üstüne çıkmasının gerekliliğidir.
Yani toplam etkinin belli bir eşiğin altında kalması halinde hastalık fenotip olarak kendisini gösteremez. Şizofrenlerin akrabalarında eşik çizgisi sola çekilmiş (eşik düşmüş) ve hastalığa yakalananların sayısı normal popülasyona göre artmıştır.
Bu model , eşik sayısı arttırılarak daha gelişkin hale getirilebilir. Tek eşikli model, “ya hep, ya hiç” olarak tanımlanabilecek hastalıklara daha uygundur. Örneğin yarık damak, yarık dudakla giden varfarin sendromu. Halbuki şizofreni bir spektrum ve varyasyonlar bozukluğudur. Yani klinikte ara tablolar ve farklı klinik biçimler görülebilir. Bu da şizofreninin bir ” ya hep, ya hiç” hastalığı olmasını engeller. O nedenle, bu modelin şizofreni kliniğini karşılar hale gelmesi için birden fazla eşikli model haline getirilmesi gerekir. İki eşikli modelde ilk eşiği aşanlar orta dereceden, ikinci eşiği aşanlarda şiddetli derecede bir klinik tablo oluştururlar. (Normal popülasyonda ikinci eşiği aşarak şiddetli şizofreni tablosu gösteren hasta sayısı düşüktür, buna karşılık şizofren akrabalarında bu sayı oldukça yüksektir).
Genetik heterojenite yaklaşımında ise, şizofreni tek bir hastalık olarak değil, farklı genetik geçiş biçimleri olan ayrı alt gruplar halinde ayrılır. Yukarıda bahsedildiği gibi monojenik ve polijenik teoriler şizofreniyi tek bir hastalık kabul ederler. Genetik heterojenite yaklaşımında şizofreninin öncelikle “fonksiyonel” ve “organik” tipleriyle , tipik ve atipik formdaki alt grupları ayrılır ve bu alt birimlerin geçişinden sorumlu spesifik tek gen veya gen kombinasyonları belirlenir.
Şizofreninin klinik tablosundaki farklılıklar temelinde, bir risk değerlendirmesi yapılabilir mi ? Bu soruya klinik araştırma ve gözlemlere dayanarak olumlu yanıt verilebilmektedir : 1) Tipik şizofreni tablosu gösteren hastaların akrabalarında klasik şizofreni tablosundan daha fazla, hafif dereceden şizofreniform belirtiler ve diğer psikiyatrik bozukluklar görülebilmektedir 2) Klinik tablonun süratli geliştiği şizofrenlerin akrabalarında manik depresyon riski daha fazladır. 3) Organik psikotik tablo gösterenlerin akrabalarında şizofreni riski normal popülasyondan yüksek değildir. 4) Paranoid şizofrenlerin çocuklarının psikoz olma riski, paranoid olmayanların çocuklarına göre yarı yarıya düşüktür. 5) Geç başlangıçlı şizofreniklerin akrabalarında risk düşüktür. 6) Ailenin bazı üyelerinde herhangi bir psikiyatrik hastalığın az görülmesi, hiç görülmemesi ya da hafif derecede ortaya çıkması öteki aile üyelerinde de riski azaltır.
Görüldüğü gibi şizofrenide yalnızca klinik ve nörolojik bir heterojenite söz konusu değildir. Genetik bir heterojenitede söz konusudur. Genetik heterojenite hiç şüphesiz klinik heterojeniteye göre daha temeldir. Genetik heterojeniteye ilişkin bilgilerin çok daha tutarlı olması gerekir. O nedenle bunun üzerinde çalışmak bize önemli yararlar sağlayabilir.
Şizofrenide, etyolojik olarak belirleyici olan ve genetik geçiş gösteren faktör nedir ?
Şizofrenide genetik geçiş kanıtlanmıştır. Ancak genetik olarak geçen faktörün ne olduğu ve bu faktörün hangi şartlar altında şizofreniyi oluşturduğu belirlenememiştir. Öteden beri bu konuda yapılan çalışmalar bazı noktalarda ilginç sonuçların ortaya çıkmasını sağlamıştır.
15 monozigot ikizde yapılan çalışmada idrarda kateşolaminlere ve metabolitlerine (adrenalin, noradrenalin, metanefrin ve normetanefrin) bakılmıştır. İkizlerin hem şizofren olan eşlerinde, hemde şizofren olmayan eşlerinde kateşola-min ve metabolitleri yüksek bulunmuştur. Bu durum kateşolaminlerin, şizofreni genotipi ile paralellik gösterdiğini vurgular.
Buna karşılık idrar hidroksikortikosteroid seviyeleri ikizlerin şizofren teklerinde yükselirken, şizofren olmayan eşlerinde düşük kalmıştır. Bu durum glukokortikoid seviyesinin kateşolaminlerin aksine şizofreni genotipi ile değil, fenotipi ile paralellik gösterdiğini kanıtlar.
Öte yandan genetik belirleyici faktör olarak MAO-B enzim düzeyleri üzerinde de tartışmalar yoğunlaşmıştır. Acaba MAO-B ile ilgili bir değişiklik şizofreni de risk faktörü olarak genetik geçiş gösterebilir mi ? Şizofreni yönünden diskordan olan ikizlerle, normal kontrollerin trombosit MAO-B düzeylerine bakıldığında (MAO-B, MAO enziminin daha çok be-yinde etkili bir alt tipidir) en düşük MAO-B düzeyleri şizofren ikiz teklerinde, en yüksek seviyede normal kontrollerde bulunmuştur. Şizofren olmayan ikiz eşlerinde ise MAO-B düzeyleri, diğer iki gruptakilerin arasında yer almaktadır. Ancak bu çalışmadaki şizofrenlerin kronik şizofren olgular olduğu, akut olgularda, MAO-B düşüklüğü görülmediği bildirilmiştir. Diğer yandan bipolar depresif hastalarda da MAO-B düşüklüğü görülmektedir. Bu son iki bulgunun tam anlamıyla nedeni açıklanamamıştır. Ancak akut psikozlarla, bipolar depresiflerde MAO-B izoenziminin (kronik şizofrenidekinden) farklı bir çeşidinin etkili olduğu görüşü yaygındır. Sonuç olarak MAO-B ile ilgili risk faktörü genetik geçiş gösterse bile bunun spesifik bir risk faktörü olup olmadığı tartışma götürür.
Monoamin Oksidaz (MAO) enzimi, organizmada, en az iki ayrı izoenzim halinde bulunur. MAO-A ve MAO-B . MAO-A daha çok karaciğer ve barsak mukozasında bulunurken MAO-B beyin (striatumda daha çok) ve trombositlerde yer alır. MAO-B/MAO-A beyinde 5/1 oranında iken, trombositlerde 49/1 oranındadır. MAO-A daha çok substrat olarak serotonin, noradrenalin, adrenalin, metanefrin ve normetanefrini kullanıp oksidatif deaminasyona uğratırken, MAO-B öncelikle dopamin, feniletilamin ve triptamini yıkar. Oktopamin ve tiramin ise her iki izoenzim tarafından eşit ölçüde yıkılır. MAO-A klorjilin, MAO-B ise deprenil tarafından selektif olarak inhibe edilir.
MAO vücutta, dopaminerjik, serotonerjik ve noradrenerjik sinir sonlarıyla karaciğerde ve barsak mukozasında yer alır. Sinir sonlarında veziküllerden sızan ya da geri alımla (reuptake) sitoplazmaya çekilen nöromediatörleri parçalar. Sinir sonlarında elektriksel uyarıya cevap olarak veziküllerden doğrudan doğruya sinaptik aralığa ekzositoz yoluyla nörotransmitter boşalmasının nedeni MAO’nun yıkıcı etkisinden korunmak içindir. Ancak yine de veziküllerden sitoplazmaya nörotransmiter sızdığı ve bunların MAO etkisine maruz kaldığı, yıkımdan kurtulanlarında sinaptik aralığa döküldükleri bilinir. Sinaptik aralıkta MAO, yıkımdan sorumlu değildir. Burada bu görevi kateşolamin-O-metil transferaz (COMT) yüklenmiştir. Bütün bunlara bağlı olarak beyinde nörotransmiterler MAO ‘nun güçlü bir baskısı altındadırlar. MAO mitokondrial bir enzimdir.
MAO inhibitörleri ise MAO’yu irreversibl biçimde inhibe ederler. MAOI’leri MAO’nun yanısıra vücutta ilaçları metabolize eden pekçok enzimide bloke ettiklerinden ilaçlarla etkileşirler. Bunların arasında antikolinerjikler’den, atropin, skopolamin, antihistaminikler’den difenhidramin, feniramin, antikonvülsanlardan karbamazepin, fenitoin primidon, antiparkinsonlar’dan levadopa , nöroleptikler’den fenotiyazinler, haloperidol ve diğerleri, trankilizanlar’dan diazepam ve klordiazopoksit, antidepresanlar’dan imipramin, desipramin, amitriptilin ve nortiriptilin sayılabilir.
Bu anılan ilaçların MAOI’leriyle etkileşimi yalnızca metabolizmalarının azalması ile değil fakat aynı zamanda MAOI’leriyle bu ilaçlar arasındaki fakmakodinamik (aditif) etkileşmeye de bağlıdır. Bu nedenle de MAOI’leri bu ilaçların etkisini potansiyalize etmek için kullanılabilir. Bu şekilde daha güçlü terapötik bir etki gerçekleşir. MAOI’leri tiramin gibi indirekt etkili sempatomimetik etkili ilaçların metabolizasyonunu azaltarak, onların sinir sonlarından daha fazla noradrenalin salmasına neden olup etkilerini arttırırlar. Amfetamin, levadopa ve efedrin bu grup ilaçlardır. MAOI’leri bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında özellikle kardiyovasküler sistem belirtileriyle karakterize (göğüs ve baş ağrısı, hipertansiyon, taşikardi) toksik bir reaksiyon ortaya çıkar.
Bazı besinlerde (bakla, şarap, balık konservesi, bira mayası ve bazı peynirler özellikle ülkemiz için tulumpeyniri) tirozinden, tiramin oluşmaktadır. MAOI’leriyle bu besinler birlikte alındığında yukarıda bahsedilen toksik reaksiyon meydana gelebilir. Ancak MAO-B inhibitörlerinden seleljilin ile tiramin arasında böyle bir etkileşim yoktur. MAOI’leriyle olan inhibisyon 2-3 hafta gibi uzun bir süre devam etmektedir. O nedenle ilaç kesilse bile etkileşimi önlemek için 2-3 hafta bu yiyeceklerden hastanın uzak durmasını anımsatmak gerekir.
Şizofrenide fizyolojik risk faktörlerinden birisi olarak 1973’den bu yana tanımlanıp teyit edilmiş olanı yavaş takipteki göz hareketlerinde (smooth-pursuit eye movements) bozukluktur. Tedavi görmeyen şizofrenlerin %50 ile 85’inde bu bozukluk gözlenir. Şizofrenlerin birinci dereceden akrabalarında aynı oran %45, normal popülasyonda ise %7’dir. Şizofreni yönünden diskordan monozigot ikizlerde %71, dizigot ikizlerde ise %54 oranında göz hareketlerindeki anormallik açısından konkordans vardır. Şizofrenlerin gözle takipleri esas olarak kesintisiz olmakla beraber sıçrayıcı ve sarkaçvari nitelik gösterir. Bu bozukluk yönünden tek yumurta ikizleri oldukça yüksek bir konkordans gösterirler ve bu oran şizofreni konkordansından bile daha yüksektir. Göz-takip hareketlerindeki bozulma remisyondaki şizofrenlerle birlikte bipolar ve şizoafektif psikozlarda da görülür.
“Yavaş takipteki gözün”, hızlı hareket eden objeleri takibe başladığında hareketinin sarkaçvari bir nitelik aldığı gösterilmiştir. Hızlı hareket sırasında fovea üzerinden görüntünün kayması üzerine gözün yavaş takibi kesip sıçrayıcı biçimde bir hareketle görüntüyü tekrar fovea üzerine düşürmesi gerekir.
Şizofrenlerde sarkaçvari hareketlerde nitelik olarak bir bozulma olmamakla birlikte, bu hareketlerde sayısal bir artış ve gözün sarkaç salınımı yaptığı açıda büyüme (daha ileri ve daha geri bir salınım) izlenir. Gözün sarkaç hareketinde (şizofrenik hastalarda) görülen bozulmaya, (bu hastaların) hareket eden objelerin görüntüsünü stabil tutmaktaki güçlükler ne-den olmaktadır. Yani kişi, hareket eden objeler görme alanından geçtiğinde, objenin görüntüsünü sürekli fovea üzerinde tutmak durumundadır. Aynı şekilde kişi yürüdüğünde, sürekli değişen zemin görüntüsünü olabildiğince sabit tutmak zorundadır. Bu sabitliği sağlayan optokinetik nistagmustur. Optokinetik nistagmusun tüm-saha ve kısmi-saha formları vardır. Bunlardan ilki retina üzerinde görsel zemini stabilize eder ve beyin sapının kontrolü altındadır. Kısmi saha formu ise hareket eden objelerin görüntüsünü stabilize eder ve parietal assosiasyon korteksinin kontrolü altındadır. Şizofrenlerde tüm saha optokinetik nistagmusu normal, kısmi saha nistagmusu bozuk bulunmuştur.
Bu göz bulguları, şizoid kişilerde görülen, toplumdan uzaklaşma sosyal içe dönüklük ve izolasyonla korele gitmektedir. Bu göz bulgularının şizofrenlerde ve ailelerinde görülmesinin anlamı nedir ? Şizofrenler bu bozukluğu doğdukları günden itibaren taşımaktamıdırlar ? Bu bozukluk bir beyin anormalliğini mi yansıtmaktadır ? Göz bulguları şizofrenlerdeki görsel dikkat eksikliğinin bir nedeni olabilir mi ? Hastaların remisyon dönemlerinde de anormalliğin devam etmesinin nedeni ne olabilir ? Bu göz anormalliğinin serebral aterosklerozla beraber görülmesinin, şizofreni ve serebral ateroskleroz arasında etyolojik ya da patofizyolojik bir bağlantı kurulması için yeterli bir kanıt oluşturabilir mi ? Bu bulguların serebral aterosklerozun yanında, parkinson, beyin sapı lezyonları ya da serebral hemisfer lezyonlarında da görülmesi, şizofreninin bütünüyle organik bir etyolojiye dayandırılması fikrine ne ölçüde kanıt sağlar ? Bütün bu soruların cevabı henüz verilememiştir.Buna rağmen şizofren hastalarda önemli oranda göz hareket bozukluğu görüldüğünü söyleyebiliriz. Bunun yanısıra optokinetik nistagmus ve sarkaçvari göz hareketlerindeki anormallikler tek yumurta ikizlerinde yüksek bir konkordans göstermektedir. O halde göz hareket bozukluklarının genetik bir yüklülük gösterdiğini söyleyebiliriz. Bütün bunların ışığında göz hareket bozuklukları bütünüyle şizofreni için genetik geçiş gösteren bir risk faktörü olarak belirlenebilir.
Genetik ve Çevre Etkileşimi :
Genetik yapı ve çevre arasında dinamik bir etkileşim olduğunu biliyoruz. Ancak bu etkileşimin nitelikleri konusunda çok fazla bilgi sahibi değiliz. Fakat araştırmaların hertürlü olasılığı gözeterek genişletilmesi, giderek daha fazla aydınlatıcı olmaktadır. Örneğin tavuklarını yalnızca buğdayla besleyen bir kişi bellirli bir sürede onlarda bazı özelliklerin geliştiğini farkeder ve bunu genetik etkiye bağlayabilir. Ancak tavuklarının bir gurubunu mısır, bir grubunuda buğdayla besleyen başka bir kişi bu özelliklerin yalnızca buğday yiyen grupta olduğunu, mısır yiyen grupta değişiklik olmadığını farkederek değişikliklerin genetik bir etkiye değilde, buğdaya yani çevresel faktörlere bağlı olduğunu farkeder.
Genetik ve çevre etkileşimine en iyi örnek timusu çıkartılmış hayvanlardaki kanser araştırmalarıdır. Farelerin bir soyunda timusun çıkartılması radyasyon ile oluşturulan lösemiye karşı hayvanı korurken, bir soyunda koruyamamaktadır.
Yine fenilketonürinin otozomal resesif geçiş gösteren bir genetik hastalık olduğunu biliyoruz. Fenilalanin yönünden zengin diyetle beslenen bir hamile kadında fenilalanin plasentayı geçerek çocukta mental retardasyon yaratabilir. Ama fenilalaninden kısıtlı bir diyetle beslenen (çevresel faktör) bir annenin çocuğunda, genotip olarak fenilketonüriye duyarlılık olsa bile mental retardasyon gelişmeyecektir. Bu örneklerdeki kadar açık olmamakla birlikte, şizofrenide de genetik-çevre etkileşiminden bahsedebiliriz
Tek yumurta ikizlerinde , şizofreni konkordansının %100’den daha düşük olması hastalıkta genetik belirleyiciliğin yanısıra çevresel belirleyicilerin de rol aldığını düşündürür. Son yıllarda yapılmış iki çalışma bu noktaya yönelmiştir.
Parnas’ın yaptığı çalışmada gebelik ve doğum komplikasyonlarının, şizofrenik annelerin çocuklarında hangi yönde etkide bulunduğu araştırılmıştır. Şizofrenik annelerin çocukları (yetişkin yaşa geldiklerinde) üçe bölünmüştür : Normaller, tipik ve sınırda şizofren olgular. Parnas’a göre tipik şizofrenler en fazla doğum travmasına maruz kalmış kişilerdir. Normaller ise etyolojilerinde orta ya da düşük dereceden doğum travması gösterirler. Sınırdaki olgular en az doğum travması yaşamışlardır. Bu sonuçlara göre, genler kişinin şizofreni spektrum bozuklukları içinde yer alıp almayacağını, çevresel etkenler de kişinin hangi tip bozukluğu göstereceğini belirlemektedir. Parnas’a göre genetik ve çevresel faktörler olumsuz biçimde yan yana geldiğinde kişi şizofren olmakta (tipik şizofrenler) genetik yük, çevresel faktörlerden destek görmediğinde (genetik yük tek belirleyici) kişi sınırda bir olgu olarak (sınırda şizofren) kalmaktadır. Genetik yükün olmadığı yerde de, çevresel faktörler şizofreni oluşturmakta yetersiz kalmaktadır (normaller).
İkincisi Tienari’nin yaptığı çalışmadır. Burada, küçük yaşta evlatlık olarak verilen şizofren anne çocukları incelenmiştir. Evlat edinen aile ortamının bozukluğu, genetik duyarlılığı olan çocuklarda şizofreni gelişme şansını arttırmaktadır. Ancak bu artış, iki etkinin (genetik + çevre) toplamı şeklinde artış değildir (nonadditively). İki etkinin toplamından daha fazla bir artış söz konusudur (Tianari’nin bu çalışması önceki bilgilerimize aykırı en önemli çalışmadır). Ancak bu çalışmalarda dikkat edilmesi gereken bir nokta aile incelemesinin evlatlıklar 15 yaşını geçtikten sonra yapılışıdır. O nedenle bu geçen 15 yıl içinde evlatlık alınan çocuk (eğer şizofreni yönünden genetik yük taşıyor ve premorbid uyum güçlükleri ve davranış problemleri nedeniyle ailenin kendi içindeki davranışlarını olumsuz yönde bozuyorsa) ailenin ekonomisini, iç dengesini, bütünlüğünü ve üyelerinin davranışını bozmuş olabilir. O nedenle de bu tür bir retrospektif çalışma sonuçları yanlış yansıtabilecektir. Prospektif bir çalışma bu sorunu aşıcı olabilir.
Bu bölümde, bundan sonra moleküler genetik çalışmaları hakkında bilgi verilecektir. Bu çalışmalar bütün hastalıklarda olduğu gibi psikiyatrik bozukluklarda da çok önemlidir.”Şizofreni geni”nin bulunması konusunda alınan yol azımsanacak gibi değildir. Bu kısma geçmeden önce hem daha önceden bahsedilen hem de moleküler genetik çalışmaları içinde bahsedilecek bazı noktaların açıklanması uygun görülmüştür. Ayrıca bölümün sonunda ek olarak bir Genetik sözlüğü verilmiştir.
Psikiyatrideki genetik çalışmalarla ilgili olarak sıkça karşılaşılan bazı kavramlar şunlardır;
İkiz çalışmaları : İki ayrı ikiz tipi vardır. Tek yumurta (identikal, monozigot) ve çift yumurta (fraternal, dizigot) ikizleri. Tek sperm ve tek ovumdan meydana gelen zigot erken embriyo devrinde bölünür ve her parça yeni embriyo meydana getirecek şekilde gelişirse monozigot ikizler meydana gelir. bunlar tamamen aynı genetik faktörleri taşırlar. Dizigot ikizlerde ise, anneden kısa zaman aralıklarıyla atılan iki ovumun, iki farklı sperm tarafından döllenmesi ile iki zigotun gelişmesi söz konusudur. Bu ikizlerde genetik benzerlik, iki kardeş arasındaki genetik benzerlik kadardır. monozigot ikizlerin toplumda görülme oranı 3/1000, dizigotların görülme oranı ise 5-13/1000 dir.
Kan grupları, doku grupları, plazma proteinleri enzim sistemleri aynı olan ikizler genellikle monozigot ikizlerdir. Monozigot ikizler arasındaki deri greftleri reddedilmez.
Bazı monozigot ikizler çok seyrek olarak aynen dizigot ikizler gibi ayrı fenotiplere sahip olabilirler. Örneğin intrauterin hayatta plasentadaki anostomozlar ikiz çiftlerin farklı derecelerde beslenmesine neden olarak farklı fenotipler yaratır.
İkiz çalışmalarının sonuçları şöyle yorumlanır.
a) Hastalık monozigotlarda, dizigot ikizlerle aynı sıklıkta görülüyorsa bu hastalıkta genetik faktörlerin rolü çok azdır.
b) Hastalık monozigot ikiz eşlerin birisinde görüldüğünde mutlaka ikincisinde de görülüyorsa, buna karşılık dizigot eşlerin birinde görüldüğünde ötekinde seyrek olarak görülüyorsa bu hastalıkta genetik faktörlerin rolü çok yüksektir.
c) Monozigot ikizlerin ikisinde birden hastalığın ortaya çıkışı, dizigot ikizlerin ikisinde birden hastalığın ortaya çıkışından daha sık ise (ancak dizigot ikizlerde hastalığın ortaya çıkışı normal popülasyondan daha sık olmak kaydıyla) etyolojide hem genetik, hem de çevresel faktörler egemendir.
İndeks olgu (proband) : Hastalığın ilk görüldüğü kişiye verilen isimdir. Aile çalışmalarında eğer hastalığın çevresel belirleyicileri kuvvetli ise, indeks olgunun kardeşlerindeki hastalık insidansı, indeks olgunun çocuklarındakinden daha yüksek olmalıdır. Çünkü indeks olgu ve kardeşleri aynı uterusta büyürler dolayısıyla prenatal çevresel faktörleri azçok benzerdir.
Konjenital : Doğuştan demektir. Ancak her konjenital hastalık kalıtsal olmadığı gibi, her kalıtsal hastalıkta konjenital olmak zorunda değildir. Örneğin Huntington koresi otozomal dominant geçiş gösteren kalıtsal bir hastalıktır ama konjenital değildir ve geç yaşlarda ortaya çıkar. Tersine rubella embriyopatisi konjenital, fakat kalıtsal değildir, çünkü virusa bağlı olarak ortaya çıkar.
Otozomal Dominant Kalıtım : Gen’de mutasyonun ortaya çıkmasından önceki kuşaklarda hastalık söz konusu değildir. Hastalığın görüldüğü kuşakta tek kişide klinik tablo görünür. Hastanın kardeşleri bu ilk kuşakta normaldir. Hastanın çocuklarına ise hastalık %50 oranında geçer hem homozigot, hem de heterozigotlarda hastalık ortaya çıkar. Kız ve erkekler eşit oranda hastalanır. Hastalanan bireyler genellikle heterozigottur. Bazen hem anne hem de babanın hasta olduğu hallerde çocuklarda homozigot bir hastalık tablosu görülebilir. Ancak bu çok ağır bir durumdur ve genellikle letal seyreder.
Otozomal Resesif Geçiş: Yalnızca homozigot durumda hastalık toblosu ortaya çıkar. Heterozigotlar hastalığı göstermezler, ancak taşıyıcıdırlar. Daha çok akraba evliliklerinde ortaya çıkar. Çünkü genel popülasyonda heterozigot taşıyıcı frekansı çok düşüktür ve bu kişilerin evlenmeleri de düşük bir ihtimaldir. Örneğin 10 000 doğumda bir görülen bir otozomal resesif hastalık için heterozigot taşıyıcı frekansı 1/50’dir. 1/50 frekanstaki iki kişinin karşılaşıp evlenmeleri güçtür. Halbuki anne ve baba kardeş çocukları ise heterozigot taşayıcı frekansı 1/8’e düşer. O nedenle otozomal resesif geçiş gösteren hastalıklar genellikle akraba evliliklerinde görülür.
Hastalık genellikle tek kuşakta görülür. Anne, baba sağlamdır. Heterozigot anne ve babanın %25 çocuğu hasta, %75 çocuğu ise sağlamdır. Anne babadan yalnız birisi hasta, diğeri normal ise çocukların hiçbirisi hasta olmaz, ancak hepsi taşıyıcı olur.
Aile ağacında hastalar yatay dağılım gösterir (bir kuşağa yayılmış dağılım).
Polijenik Geçiş : Bazı genetik geçişi aşikar olan hastalıkların Mendel kurallarına uymadıkları farkedilmiş ve bu hastalıklardan birden fazla gen mutasyonunun sorumlu olduğu düşünülmüştür. Belli bir özellikten birden fazla genin sorumlu olduğu duruma genetik polimorfizm, multipl allelizm gibi isimler verilir. Örneğin, eritrositlerde beş ayrı asit fosfataz enzimi tespit edilmiştir. Bu farklı tip-ler aynı lokusa yerleşmiş üç ayrı allel gen tarafından kontrol edilir. Bu allel genlerden birisindeki mutasyon, enzimin aktivitesinde şu ya da bu ölçüde değişime neden olur. O nedenle bu tür geçişe polijenik geçiş denir. Bazen bu geçişe çevresel faktörlerde eşlik eder ve bu, multifaktöryel bir kalıtım halini alır.
Polijenik geçişte hastalık için bir risk eşiği vardır. Genetik olarak bu riks eşiğinin üstünde kalan kişilerde hastalığın ortaya çıkması için çevresel faktörlere ihtiyaç yoktur. Ancak bu eşiğin altında kalan kişilerde hastalığın ortaya çıkması için çevresel faktörlere ihtiyaç vardır. Bunun tipik örneği doğuştan kalça çıkığıdır. Doğuştan kalça çıkığında genetik faktörler vardır. Ancak makat doğumları bu riski daha da arttırır. Şizofreninin genetik geçişinde de böyle bir model söz konusu edilmektedir. Bu yaklaşımda, eşik altında kalan grupta eşiğe en yakın olanlar birinci dereceden akrabalardır.
Polijenik geçişte, proband da hastalık ne kadar şiddetli ise akrabalarda görülme riski de, o ölçüde yüksek olacaktır.
Hardy-Weinberg Yasası : Popülasyon genetiğinin bu önemli yasası, biri matematikçi, diğeri fizikçi iki kişi tarafından oluşturulmuştur. Bu yasaya göre eğer toplumda aile evlenmeleri gibi özel durumlar dışarıda bırakılırsa bu hastalığa ait homo ve heterozigot genotipler kuşaklar boyu sabit kalacaktır. Yasaya göre eğer resesif fenotipin frekansı biliniyorsa, bu fenotipi yaratan heterozigot genotipin toplum içindeki oranıda hesaplanabilir. Buna göre eğer bir resesif hastalığın (örneğin albinizm) toplumda 1/10 000 oranında görüldüğünü düşünürsek bu hastalığın heterozigot genotip oranı şöyle hesaplanır. V 1/10 000 / 2 = 1/50 (Tayşi 1975).
Şizofrenideki otozomal resesif geçiş hipotezini destekleyenler bu yasayı ve 1/100 lük şizofreni prevalansını düşündüklerinde ne büyük miktarda heterozigot taşıyıcı ile karşılaşacaklarını fark etmelidirler.
Hibridizasyon : Hücrelerin doku kültürlerinde birbirleriyle birleştirilmeleri işlemine hibrid (melez) hücre yaratma işlemi denir. Bunun sonunda iki tip hücre oluşur.
a) Heterokaryon (iki ayrı hücrenin çekirdekleri tek bir sitoplazmada birlikte bulunur).
b) Hibrid (melez) hücre (iki ayrı hücrenin çekirdekleri de, sitoplazmaları gibi birleşmiş ve tek çekirdek ve tek sitoplazmalı hücre oluşmuştur).
Ayrışım (Segregasyon) : Bazı kromozomların hibrid işlemleri sırasında kaybolmalarıdır. Örneğin insan-fare hibridizasyonundan zamanla insan kromozomları kaybolur. Bu işlem gen haritalama işleminde en önemli yöntemdir. Buna göre hasta kişiden alınan hücre ile fare hücresi hibridize edilir. Kromozomlar bu işlemle tek tek kaybolduğunda hastalığı taşıyan gen mutlaka kalmalıdır. İşte bu yöntemle hastalığı taşıyan genin 5 numaralı kromozom olduğu anlaşılır.
Genetik bağlılık (Linkage) : Eğer iki insan geni birbirine bağlılık gösteriyorsa örneğin birbirlerine çok yakın olarak yerleşikseler bu genlerden birisi bir hibrid hücrede bulunuyor ise öteki de bulunacaktır. Biri bulunmuyorsa ötekilerde bulunmayacaktır. bu iki gen arasındaki korelasyon genetik bağlılık olayının incelenmesinde kullanılabilir (Tayşi ve Say 1975).
Moleküler Genetik Çalışmaları
Yeni DNA teknolojileri diğer tıp dallarındaki hastalıklarda olduğu kadar, psikiyatrik hastalıklarda da genetik çalışmalar konusunda bazı olanaklar sunar. Öncelikle gündemde olan duygulanım bozuklukları ile şizofrenidir. Anksiyete ve panik bozuklukları bu çerçeve içinde ikinci sırada yer alır.
Psikiyatri moleküler genetiği ile ilgili çalışmalarda genellikle üç ayrı tip strateji uygulanmaktadır:
1) Genetik bağlılık (linkage) çalışmaları
2) Belirleyici (candidate) genlerin klonlanması
3) mRNA analizi ile beyinde gen ekspressivite (hastalık bulgularının belirlenmesi) çalışmaları.
Burada hakkında daha çok bilgi sahibi olduğumuz ilk iki stratejiden bahsedilecektir.
Genetik Bağlılık Çalışmaları :
Bütün genetik çalışmalarda homojen popülasyonlarda çalışmak tercih edilse de, bu, psikiyatrik hastalıklarda her zaman mümkün olmayabilir. Psikiyatrik hastalıkların tanısı, diğer medikal hastalıklara göre daha öznel ölçütlere dayalıdır. O yüzden psikiyatride genetik çalışma yaparken belkide yalnızca klinik değerlendirmeler değil ancak onun yanında ailesel yüklülük, tedaviye cevap ve biyokimyasal parametrelerde belirlenerek daha homojen gruplar ayıklanmaya çalışılmalıdır.
Psikiyatrik hastalıklardan bazılarının tek gen, diğer bazılarının da başka geçiş modaliteleri olduğu iddia edilmişse de, ayrışım (segregation) tekniğiyle yapılan çalışmalarda geçiş modalitesi tam olarak belirlenememiştir. Belirsizlik bu hastalıkların multifaktöriyel özellikleriyle ilgilidir. Hastalıklarda etyolojik heterojenite söz konusudur ve ana belirleyici genlerin yanında çevresel faktörlerde rol oynar. Bu durum, azalmış penetrans ve aynı genotipe bağlı farklı klinik tipler demektir. Karışıklık, yalnızca heterojen etyolojik faktörlerden değil, beraberinde kompleks bir genetik geçiş modundan kaynak almaktadır.
Genetik bağlılık çalışmaları aynı kromozom üzerinde birbirine çok yakın olarak duran iki genin, meyoz tamamlandıktan sonra aynı gamet ve aynı kromozomda kalmaları esasına dayanır. Örneğin bir kromozom üzerinde A (vaya a) ve B (veya b) noktaları birbirine çok yakın, fakat C (veya c) noktası bunlara çok uzak ise krosover’dan sonra çok büyük ihtimalle A, B,c allelleri bir kromozom üzerinde a, b, C allelleride diğer bir kromozom üzerinde toplanacaktır. Çünkü A (veya a) ve B (veya b) lokusları birbirine çok yakın olduğundan arada krosover olmayacaktır. Ancak C (veya c) ile A ve B lokusları arasında büyük ihtimalle krosover olacaktır. Bu söylenenleri aşağıdaki şekilde şöyle özetleyebiliriz.
Şekil 2 : Tek bir krosoverin şematik gösterimi
Örneğin burada A (veya a) şizofreniye duyarlılık lokusu B (veya b) de albinizmi belirleyen lokus olsun. Bu durumda şizofreni hep (diyelim ki) albinizmi taşıyan kişilerde görülecektir. Eğer biz B lokusunun yerini tam olarak biliyorsak yaklaşık olarak şizofreni lokusununda yerini biliyoruz demektir. Genetik bağlılık çalışmalarının çok basit olarak esası budur. Burada B (veya b) lokusuna genetik belirleyici (marker) lokus denilir ve genetik belirleyici kullanılır.
Şimdi biraz daha karmaşık bir durumun örneğini vermeye çalışalım. Pozitif genetik belirleyici (örneğin albinizm) yönünden iki bireyin genotipi Bb ve bb olsun. BB’nin genetik belirleyiciliği ise negatif olsun. Bunun yanında Aa ve aa genotipli kişiler şizofren, AA genotipi kişide sağlıklı olsun. Araştırıcı, bir ebeveynin iki yönden de (genetik belirleyici ve hastalık genleri yönünden) homozigot (AA, BB), diğer ebeveyninde iki yönden de eheterozigot (Aa, Bb) olduğu aileleri toplar. Homozigot ebeveynler genetik belirleyicilik yönünden negatif (BB) ve sağlamdırlar (AA). Diğer ebeveynler ise genetik belirleyicilik yönünden pozitif (Bb) ve şizofrendirler (Aa). Bu ebeveynlerin evliliği halinde ortaya çıkan çocukların genotipi Tablo 2’deki gibi olacaktır.
Tablo 2 : AB/ab X AB/AB evliliğinden olan çocuk genotipleri
Çocuk | Genotipin | Belirleyici | |
Genotipi | olasılığı | durumu | Hastalık |
AB/AB | 1-s/2 | negatif | iyi |
AB/ab | 1-s/2 | pozitif | hasta |
AB/aB | s/2 | negatif | hasta |
AB/Ab | s/2 | pozitif | iyi |
s : Rekombinasyon fraksiyonu
Burada ilk iki çocuğun genotipi, belirleyici gen ile hastalık geni arasında bir rekombinasyon olmadığı varsayımına dayalı olarak gösterilmiştir. Yani bu iki gen birbirine çok yakındır (s=0) Buna karşılık son iki çocuk genotipi, arada rekombinasyon olduğu varsayımına dayalı olarak gösterilmiştir. Dolayısıyla belirleyici ve hastalık genleri arasında büyük bir uzaklık vardır (s=0.5). Dikkat edilirse son iki çocuk hastalık geninin belirlenmesi açısından anlam taşımamaktadır. Çünkü çocuk hasta olsa bile belirleyicilik negatiftir (3. çocuk). Belirleyiciliğin pozitif olduğu durumda ise çocuk hasta değildir. Yani belirleyici gen ile hastalık geni arasında rekombinasyon olması genetik bağlılık çalışmalarında hiç işimize yaramamaktadır. Buna karşılık arada rekombinasyonun olmadığı ilk iki çocuktan ikincisi amacımıza uygundur. Çünkü bu çocuk hem hasta hem de genetik belirleyicilik yönünden pozitiftir. Ama bu çocuğun meydana gelebilmesi için belirleyici ve hastalık geninin birbirine çok çok yakın olması gerekmektedir (s=0). Aksi durumda bu tür çocukların bulunması mümkün değildir. Çünkü ikinci sütundan görüldüğü gibi ( s değeri büyüdükçe, genler arasındaki mesafe arttıkça) bu çocukların olma olasılığı düşüktür.Buradan hareketle hem şizofren, hem de şizofreni genine çok yakında yerleşik başka bir belirleyici gen nedeniyle hasta (örneğin albinizm) bireyler bulmak çok önemlidir. ( Albinizm konusuna ileride bu bölüm içinde tekrar dönülecektir).
Sonuç olarak genetik bağlılık çalışmalarında hastalığı yatay (aynı kuşakta) ve dikey (birbirinden farklı kuşaklarda) çizgilerde çok sayıda taşıyan geniş aileler bulmak ilk önemli noktadır. İkinci önemli nokta ise hastalık genine çok yakın belirleyici gen odağı tespit etmek önemlidir. Bunun içinde çok sayıda hasta bireyi gözlemek ve bu bireylerde ortak olarak bulunan diğer (belirleyici gene ait) özellikleri yakalamak son derece önemlidir.
Belirleyici genlerin klonlanması :
Son yıllarda özellikle bazı proteinlere ilişkin genlerin klonlanma (genlerin kromozom üzerindeki lokalizasyonu) işlemi başarıyla yürütülmek-tedir. Psikiyatrik hastalıklarda da hastalığın biyolojisi ile ilgili olarak proteinlerle ilgili pek çok sistem suçlanmaktadır. Bunların içinde nörotrans-miterler ve onların ilgili reseptörleri öncelikli olarak araştırma konusudur. Bugünden §2 adrenerjik reseptörlerin klonlandığını söyleyebiliriz. Deney hayvanlarında tirozin hidroksilaz gibi (kateşolaminlerin sentezinde görevli enzim) bazı enzimlerde klonlanmıştır. İnsandaki klonlama işlemleri ise devam etmektedir. İleride psikotrop ilaçların etkilediği reseptörlerinde klonlanabileceğinden umutlu olduğumuzu belirtmek gerekir.
Nörotransmiter salınımında etkili olan ve elektriksel iletide rol alan iyon kanallarını oluşturan proteinler genetik kontrol altındadır. Bu proteinlere ilişkin genlerde olabilecek mutasyonlar nörotransmiter salınımında değişiklikler yaratır. Bu değişiklikler psikiyatrik bozuklukların ortaya çıkışına neden olur.
Nöronların üzerinde yer alan reseptörler elektriksel iletide rol alan iyon kanallarıyla bağlantılı noktalardır. Bu reseptörler ya da kanallarla ilgili proteinlerin kodlanmasında görevli DNA daki polimorfizm ya da mutasyonlar, ilgili nörotransmiterlerin fonksiyonlarında değişiklikler yaratır. Örneğin asetil kolin reseptörlerinin alfa subünitini kontrol eden genlerde yapılan deneysel mutasyonlarda ilginç sonuçlar alınmıştır. Her farklı mutant için reseptöre asetil kolin bağlanmasında farklılık görülmüştür. Benzer şekilde potasyum kanallarıyla bağlantılı reseptörlerle ilgili mutasyonlar aksiyon potansiyelinde değişmelere neden olmuştur (potasyum kondük-tansındaki değişme nedeniyle).
Nöronda şu ya da bu şekilde değiştirilen elektriksel aktivite sonuçta nörotransmiter sekresyonunda farklılaşmalara neden olur. Ancak her bir nörotransmiter aktivitesi birkaç gen tarafından kontrol edilir. Yine bir nörotransmiter bir hastalık için spesifik değildir. O nedenle bir genin bir psikiyatrik hastalık için belirleyici olması düşünülemez. Ancak birden çok gen, belli sınırlar içinde psikiyatrik bir bozukluğu belirleyebilir. Hiçbir zaman şu psikiyatrik bozukluk için “tam şu protein” veya “işte şu gen” denilebilecek bağlantı mümkün değildir.
Şizofreni Kliniği İle İlgili Genetik Bağlılık Çalışmaları
Şizofreni, etyolojik olarak genetik ve çevresel faktörlerin birlikte değerlendirildiği bir hastalıktır. Ancak şizofrenide, genetik geçiş gösterdiği bilinen hastalıklar örneğin Wolf-hirschorn hastalığı (4 numaralı kromozomun kısa kolunun delesyonu) gibi belirlenebilmiş bir kromozom anormalliği ya da genetik geçiş modu yoktur. Genetik geçişten çok şüphe edildiği halde bunun bir türlü tespit edilememesinin altında yatan faktör, ya geçişin inkomplet bir penetrans göstermesi ya da polijenik karakterde olmasıdır. Moleküler genetik çalışmalarının sonunda, yukarıda sayılan bütün bu engellere rağmen özellikle birden fazla jenerasyonda hastalığı gösteren ailelerde 5. kromozom üzerinde şizofreniye neden olabilecek bir lokus tespit edilmiştir (Sherrington 1988). Bugün için inanılan 5. kromozom üzerindeki bu lokusun her hasta için olmasa dahi en azından bir grup hasta için suçlanabileceğidir.
Buradan hareketle rekombinant DNA teknikleri ile bu konunun üzerine gidilmeye çalışılmaktadır.
Şizofrenik hastalarda azalmış doğurganlık söz konusudur. Ayrıca hastalık, diğer psikiyatrik bozukluklara göre beklendiğinden daha yüksek oranlarda ailesel (genetik değil) yüklülük gösterir. Bu iki faktör, ayrışım (segregation) analizi youyla hastalığa duyarlı bir genin yakalanmasını maskeleyip, engellemektedir.
Şizofrenlerde genetik bağlılık (linkage) çalışmasında dikkat edilmesi gereken noktalar şunlar olmalıdır.
* Öncelikle çalışma en az üç jenerasyonunda şizofreni bulunan ailelerde yapılmalıdır.
* Ailenin bir jenerasyonundaki bireyler arasında hasta sayısı yüksek olmalıdır. Böylece -eğer varsa- inkomplet penetrasyon gösterdiği halde çevresel faktörlerin etkisiyle hastalanmış bireylerin eliminasyonu sağlanmış olur.
* Ailelerin içinde iki uçlu duygulanım bozukluğu gösteren birey bulunmamalıdır. Çünkü bu hastalığın geçişi şizofreniden farklıdır. Bu iki hastalığın aynı aile içinde bulunması genetik bir birliktelikten değil, sosyal homogamiden kaynaklanmaktadır.
* Çalışılacak ailenin soyunda şizofreni alleli için yalnız bir tek kaynak olması tercih edilir. Böylece o tek kaynaktan gelen allelin takibi ile herhangibir karışıklığa yol açmadan hesaplama yapmak mümkün olur.
* Mümkün olduğunca genetik olarak homogen ve izole bir aile üzerinde çalışmakta fayda vardır.
Bu noktalara dikkat edilerek yapılmış bir çalışmada, şizofrenlerin bir grubunda 5 nolu kromozomda ki mutasyonun önemli olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak 5 nolu kromozomdaki mutasyonlara bağlı olarak meydana gelen şizofreni tipinin seyrek görüldüğü ve genetik olarak izole topluluklarda ortaya çıktığı iddia edilmiştir. Bu noktadan hareketle şizofrenide genetik bir heterojenite olduğu varsayılmaktadır. 5. kromozom üzerindeki duyarlı lokus neresidir? Bu lokusun 5q11-q13 olduğu iddia edilmektedir.
Genetik çalışmalarda bir diğer strateji daha önce kısmen bahsedilmiş olan şizofreni ile sıklıkla birlikte bulunan diğer genetik hastalıkları tespit etmek ve bu olgular üzerinde çalışmaktır. Şizofreni ile birlikte bulunduğu iddia edilen albinizm ve Marfan sendromlu olgular yapılan çalışmalarda devam etmektedir (Romano 1987). Son zamanlarda dopamin reseptörlerinden D2 lere ilişkin olarakta genetik bağlılık çalışmaları yapılmaktadır.
Şizofreni ve Albinizm Bereberliği
Albinizm ve şizofreninin birlikte görüldüğü olgular çok sık değildir. Ancak bu iki hastalığın 5. kromozom ile ilgili patolojilerle birlikte görülüyor olması şizofreninin genetik etyolojsini belirlemekte yardımcı olacağı düşünülmektedir. Albinizm ve şizofreni beraberliğini bildiren tek tek olgular arasında, Arons (1968), Leibowitz (1978), Pollack (1986), Clarke (1987), Jurjus (1989) vardır. Clarke (1989)’ın raporunda aynı ailede iki çocukta birden hem tirozinaz negatif okülo-kütanöz albinizm (tyr-neg. OCA) hem de şizofreni görülmüştür. Bu son bildirim özellikle ilginçtir. Şizofreni ve albinizm birlikteliğini açıklamaya çalışan iki farklı hipotez vardır.
İlk hipoteze göre albinizm, MSS’de nörotransmiter turnoverini bozarak şizofreniye predispozisyon yaratır. Tirozinaz MSS’de bulunmadığı için, beyin dopaminerjik nörotransmisyonu üzerinde tyr-neg OCA’nın herhangibir etkisi olamaz. Yani şizofreniyi tyr-neg OCA nın tirozinaz etsikliği agreve etmez (Baron 1976). Albinizmli hastalarda, artmış retinal fotosensitivitesi nedeniyle melatonin ve melatonin stimüle edici hormon (MSH) sekresyonu artar. Melatonin ve MSH sekresyonunun artışı beyin nörotransmiter homeostazını bozar ve şizofreniye predispozisyon yaratır. Bunu destekleyen eski bazı bulgular vardır. Şizofrenik hastalarda artmış pigmentasyon bulunmuştur (Geiner 1965). Ancak bu pigment artışının nöroleptiklere bağlı olarak oluştuğu iddia edilse bile nöroleptiklerin keşfinden önce 1917-1949 yılları arasında da şizofrenlerde artmış pigmentasyon bildiren çalışmalar vardır. Yani albinizm artmış melanin ve MSH sekresyonuna neden olarak nöroanatomik değişimler yaratır. Bu değişimlerin arasında, optik kiazmada çaprazlaşan nöronların sayısında artış yaratmak, kortikal görsel assosiasyon sahasında, genikülokortikal ve retikülogenikülat traktusta anormallikler oluşturmak vardır. Albinizmli çocuklar bilişsel fonksiyon bozuklukları ve görsel algılama bozuklukları gösterirler. Bu son bulgunun genellikle şizofrenik olan albinizmli hastalarda görüldüğü ifade edilmiştir (Flach 1983). Albinizmde serebral lateralizasyona ilişkin bazı bozulmalar olduğu ve yine bu anormalliğin şizofren albinizmli olgularda daha sık görüldüğü bildirilmiştir (Scarone 1987).
İkinci hipotez ise bu iki hastalığın arasında genetik bağlılık olduğudur. Bir kromozom anormalliği (translokasyon ya da kopma gibi) hem albinizm hem de şizofreninin genetik belirleyiciliğini yapar. 5 numaralı kromozomda trizomi (Bassett 1988) ve aynı kromozomun uzun kolunda DNA polimorfizmi (Sherrington 1988) gösteren hastalarda albinizm ve şizofreninin birlikte görüldüğü ifade edilmiştir. 11 nolu kromozomun uzun kolu üzerinde tirozinaz geni bulunduğu bildirilmiştir (Barton 1988). Aynı kromozomla ilgili olarak yapılan moleküler çalışmalarda bu kromozoma ait bir kopmanın şizofreniye predispozisyon yarattığı gösterilmiştir. Tyr-neg OCA, klasik albinizmdir, deride, saçta ve gözlerde renk yoktur. Bu hastalık 10 000-39 000 olguda bir görülür. Şizofreni prevalansı ise %1’dir. Bu durumda albinizm ve şizofreninin bir arada görülme şansı (eğer arada genetik bağlılık yok ise) 370 mlyonda 86 dır (Pollack 1986). Halbuki bu ikisinin gerçekte bir arada görülme riski muhtemelen daha yüksektir. Bu da arada genetik bir bağlılık olduğunu gösterir.
5. kromozomdaki duyarlı lokus üzerinden geçiş gösteren şizofren hastalarda ilginç bazı ortak özellikler bulunmaktadır. Örneğin bu hastalarda işitsel uyarılmış potansiyellere verilen p300 dalga cevabı anormaldir. Bu hastalarda göz takip hareketlerinde de bir bozukluk söz konusudur.
Genetik bağlılık (linkage) çalışmaları yolu ile acaba bir 5. kromozom üzerindeki 5q11-q13 lokusunun haritasını çıkartabilirmiyiz ? Daha önce hibridizasyon çalışmaları aracılığı ile Duchenne tipi muskuler distrofi (DMD), kronik granülomatöz hastalık (CGD) ve retinoblastomada bu haritalama yapılmıştır. Bunun için ilk adım, 5. kromozomda parsiyel trizomi oluşmuş bir hastanın ya da hasta yakınının yakalanması olmuştur (Bassel 1988). Bu hastlardan birisinin annesinde 5. kromozomun 5q11-13 lokusunun koparak (delesyon) 1q32.2 ye translokasyon gösterdiği farkedilmiştir. Şimdi bu anneden gelecek bu delesyonlu kromozom 5 ile bir hamster arasında gerçekleşecek hibridizasyon ile hibrid hücreler elde edildiğinde bu hibrid hücrede kromozom 5 de 5q11-13 lokusunda şizofreniye duyarlı bir lokus var demektir ve bunun haritalaması yapılabilir. Ancak bu bölgede 30 milyon baz çifti bulunduğunu ve bunların binlerce gen taşıdığını hatırlamakta yarar vardır. Bu haliyle bu bölge genlerinin haritasını DMD de olduğu yöntemle çıkartmak pratik olarak mümkün değildir. Başka bir yöntem uygulaması yerinde olur. Bunun için kistik fibrozis (CF) de genetik haritalama için denenmiş olan “kromozomca yönlendirilen gen transferi : CMGT” denenebilirmi ? Ancak bununda bazı nedenlerle olamayacağını görüyoruz. Çünkü CMGT ancak klonlanan bölgede seçilebilen, gözlenebilen bir belirleyici varsa kullanılabilir ve belli sayıdan (5 milyondan) daha fazla baz çiftinin transfer edildiği durumlarda kullanılması oldukça güçtür.
Klasik genetik bağlılık çalışmalarıylada hasta bireylerden gerçekleşecek peşpeşe 100 ya da daha fazla meyoz işlemi sonunda şizofreniye duyarlı geni ihtiva eden 1-5 santimorgan (centimorgan: bir milyon baz çiftinin oluşturduğu birim) büyüklüğündeki sahanın analizini yapmak mümkündür. Ancak bu analiz için hastalığın genetik homojenite göstermesi gerekir (Halbuki şizofrenide genetik homojenite değil, heterojenite gösterilmiştir). Sonuç olarak bu konuda aşılması gereken pek çok sorun vardır.
Şizofrenlerdeki moleküler genetik çalışmaları yalnızca 5 nolu kromozomla bağlantılı değildir. Bu çalışmaların bir kısmıda genetik ve kültürel homojenite taşıyan Amish toplumunda yürütülmüştür. 11 nolu kromozom üzerindeki insülin, HRSA1 (hücresel onkojen lokusu) lokusları ve majör afektif bozukluklar arasında genetik bağlılıktan bahsedilmiştir. Bazı ailelerde 11. kromozomda psikotik hastalık için eşayrışım (cosegregation) olduğu görülmüştür. Bu kromozomun özellikle 11q21, 11q22, 11q23 ve 11q25 bölgelerinin psikozdan sorumlu olduğu ifade edilmiştir. Özellikle 11q21-11q23 bölgelerinin D2 reseptörlerinden sorumlu olduğu ifade edilmektedir. Bilindiği gibi D2 reseptörleride psikozdan sorumlu reseptörlerdir. Benzer şekilde proopiomelanokortin (POMC) geninin şizofren ve afektif hastalarla kontrol grubu arasındaki farklılıkları araştırılmış, ancak fark bulunamamıştır. POMC’nin araştırılma nedeni de bunun son ürünlerinden ikisinin (ACTH ve § endorfin) sıçanlarda şizofreni benzeri bir davranış modeli yaratmasındandır.
Nöropeptid Y, beyinde kateşolaminlerle birarada (co-localize) bulunur. Somatostatininde postmortem olarak şizofrenlerin beyninde farklı düzeylere eriştiği gösterilmiştir. Bu iki peptid sırasıyla 3 ve 7 nolu kromozomlara haritalanmıştır. Şizofren ve afektif hastalar bu yönden incelendiğinde şizofrenlerde yalnızca nöropeptid Y lokusunun anlamlı olduğu farkedilmiştir. Özet olarak şizofrenide genetik bağlılık çalışmaları pekçok olasılığı dikkate alarak devam ettirilmektedir. Bu olasılıklar yalnızca şizofreni kliniğini dikkate almazlar. Onun yanında yukarıda bahsedilen ve şizofreniyle bağlantısı olabileceği farzedilen, şüphelenilen, albinizm, POMC, nöropeptid Y, insülin ve hatta m-RNA, DNA’yıda dikkate alırlar. Bunlarla şizofreni arasında kromozomda yakın lokusu paylaşmak şeklinde beraberlik olabilir. Bu çalışmalar devam etmektedir. Ancak bugün için elde edilen bilgi yetersiz düzeyde de olsa 5. ve 11. kromozomlarla ilgilidir.
Moleküler genetiğin uzak olmayan bir gelecekte psikiyatrik hastalıkların genetik yapısı hakkında aşağıdaki noktalarda daha ayrıntılı olarak bilgilenmemizi sağlayacağını umuyoruz.
a) İnsan genomunun tamamen haritalanması
b) Genetik geçiş gösteren hastalıklardan sorumlu genlerin lokalizasyonu ve klonlanması
c) Tek tek genlerin incelenmesi ile bazı hastalıkların gelişmesi konusunda hastalık gelişmeden bilgi sahibi olmak
d) Genetik hastalıkların fizyolojik ve biyokimyasal temellerinin oraya çıkartılması
e) Bazı bozukluklarda gen replasmanını gerçekleştirmek.
Genetik Danışma
Psikiyatride genetik danışma, klinik pratik içinde hemen hergün karşılaştığımız, aileleri etraflı olarak bilgilendirmeye çalıştığımız ve çoğu kez farkında olmadan yaptığımız bir olaydır.
Aileler ruh hastalığı ile karşılaşan, ona tutulan çocuklarının evlenip, evlenemeyeceğini, evliyse çocuk sahibi olup olamayacağını hekime sorarlar. Hekimlerin bu sorulara verdikleri cevaplar, bir tür genetik danışmanlık-tan başka bir şey değildir.
Bugün genetik danışmanlığa, geçmişteki bazı olayların etkisi ile kötü gözle bakan çok kimse vardır. İkinci dünya savaşı sırasında özellikle Almanya’da “gen havuzunu temizlemek” şeklinde özetleyebileceğimiz politikalar uygulanmıştır. Pekçok yaşlı ve kronik hasta ölmüştür. Bugünkü genetik danışmanlığa bu kuşkunun gözüyle bakanlar vardır.
Bugün bu psikiyatrik hastalıklardan sorumlu gen(ler) ve hastalıkların geçiş biçimi bulunabilmiş değildir. Bu anlamda psikiyatrik hastalıklar için tam bir genetik danışmanlık yapmak pek mümkün değildir. Ama belli sınırlar içinde bunun yapılabilmesi mümkündür.
Genetik danışmanlar için diyabet hastaları tam bir korkulu rüyadır. Çünkü hastalığın genetik bir predispozisyon gösterdiği bilinmekle beraber sorumlu gen ve genetik geçiş biçimi hakkında bilgi yoktur. Şizofrenide de bundan farklı bir durum söz konusu değildir.
Eğer danışman, hastalığın patojenezini tam olarak bilirse işi çok kolaydır. Ancak bu hiçbir zaman mümkün olamaz. Onun için belli olasılıklar içinde risk hesaplamaları yapılabilir.
Psikiyatrik genetik danışmada, danışman genellikle bir psikiyatristtir. Ancak nörolog, psikiyatrist ve genetikçilerle yakın bir işbirliği içindedir. Çoğu kez ailelerde, genetik danışmanlığa karşı bir bilgi ve bilinç yoktur. Bazen yoğun klinik çalışma içindeki psikiyatristin de böyle bir danışman-lık hizmetine karşı duyarsız kaldığı farkedilir.
Genetik danışmanlık hizmetinin verileceği psikiyatrik olgular çeşitlidir. Psikiyatrik hastaların kendileri çok seyrek olarak danışmanlık hizmetinden faydalanmak isterler. Hastaların hasta olmayan normal akrabaları danışmak için başvururlar. Kendilerinde ya da çocuklarında bir hastalık olup olmayacağını araştırırlar.
Bipolar afektif hastaların hem kendileri hemde yakın akrabaları genetik danışma için en sık başvuran gruptur. Çünkü bu ailenin herhangi bir üyesi daha önce hep birbirine benzer problemler yaşamıştır. Pekçok ekonomik ve sosyal problem aile üyelerinin her birinde derin izler bırakmıştır. Çünkü aile üyelerinde, klinik bir hastalık olmasa bile impulsif çıkışlar, emosyonel patlama sıktır. Bunların üzerine bir de aile üyelerinin birisinin hastalığa yakalanması, her üyeyi geleceğe dönük önlem almaya iter. Bir de genellikle bu ailelerde kollektif bir suçluluk duygusu vardır. (Tsuang 1980). Bu duygu aileyi soruna ortak olarak sahip çıkmaya doğru iter.
Psikiyatrik danışmada yapılması gerekenler öncelikle şunlardır.
* Tanı ve aile öyküsü
* Hastalık rekürrens riskini belirlemek
* Başvuran kişinin ihtiyaçlarını belirlemek
* Risk ve yarar dengesinin ayarlamak
* Bir plan yapıp uygulamak ve kişiyi takibe almak.
Hastanın dikkatli bir tanısı herşeyden daha önemlidir. Aile öyküsü diğer bir önemli noktadır. Danışman ailenin etnik kökenini, çocuk sayısını, ölümleri, kardeş sayısını ayrıntılı olarak bilmelidir.
Hastalığın bundan sonraki süre içinde ne gibi bir yol izleyeceği düşünülmelidir. Eğer hastalık daha önce sık nüks göstermişse bundan sonra da bunun böyle olacağını düşünmek yerinde olur. Geçmişte hastalık seyrek olarak nüks etmişse bile bundan sonra kişi ağır psikososyal stres ortamına girecekse nüksün sıklaşacağını söyleyebiliriz. Öte yandan doğacak herbir çocuğun hastalanma riski ne olacaktır? Bunun hesabı iyi yapılmalıdır. Huntington koresi gibi otozomal dominant geçiş gösteren bir hastalıkta doğacak çocukların her birinin hastalanma riski %50’dir Ama eğer hastalığın genetik geçiş biçimi bilinmiyorsa risk hesabı yaklaşık olarak ve ampirik biçimde yapılabilir. Bu tür hesaplamada öncelikle bilinmesi gerekenler toplumdaki gen mutasyon hızı, hastalığın ortalama başlangıç yaşı ve birinci dereceden akrabalardaki hastalık oranıdır. Bu bilgilerle hastalığın doğacak her çocuğa hangi oranda geçeceği yaklaşık bir şekilde hesaplanabilir.
Bir diğer önemli nokta hastanın çocuğa olan ihtiyacının tespit edilmesidir. Eğer kişinin iki çocuğu var yanında bir tane daha istiyorsa ve sık döngülü bir manik hastalık geçiriyorsa bu kişinin yeni bir çocuk sahibi olmasının o derece fazla bir anlamı yoktur. Öte yandan kişinin çocuğu isteme derecesi, ona bakabilecek potansiyelinin bulunup bulunmadığı, eşinin motivasyonu önemli diğer noktalardır. Ruh hastalığı, ailelerde ekonomik güçlüklere neden olur. Hasta işini kaybeder. Doktor, hastane ve ilaç paraları ailenin ciddi bir ekonomik yokluğa sürüklenmesine neden olur. Aile için çocukta ekonomik bir yük getirir. Bu iki yükü aile kaldırabilecek midir? Çocuğun getireceği ekonomik yük hastanın tedavisini ekonomik güçlük nedeniyle zorlaştıracak mıdır? Gerçi ekonomik güçlükler ve olanaklar tek yönlü düşünülerek değerlendirilemez. Belki ömür boyu çocuksuz kalmanın getirdiği motivasyon kırıklığı ekonomik güçlüğü daha da arttıracak kişiyi çalışmak için bir neden görmemeye itebilecektir. Belki hasta bu nedenle intihar edecektir. Bir intiharın maliyeti nedir? Bunun hesabı yapılabilir mi?
Ruh hastalığının yanında, fiziksel bir hastalıkta var mıdır? Varsa bu hastalık kişinin yaşamını hangi boyutta etkilemektedir? Bütün bu soruların cevabını vermeye çalışarak hastaya danışmanlık yapmak yerinde olacaktır. Her cevabı verilmemiş sorunun, danışmanlığın eksik yerine getirilmesi demek olacağından araştırmanın detaylı yapılması yerinde olur. Hiçbir zaman klasik şemalara göre danışmanlık yapmamalıdır. Her hastanın durumunun farklı olabileceği iyi bilinmelidir.
KAYNAKLAR
* Arons B, Kosek J.C., Forrest IS. Life sciences 7, 1273-1280, 1968.
* Baron M. American Journal of Psychiatry 133, 1070-1073, 1976.
* Baron M, Rainer JD. Br. J. Psychiatry 152, 741-753, 1988.
* Barton DE, Kwon BS, Francke U. Genomics 3. 17-24, 1988.
* Basset AS, Mc Gillivray BC, Jones B ve ark. Lancet i. 779-780, 1988.
* Basset AS, Mc Gillivray BC, Jones B ve ark. Lancet i. 799-801, 1988.
* Bunzow JR, Van Tol HHM, Grandy DK. Nature 336, 738-785.
* Chikaraishi DM. Trends in Neurosciene 9, 543-546, 1986.
* Clarke DJ, Buckley ME. Br. J. Psychiatry 155, 551-553, 1989
* Clarke DJ. Clinical Notes on-line 2, 2 1987.
* Dokas L. Brain Research Reviews 4. 177-218, 1983.
* Flach FF, Kaplan M. Comprehensive Psychiatry 24. 304-311, 1983.
* Gottesman I.I; Shields. J. Schizophenia and Genetic. A twin study vent age point. Academic press Newyork 1972
* Greiner AC, Nicolson GA, Lancet ii 1165-1167, 1966
* Henston Br. J. Psychiatry 112, 819-825 1966 .
* Kety S.S, Rosenthal,D, Weder P.H, ve ark. Mental İllnes in the biological and adoptive families of adapted individuals who have become schizophrenic a preliminary report besed on psychiatric intewvievs içinde Genetic research in psychiatry (Fieve R. Ed) The john Hopkins University Press, Beltimore
* Leibowitz MH, Manschreck TC. Biol. Psychiatry 21, 830-833. 1986.
* Pollack MH, Manschreck TC. Biol. Psychiatry 21, 830-833, 1986.
* Romano J, Linares RC, Arch. Gen Psychiatry 32, 466-476, 1987.
* Scarone S, Cazzullo CL, Gambini O. British Journal of Psychiatry 151, 15-17, 1987.
* Sherrington R, Brynjolfsson J, Petursson H ve ark. Nature 336 164-167, 1988.
* Sutcliffe JG, Milner RJ, Gottesfeld JM ve ark. Nature 308 237-241, 1984.
* Taysi K, Say B, Tıbbi genetik, Hacettepe üniversitesi Yayınları A12 307, 1975.
* Tusuang MT., Vandermey R, Genes and The Mind Inheritance of mental Illnes, Oxford Universty Press. 53 1980
* Wender, P.H., Rosenthal D, Kety SS,ve ark. Arch. Gen Psychiatry 30 : 112-118 1966
EK
Moleküler Genetik Sözlüğü
Asıl (essential) gen : Yokluğu organizma için öldürücü olan gen. Letal lokus olarakta isimlendirilir.
Bağlantı (Linkage) : Aynı kromozom üzerindeki birbirine yakın lokalizasyonu nedeniyle iki genin birlikte hareketlerine bağlantı denilir.
bp (bç) : Baz Çifti (base pair) kısaltmasıdır. DNA’daki uzunluk bp ile ölçülür.
C bağlanması (banding) : Sentromerler etrafında lekeli alanlar yaratmak için kullanılan teknik.
C değeri : Bir haploid genomundaki toplam DNA miktarı
C DNA : RNA’ya eklenen tek uçlu bir DNA komplemanı
C DNA kolonu : Üzerinden RNA’nın okunmasını sağlayan zincirli DNA
C genleri : İmmünglobulin protein zincir bölgeleri için kod.
D halkası (loop) : Mitokondri içindeki DNA’nın bir parçasıyla RNA’nın çiftleşmesi ve asıl DNA’dan uzaklaşması, yer değiştirmesi.
DNA’az hipersensitif bölge : DNA’az ve diğer nükleazlar tarafından parçalanmaya karşı aşırı duyarlı kısa bir kromatin bölgesi.
Ekson : Matür bir RNA’da bulunan bölünmüş bir gen segmenti.
Ekstranükleer genler : Nükleus dışında, mitokondri ve kloroplastlarda bulunan genler.
Entegral membran proteini : Bir membrana kovalent olmayan bağlarla bağlanmış bir proteine verilen isimdir.
Epigenetik değişiklikler : Genotipte değişiklik yaratmadan fenotipin değişmesi.
Epizom : Bakteriyal DNA’ya entegre olabilen bir plazmid.
Evrimsel saat : Bir gen üzerindeki mutasyon hızı.
F faktör : Fertil haldeki plazmid.
G bağlanması : Haploid hücreleri ayıran metafaz kromozomlarında çizgili bir patern oluşturan bir teknik.
G1 : DNA replikasyonunun başlaması ve son mitoz arasında ökaryotik hücre siklusu
G2 : DNA replikasyonunun sonu ve sonraki mitozun başlaması arasında geçen ökaryotik hücre siklusu.
Gen ailesi : Eksonları birbiriyle ilişkili, bir grup gene denir.
Gen dozajı : Genomdaki bir özel genin aynısı, kopyesi durumundaki gen sayısını bildirir.
Gen kümesi (cluster) : Birbirinin aynısı yada birbiriyle ilişkili bir grup gendir.
GEN (Sistron) : Bir polipeptit zincir halindeki DNA segmenti. Organizmanın bir kısım özelliklerinin kodunu taşır. Kodlu bölgenin hemen öncesindeki (leader) ve sonrasındaki ( trailer) bölgelerle, kodlu segmentlerin arasında kalan bölgelerde (intron) gene dahildir.
G Proteinleri : Guanin nükleotidine bağlı trimetrik özellikteki plazma membranında bulunan proteinlerdir. GDP ile bağlandıkları zaman trimer intakt ve canlıdır. GDP ayrıldığında proteinin B* olimerinden kopmalar olur.
Haploid : Herbir otozomal ve bir seks kromozomunun tek bir kopyesini taşıyan kromozomlar grubudur.
Hibridizasyon : Kompleman RNA ve DNA’nın bir DNA-RNA hibridi oluşturmak üzere çiftleşmesidir.
Isıya duyarlı mutasyon : Düşük ısıda bir gen ortaya çıkartabildiği halde yüksek ısıda bir gen ortaya çıkartmayan mutasyon.
İdeogram : Bir kromozomun G bandlama paterninin diagramatik bir representasyonu.
İki yönlü replikasyon : Replikasyonun aynı noktadan iki zıt yöne doğru olması.
İndüklenmiş mutasyonlar : Bir mutagenin bilinçli olarak uygulanması sonucu ortaya çıkan mutasyonlardır.
Karyotip : Bir hücre veya türün bütün kromozamal yapısına verilen isimdir.
kb : DNA’nın 1000 baz çiftine ya da RNA’nın 1000 bazına verilen isim.
Kodominant Alleller : Fenotipi oluşturmakta eşit derecede etkili alleller (Birbirinin üzerinde dominans göstermeyen alleller)
Kodon : Bir aminoasiti temsil eden üçlü nükleotid.
Koloni hibridizasyonu : DNA’ya sokularak onda özel bir baz sırası ve değişiklik yarattığı varsayılan bakterinin tanımlanmasına yönelik in situ olarak gerçekleştirilen hibridizasyon
Konkatemer : Polipeptit zincirlerine bir amino asitin eklenmesinde olduğu gibi, bir su molekülünün aradan çıkmasıyla oluşan kovalent bağ oluşturan reaksiyon.
Konservatif rekombinasyon : DNA’nın yeni bir DNA sentezi yapmaksızın belli bölgelerinden kırılıp tekrar birleştirilmesi.
Kromozom yürümesi (Chromosome walking) : Kromozomdaki DNA çift sarmalının birbirinden ayrılarak birinin üzerindeki bir bölgenin, ötekinin üzerindeki bir bölgeyle karşılaşmasını sağlayan zincirlerin birbirleri üzerindeki kayma hareketi.
Krosover (crossing over) : Mayoz anında kromozomlar arasında karşılıklı materyal değişimi.
Kuraldışı (unscheduled) DNA sentezi : Ökaryot hücrede S fazı dışında DNA sentezi olması.
LOD Skoru : Genetik bağlantının ölçülme yöntemidir. Olasılığın log10 oranı olarak tanımlanır. İki gen arasında bağlantı olduğunu söyleyebilmek için LOD skorunun 3.0 olması gerekir.
Marker : Bir araştırmada konuyla ilgili allel.
Mutasyon : Genomik DNA sırasındaki herhangi bir değişiklik.
Nokta mutasyonları : Tek baz çiftlerindeki değişikliklere verilen isimdir.
Polimorfizm : Bir genom popülasyonunda allel varyasyonlarının eş zamanlı bulunuşu.
Poliploid hücre : İki haploid genomdan daha fazlasına sahip hücre.
Politen kromozom bantları : DNA’nın büyük kısmı ihtiva eden gözle görülebilir. dens bölgeler. Normal kromozom bantları ise nisbeten daha geniş bir sahaya yayılmışır ve dens bir yapı göstermezler.
Pozitif regülatör proteinler : Bir transkripsiyon ünitinin aktivasyonu için gerekli proteinler.
Retropozon : RNA formunda mobilize olan transpozona verilen isimdir. DNA elementi, RNA’ya kopya edilir. Sonra tekrar DNA’ya kopya edilir.
Resiprokal rekombinasyon: Anne ve babadaki orijinlerine uygun allellerin ters biçimde düzenlenmesi sonunda ortaya yeni genotiplerin çıkması.
S fazı : Ökaryot hücre siklusunun DNA sentezinin olduğu bölümü.
Shine-dalgarno sırası : Bakterial mRNA üzerinde AUG başlatıcı kodonundan hemen önce gelen AGGAGG sırası.
Sınırlandırılmış harita ( restriction map) : Değişik enzimler tarafından parçalanan DNA’daki farklı bölgelerdeki lineer düzenleniş.
Sınırlı parça uzunluğu polimorfizmi (Restriction fragment length polimorphism= RFLP) : Enzimleri kodlayan genlerin farklı kişilerdeki, geçiş farklılığı nedeniyle, bir enzimatik reaksiyon ile parçalanan DNA’nın her kişide farklı uzunlukta parçalara ayrılması.Sitokinezis : Mitozun sonunda yeni oluşan hücrelerin ayrılması ve uzaklaşması.
Şartlı letal mutasyon : Bir hücre ya da virusun bazı şartlar altında yaşamasını, bazı şartlar altında da ölmesini sağlamak.
Uygunsuzluk (ıncompatibility) : Bazı bakteriyal plazmidlerin aynı hücrede yanyana bulunamaması. Bu plazmid immünitesinin nedenidir.
Ünit birimli focus (focus forming unit+ffu) : Bir fokusun niceliksel olarak ölçümü.
Wabble hipotezi : Bir tRNA’nın bir kodondan daha fazlasını tanıma kabiliyetini hesaplayan hipotez.