Şizofrenide dopamin (DA) hipotezi, bugüne kadar şizoreniyle ilgili olarak ortaya atılmış, biyolojik alandaki en tutarlı hipotezdir. Hipotez temel olarak şizofrenide DA’jik hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan kaldırılması içinde DA’nin etkili olduğu postsinaptik DA reseptörlerinin bloke edilmesi gerektiğini öngörür.
Şizofrenide dopamin hipotezinin ortaya atılması, birbirini destekleyen bir kısım verilerin toplanması sonucunda gerçekleşmiştir. Bu veriler şöyle sıralanabilir : a) Amfetamin gibi uyarıcı ve Merkezi Sinir Sistemi(MSS)nde DA aktivasyonuna neden olan bir ilacın normal kişilerde psikoz benzeri bir tablo ortaya çıkarması ; b) Amfetaminin psikotik hastalarda klinik tabloyu ağırlaştırması; c) Rezerpin gibi DA aktivasyonunu azaltan ilaçların psikotik tabloyu hafifletmesi ve postsinaptik DA reseptör blokajına neden olan nöroleptiklerin hastaları remisyona sokması; d) Şizofrenlerde DA hiperaktivasyonunu telkin eder şekilde DA metabolitlerinin ( Homovanilik Asit=HVA gibi) Beyin Omirilik Sıvısı ( BOS ), kan , idrar ve post mortem olarakta beyinde normalden farklı düzeylerde bulunması.
Nöroleptiklerin etkisi : Nöroleptiklerin DA reseptör blokajı ile DA jik sistemde hipoaktivasyon yaptığı en basit şekliyle yarattıkları parkinsonian etkilerden anlaşılmaktadır. Çünkü Parkinson hastalarında DA jik hipoaktivasyon olduğu kanıtlanmıştır ve hastalık belirtileri L-Dopa gibi DA jik ilaçlarla geçici olarak ortadan kalkar. Yine nöroleptikler amfetamin ve apomorfin gibi DA jik aktivasyonu arttırıcı ilaçların davranışsal etkilerini ortadan kaldırır. Nöroleptiklerin bu şekilde DA jik hipoaktivasyon yaptığı kanıtlanmakla birlikte, bu bulgular hipoaktivasyonun postsinaptik reseptör blokajı üzerinden gerçekleştiğinin yeterli kanıtı olamaz. Çünkü hipoaktivasyon DA sentez ve/veya sekresyonunun azaltılması aracılığı ile de gerçekleşiyor olabilir.
Şimdi nöroleptiklerin etkisinin nasıl gerçekleştiğini irdeleyelim. Nöroleptikler DA turnoverini arttırmaktadırlar.
Turnover : Bir biyokimyasal maddenin yıkım, sentez hız ve oranı olarak bilinir. Metabolitlerin ana maddeye oranı o maddenin turnoverini verir. DA söz konusu olduğunda HVA/DA oranı, DA nın turnoverini verir.
Çünkü nöroleptiklerin kullanılmasıyla beraber HVA miktarında artışa rastlanmaktadır. Bu durum, nöroleptiklerce postsinaptik reseptör blokajına paralel olarak, organizmanın kompansatuvar bir çaba içinde DA sentezini ve buna bağlı olarak yıkımını arttırmasına bağlanmıştır. Yani nöroleptiklerin HVA miktarını arttırışı, onların yaptığı DA blokajına bir dolaylı kanıt olarak gösterilmiştir. Reseptör blokajına daha doğrudan bir delilde, nöroleptiklerin in vitro olarak striatumda antipsikotik dozlarda spiperidol(bütirofenonlardan, haloperidol anoloğu, piperidin bileşiği ) bağlanmasını ortadan kaldırmalarıdır.
Nöroendokrin çalışmalar : Spiperidolün DA reseptörlerine bağlandığı bilinmektedir. O halde nöroleptikler, kendileri reseptöre bağlanabilmek için reseptörü oradan sökerler. DA hipotezine bir başka destek ” beynin penceresi ” olarak isimlendirilen nöroendokrin çalışmalardan gelmiştir. Büyüme hormonu ve prolaktin sekresyonunun DA tarafından modüle edildiği bilinmektedir. İlaç kullanan ve kullanmayan hasta gruplarında periferde büyüme hormonu ve prolaktin tayinleri DA hipotezini test etmek için kullanılmıştır.
Normal kişilerde DA agonisti apomorfin, büyüme hormonu sekresyonunu arttırmakta, prolaktin sekresyonunu ise azaltmaktadır. Nöroleptikler ( atipik nöroleptiklerden sülpirid ve klozapin dahil) ise apomorfinin bu etkilerini bloke etmektedir. O halde apomorfinle ilgili çalışmalarda DA hipotezini doğrulamaktadır.
Son zamanlarda, DA hipotezinin bütün şizofren olgular için değil, hastaların bir alt grubu için geçerli olduğu bildirilmektedir. Özellikle Crow’un Tip 1 ve 2 şizofreni alt gruplarını tanımlamasından sonra dikkat çeken bu yaklaşımda, nöroleptiklerin tip 1 şizofrenlerde daha etkili olduğu ve bu alt grupta DA hiperaktivasyonu bulunduğu, tip 2 alt gruptaki hastalarda ise nöroleptiklerin belirtileri ağırlaştırdığı ve bunlarda DA jik hiperaktivasyondan bahsedilemeyeceği iddia edilmiştir.
BOS’ta HVA Düzeyleri : Şizofrenide nörokimyasal patolojinin anlaşılmasında bir yöntemde BOS, kan ve idrarda DA metabolitlerinin tayinidir. Bu tayinler MSS’deki DA aktivitesi hakkında dolaylı bir fikir verir. İnsanda DA nin anametaboliti HVA’dır ve pek çok araştırıcı tarafından, psikiyatrik bozuklukların etyopatojenezine dönük olarak çalışılmıştır.İlk çalışmalarda, probenesit uygulaması yapıldığında kontrol grubuna göre şizofrenide anlamlı oranda düşük HVA düzeylerine rastlanmıştır (Bkz. Tablo 1).
Probenesit uygulaması ilk kez Buldberg tarafından 1966 da önerilmiştir. Daha çok BOS taki monoamin metabolitlerinin tespiti için kullanılır. Bu uygulamada probenesit 100mg/kg dozda verilir ve HVA gibi asit metabolitlerin BOS’tan çıkışını bloke eder. Probenesit testinde uygulamadan sonra 10 saat boyunca BOS’taki HVA artışı tespit edilip ana madde olan DA’ne oranlanır ve MSS’de DA turnoveri bulunmuş olur. Ancak probenesit alanlarda görülen şiddetli bulantı kusma gibi yan etkiler nedeniyle bu uygulama araştırıcılar tarafından pek kullanılmaz olmuştur. Probenesitin bu istenmeyen etkilerinden sakınmak için yu-karıda bildirilen dozu 10 saat gibi bir süreye bölerek vermek uygun olur. Öte yandan probenesit verildikten sonra BOS HVA düzeyinde yaklaşık 10 katlık bir artış meydana gelir. Genellikle HVA konsantrasyonu ile probenesit düzeyleri arasında paralellik olduğu kabul edilir.
HVA, DA nin ekstrasellüler metabolitidir ve BOS taki konsantrasyonu asıl olarak nükleus kaudatus başta olmak üzere nigrostriatum tarafından belirlenir. Çünkü nükleus kaudatusun başı lateral ventriküllere komşudur. DA jik aktivasyonun ve DA reseptörlerinin yaygın olarak bulunduğu bölgeler nigrostriatumdan başka (özellikle 125I- iodosülpirid çalışmalarınca belirlendiği üzere) sensorimotor korteks ve serebeller sahalar olarak gösterilmiştir. Ancak bu bölgelerin BOS’un içinde dolaştığı vent-riküllerle komşuluğu bulunmamaktadır. O nedenle BOS HVA düzeyleri MSS’nin, DA’den zengin bölgelerindeki DA jik aktiviteyi doğrudan yansıtamalayabilir. Ayrıca BOS’taki bir miktar HVA’nın medülla spinalis kaynaklı olduğuda düşünülmektedir. HVA belli ölçülerde koroid pleksus aracılığı ile BOS dışına kaçmaktadır. Bu kaçış yukarıda bahsedildiği şekilde probenesit ile bloke edilebilmektedir. HVA’nın BOS dışına çıkışı aktif transport ile gerçekleşmektedir. Serotonin metaboliti olan 5-HIAA’de aynı transport mekanizmasıyla BOS dışına çıktığı, bu nedenle de BOS’taki HVA ve 5-HIAA arasında bir paralellik bulunduğu bildirilmiştir. Medulla spinalis içindeki BOS’un farklı seviyelerinde HVA konsantrasyonu farklılık gösterir. Bu farklılık özellikle uzun boylu kişilerde o kadar belirgindir ki L3-4, L4-5 düzeylerinden alınan BOS’ta HVA konsantrasyonu farklı bulunur. Medülla spinalis ile lateral ventrikülden alınan BOS ta da ventriküller lehine bir fark vardır. O nedenle BOS HVA düzeylerini tayin edecek bir çalışma bu sakıncaları dikkate almak durumundadır.
Nöroleptiklerin genel olarak HVA düzeylerini yükselttiği kabul edilir. Ancak bu etkiye karşı tolerans gelişmektedir. Yani kronik nöroleptik kullanımı ile beraber HVA normale dönmektedir. Nöroleptiklerin HVA üzerine olan etkileri ilk haftada belirgindir. Sonraki günlerde bu etki zayıflamaktadır.
Elektrofizyolojik çalışmalarda yukarıdaki bulguları destekler sonuç vermiştir. MSS’de DA jik nöronlardan alınan tek ünit kayıtlarında, hem klasik hem de atipik nöroleptiklerin kısa süreli kullanımlarının DA jik nöronlarda spontan ateşlenmeyi arttırdığı, uzun süreli uygulamaların ise ateşlenmeyi azalttığı bildirilmiştir. Ancak burada nörokimyasal ve elektrofizyolojik araştırmalar arasında bir çelişki olduğu görülmektedir. Uzun süreli uygulamalar kimyasal olarak HVA düzeylerini normale döndürür-ken, elektrofizyolojik olarak nöron ateşlenmesini normalinde altına indirmektedir. Klasik nöroleptikler elektrofizyolojik olarak nigrostriatal sistemdeki DA nöronlarında aynı etkiyi göstermemektedirler. Bu farklılığın, klasik ve atipik nöroleptikler arasındaki ekstrapiramidal yan etki farklılığının nedeni olduğu düşünülmüştür.
Şizofren hastalar bir bütün olarak alındığında BOS HVA düzeyleri klinik ile korele sonuçlar vermemektedir. Ancak bazı hastalarda alt gruplara ayrılmış halde böyle bir korelasyon alınabilir. Örneğin zayıf premorbid seksüel uyum gösteren ve ailesel yüklülüğü bulunan şizofrenlerde BOS HVA değerleri yüksek bulunmaktadır. Düşük HVA düzeylerine ise zayıf prognozlu ve Schneider birinci sıra semptomlarını gösteren hastalarda rastlanmaktadır.
Schneider’in birinci sıra semptomları
* İşitsel hallusinasyonlar
* Kendi düşüncelerinin söylendiğini işitme
* Düşüncelerinin çalınması, sokulması ve etki altına alınması
* Düşüncelerinin etraftakilerce okunması, yayılması
* Hezeyanlı algılama
* Somatik pasivite
* Duygularının, iradesinin ve dürtülerinin başkalarınca etkilenip, denetlenmesi
Bir çalışmada da pimozid tedavisine cevap veren hastaların BOS HVA değerleri yüksek bulunmuştur. Bir diğerinde de nöroleptiklere şiddetli parkinsonian yan etki gösteren hastaların düşük HVA düzeyi gösterdikleri bildirilmiştir.
Beyin morfolojik değişiklikleri ile HVA arasında bağlantı: Gerek MRI gerek BT çalışmalarında şizofrenlerin beyinlerinde ventriküler genişleme başta olmak üzere önemli değişiklikler olmaktadır. Bu morfolojik değişikliklerin BOS HVA değerlerinin tespiti gibi kimyasal çalışmalarla paralel yürütülmesi ilginç sonuçlar doğurabilir. Nitekim şizofrenlerde BOS HVA değerlerinin düşüklüğü ile kortikal atrofi ve ventriküler genişleme arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur ( Van Kammen 1983 ).
Şizofrenlerin kortikal atrofi ile birlikte niçin düşük BOS HVA değerleri gösterdikleri tartışma konusu olmuştur. Hayvan ve postmortem insan çalışmalarından edinilen bilgiye göre, BOS HVA değerleriyle kortikal HVA konsantrasyonları arasında pozitif bir korelasyon mevcuttur. O halde BOS HVA düşüklüğü kortikal HVA düşüklüğünün sonucu olmalıdır. Halbuki şizofrenlerin beyninde post mortem olarak yapılan çalışmalarda kortikal HVA da bir azalma tespit edilememekte hatta HVA nın bir miktar arttığı gözlenmektedir. O halde kortikal nöron kaybı (DA jik nöronlarında kaybına neden olarak) BOS HVA’sındaki düşüklüğün nedeni değildir. Bunun başka bir nedeni olmalıdır. Bir başka çalışmadan alınan sonuç bu so-runun cevabını kolaylaştırmıştır. Ventrikül genişlemesinin olduğu olgularda BOS 5-HIAA değerleri de düşmektedir.
Bilindiği gibi ventrikül genişlemesi aslında BOS miktarının artması demektir. BOS’ un artışı da dilüsyon etkisiyle HVA konsantrasyonunu düşürebilir. Ayrıca artmış BOS, normalde bütün metabolitler için var olan ve daha önce bahsedilmiş bulunan ventrikül/ lumbar gradientide bozabilir. Sonuçta, ventrikül genişlemesi ile BOS HVA azalması arasındaki korelasyon, bu iki faktörün neden-sonuç bağlantısından öteye geçemez. Yani BOS HVA düşüklüğünün bir nedeni de dilüsyon etkisidir.
Plazma HVA Düzeyleri:
BOS HVA çalışmalarının etik güçlüğü nedeniyle plazma HVA değerlendirmesi yapmak daha akla uygun gelmektedir. Ancak burada da plazma HVA düzeylerinin beyin HVA sını ne oranda yansıttığı gibi bir soruyla karşılaşılmaktadır. Bunun yanı sıra hastalara diyet kısıtlaması da yapmak gerekmektedir. Diyet kısıtlaması ile eksojen kaynaklı HVA minimumda tutulursa plazma HVA sının %50 oranında beyin kaynaklı olacağı kabul edilebilir. Kemirici hayvanlarda bu oranın %30-40 olduğu bilinmektedir. Plazmadaki HVA nın beyin dışında periferik kaynakları sempatik sinir sistemi, adrenal medulla, karotid arter ve böbrektir. Plazma HVA sının periferal kaynaklarını azaltmak için debrisoquin sülfat kullanılabilir. Bu madde periferdeki MAO yu inhibe ederek ( merkezi etkisi yoktur) plazma HVAsının daha büyük oranlarda beyinden köken almasına neden olur. Şizofrenlerde plazma HVA sını yüksek (Swigar 1987 ) ve düşük ( Davis 1988 ) bulan çalışmalar mevcuttur. Bu çelişkili sonuçlar hastaların semptomatoloji ve tedavi farklılığına bağlanmıştır. İkinci araştırmada plazma HVA defisiti frontokortikal disfonksiyon ve “hipodopaminerji” sine bağlanmış ve bu hastaların tedaviye dirençli bir grup olduğu ileri sürülmüştür.Bu hastalar negatif şizofren olgulardır.
Nöroleptiklerin plazma HVAsı üzerine etkileri BOS HVA sı üzerine olandan farklı değildir [ilk günler DA turnoverindeki artışa bağlı olarak HVA da artma daha sonra gelişen toleransa sekonder olarak da (kronik nöroleptik kullanımı ile beraber) HVA da düşme]. Nöroleptiklerin plazma HVA sı üzerine bu etkisi, onların striatum başta olmak üzere subkortikal bölgelerde yarattığı DA jik değişikliği hatırlatmaktadır. Kronik nöroleptik uygulamaları, subkortikal bölgelerde, akut uygulama ile ortaya çıkan DA reseptör değişikliklerini ortadan kaldirmaktadır. Plazma ve nükleus kaudatus HVA konsantrasyonları arasında korelasyon bulunmuştur ( Bacopoulos 1979 ). Bu bulgu plazma HVA değerlerinin, striatum HVA düzeyi için bir gösterge olabileceğini düşündürür. O nedenle de şizofreni araştırmaları için güvenilir bir çalışma yöntemidir.
Bazı araştırmalar hastalığın kliniği ile plazma HVA düzeyi arasındaki ilişkiyi araştırmıştır. Şizofreninin klinik şiddeti ile HVA düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon vardır ( Davis 1988 ). Ayrıca flufenazin tedavisinden sonraki HVA düzeyindeki azalmayla hastaların tedaviye verdiği cevap arasında da ( Pickar 1984 ) pozitif bir korelasyon bulunmuştur.
Davila’da, 1988’de, hastalık şiddeti ile plazma HVA düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon bulmuş ve plazma HVA seviyelerinde gerçekleşen düşüş ( nöroleptik etkisiyle ) oranında hastaların tedaviye cevap verdiklerini bildirmiştir. (Pickar’ın çalışmasının Davis ve Davila’nın çalışmalarına göre biraz daha farklı sonuçları vardır). Ancak Pickar’ın çalışmasında plazma HVA değerlerinin primer değil flufenazin tedavisine sekonder olduğu hatırlanmalıdır. Flufenazin, plazma HVA daki düşüşleri, yalnızca DA metabolizması üzerindeki etkileri aracılığı ile değil, HVA’nın beyinden kana geçişini bilinmeyen bir yolla engelleyerek te gerçekleştir-mektedir. Yani Pickar’a göre flufenazin plazma HVA sını iki yolla düşürür : a) klinik tabloyu düzeltmesine sekonder olarak, b) beyinden kana HVA geçişini engelleyerek. Bu çalışmalar topluca değerlendirildiğinde DA hipotezine ters değil aksine belli ölçülerde ona destek verir bulgular olarak görünmektedirler.
Nöroleptiklerin plazma HVA düzeylerine etkisini araştıran Pickar (1986), tedaviyle birlikte remisyona giren şizofrenlerde ilaçlar kasildikten sonra, klinik bozulmadan hemen önce; plazma HVA seviyelerinin yükselmeye başladığını tespit etmiştir. Bu durumda plazma HVA seviyelerinin yakın takibiyle rölapsın önceden görülebileceği düşünülebilir. Yalnız bu değerlendirme daha çok pozitif semptomlar için geçerlidir. Negatif semptomlar için böyle bir korelasyon bulunmamaktadır. Bu durumda tip 1 şizofrenler için DA hipotezine dayalı nörokimyasal hipotez, tip 2 şizofrenler içinse MSS’de dejeneratif değişiklikleri temel alan (subkortikal ve kortial atrofiyle belirgin) hipotez geçerlidir.
Kortikal Atrofi ve BOS HVA Değerleri
Kortikal atrofili hastalarda DA metabolizmasının hem ekstranöronal hem de intranöronal olarak azaldığı tespit edilmiştir (Van Kammen 1986).
DA’nin ekstranöronal ve intranöronal metabolizasyonu farklı ürünler verir. İntranöronal yıkım asıl olarak mitokondri membranında lokalize MAO (Mono Amino Oksidaz) aracılığı ile gerçekleşir ve bu yıkımın sonunda deamine metabolitler açığa çıkar. Ekstranöronal yıkım ise sinaptik aralıkta aktivite gösteren COMT (Kateşolamin-O-metil Transferaz) aracılığı ile gerçekleştirilir (Bir miktar COMT’un aksoplazmada da bulunduğu gösterilmiştir). Ekstranöronal yıkım ürünleri ise O-metilli metabolitlerdir. O-metilli metabolitlerin (örnek : 3-Metoksitiramin = MTA ve HVA) deamine metabolitlere (örnek : 3,4 dihidroksifenilasetikasit = DOPAC) oranı, DA’nın ekstranöronal ya da intranöronal yıkımlarından hangisinin daha aktif olduğunu gösterir.
Aynı çalışma bu hastalarda ekstranöronal yıkımın anlamsız olmakla birlikte bir ölçüde intranöronal yıkıma üstün geldiğini göstermiştir.
Bazı araştırmalar prefrontal dorsolateral korteks (DLPFC) başta olmak üzere kortekste belirgin bir DA jik aktivasyon olduğuna işaret etmektedir (Reader, 1979). Kortikal atrofi öncelikle DLPFC de nöron kaybını göstermekle beraber, aslında şizofreni patojenezinde önemi kanıtlanmış mezokortikal ve kortikostriatal yolaklardaki artmış hücre kaybı ile beraber aynı bölgelerden sekrete olan DA miktarında azalmaya da işaret eder. Yani kortikal atrofi yalnızca korteksteki nöron kaybı demek değildir. Onunla beraber belki de primer olarak subkortikal nöron kaybı da söz konusudur. O yüzden daha önce belirtilmiş olan (Bkz. BOS’ta DA metabolitleri bölümü) “BOS HVA sını nigrostriatal HVA konsantrasyonu belirler” şeklindeki yargıya van Kammen’in bulguları ters değildir. van Kammen’in BOS HVA azalmalı, korteks atrofisi gösteren şizofren olguları muhtemelen kortikostriatal nöron kaybı da olan olgulardır. Kaldı ki Elsworth (1983) maymunlarda yaptığı çalışmada BOS HVA düzeylerinin kortikal HVA düzeyleri ile korele olduğunu göstermiştir. Ancak bu ne ölçüde insanlara uyan bir bulgudur, tartışma götürür. Hemen bildirmek gerekir ki BOS HVA konsantrasyonunun azalması, her zaman azalmış DA konsantrasyonu demek değildir. Yalnızca DA turnoverinin azalmasına işaret etmektedir. Azalmış DA turnoveri de artmış DA konsantrasyonu ile birlikte bulunabilir. Fötal dönemde sıcanların telensefalonunda nörotoksin enjeksiyonuyla tahrip edilen kortikal nöronlar, postnatal dönemde azalmış HVA ve DOPAC ile artmış DA konsantrasyonuna neden olmaktadır. (Hallman 1984).
Psikomotor retardasyon ve DA jik aktivite : Van Prag ve Korf (1976) deprese hastalarda azalmış psikomotor aktiviteye düşük HVA konsantrasyonlarının eşlik ettiğini bildirmişlerdir. Bu hastaların anne ve babalarında da motor retardasyonla birlikte azalmış DA aktivitesine rastlanmaktadır. Daha sonra yapılan çalışmalarda, klinik tanı dikkate alınmaksızın yapılan semptom analizlerinde, hastalar genellikle ajitasyonla beraber yüksek BOS HVA, psikomotor retardasyonla birlikte de düşük HVA değeri göstermişlerdir.
Nasrallah psikomotor retardasyona kortikal atrofinin eşlik ettiğini bildirmişken, van Kammen kortikal atrofi olmaksızın BPRS (Kısa psikiyatrik değerlendirme ölçeği) ile değerlendirilen retardasyonun, DA aktivasyon düşüklüğü ile paralel gittiğini bildirmektedir. Dolayısıyla düşük DA jik aktivasyonun kortikal atrofi ile birlikte olabileceğini öngörebiliriz.
Apomorfine karşı GH cevabı ve DA jik aktivite : Yukarıda bildirilen bulgularla birlikte klasik anlamda bir “DA hipotezi”nin bugün için bütün şizofren hastaları açıklamakta yetersiz kaldığı söylenebilir. Hem hasta hem de normal kişilerde beyin DA aktivasyonunun hem kliniğe hem de beyin yapısal değişkenlerine göre değiştiği ve durum-bağlı (state dependent) olduğu giderek taraftar toplamaktadır. Klinik olarak, negatif semptomların varlığı, hastalık süresi, düşünce içeriği, yapısal olarakta kortikal ve subkortikal atrofinin varlığı ya da yokluğu gibi bir çok faktörün beyin DA aktivasyonunu etkilediği bilinmektedir. Bu, birkaç nöroendokrin çalışmayla da desteklenmiştir. Zelman (1985) apomorfin tarafından uyarılan büyüme hormonu sekresyonu ile BOS HVA’sı arasında negatif bir korelasyon bulmuştur (Büyüme hormonu, DA tarafından stimüle edilir). Bu bulgu, Bo-wers (1979)’ın azalmış BOS HVA seviyeleriyle, artmış DA reseptör aşırı duyarlılığının birlikte olduğu bulgusu ile uyumludur. Çünkü HVA sevi-yelerinin düşmesi DA reseptör aşırı duyarlılığı demek ise, bu aşırı duyarlı reseptörlerin apomorfince uyarılması sonunda büyüme hormonu sekresyonu o oranda yüksek olur ve bu durum apomorfine bağlı büyüme hormonu sekresyonu ile BOS HVA’sı arasında negatif korelasyon olarak yansır. Büyüme hormonunun sekresyonu durum-bağlıdır. Yani, stres, obesite , uyku v. b. gibi faktörler sekresyonu değiştirirler. Bu durumda büyüme hormonu sekresyonuna negatif korelasyonla bağlılık gösteren BOS HVA düzeyleri de durum-bağlı demektir.
Rosen (1984),paranoid ve ayrışmamış şizofrenlerde hastalığın alevlenmesi ile birlikte negatif belirtilerinde ağırlaştığını bildirmiştir. Gerçekte ağır klinik tablo gösteren şizofrenler hem pozitif hem de negatif belirtileri daha şiddetli olarak taşımaktadırlar. Mackay (1980) “nükleer şizofreni”de azalmış HVA düzeyleri, artmış DA seviyeleri ve artmış DA reseptör aktivitesi ile kortikal atrofi bildirmiştir.
Nükleer şizofreni, klinisyenler arasında zaman zaman nozolojik bir tartışma oluşturmuştur. Katatonik ve hebefrenik gruplara spesifik semptomlarından ötürü nükleer (çekirdek) şezofreni denilmesi uygun bulunmuş ve bu iki hastalık alt grubunun sonunda bir kişilik dağılmasına yol açtığı iddia edilip nükleer şizofreninin, Kraepelinian Şizofreniye denk düştüğü bildirilmiştir. Kötü prognoz gösteren hastalara kronik şizofreni, proçes şizofreni terimleriyle beraber nükleer şizofreni terimini uygun bulanlar da olmuştur. Mackay (1980) yukarıda bahsedilen çalışmasında nükleer şizofreni terimini Kraepelinian şizofreni terimiyle eş tutmuştur.
Kronik ve negatif şizofrenlerde DA jik aktivite : Beyin DA aktivitesinin, şizofreninin kronisite kazanması ile birlikte düştüğü bildirilmektedir. Meltzer (1981) hastalık öyküsü 4 yılı aşmayan hastalarda hala DA aktivitesinin yüksek olduğunu bunun da apomorfine karşı yüksek büyüme hormonu cevabı ile kendini gösterdiğini bildirmiştir. Mackary (1982) genç şizofren hastaların otopside beyinlerinde DA aktivasyonunu yüksek bulmuştur. van Kammen (1986)’ın hastaların yaşı arttıkça DA utilizasyonu azalır şeklindeki bulgusu da Mackay’ı desteklemektedir. Böylece şizofreni de akut dönemlerde ve genç yaşta DA jik aktivasyonun arttığı fakat zamanla (4. yıldan sonra) bu aktivasyonun giderek düştüğü söylenebilir. Bu bulgu Crow’un “negatif şizofrenide DA hiperaktivasyonu bulunmadığı” şeklindeki yukardaki hipotezine de uygun düşmektedir. Çünkü klinik değerlendirmeler ışığında şizofreni de kronik devrelerde negatif belirtiler daha çok öne çıkmaktadır.
BOS Dihidroksifenil asetik asit (DOPAC) düzeyleri : İnsan BOS’unda DOPAC esas olarak konjuge şekilde bulunur. Normal kişilerle afektif ve şizofren hastalar arasında BOS total, konjuge ve serbest DOPAC düzeyleri açısından anlamlı bir fark bulunmadığı bildirilmiştir (Berger 1980).
van Kammen (1984) ise BT de beyin atrofisi gösteren şizofrenlerin BOS’unda serbest değil ancak sülfatla konjuge DOPAC düzeylerinde anlamlı bir azalma olduğunu bildirmiştir. İntranöronal [(DOPAC SO4 + DOPAC) / DASO4], ekstranöronal [HVA/DASO4] ve total DA utilizasyonunu hesaplayarak yapılan çalışmalarda beyin atrofisi gösteren şizofren hastalarda intra, ekstra ve total DA turnoverinin azaldığı gösterilmiştir. İlave olarak intra ve ekstranöronal yıkım hızının kendi içinde oranlanmasıyla arada anlamlı bir fark bulunamamıştır. Daha önce DA yıkımının ekstranöronal bölgede artmış olduğundan bahsedilmişti. Ancak hatırlanacağı üzere bu hastalarda kortikal atrofi söz konusu değildir. NA son ürünlerinden MHPG’nin yıkım ürünü olan Vanil Mandelik Asit(VMA) ile ilgili olarak yapılan çalışmalarda ise akut şizofren hastalarda bu son ürünün normal kişilere göre anlamlı yükselme göstermediği, ancak remisyondaki şizofrenlere göre daha bir farklılık gösterdiği bildirilmektedir (Jimerson 1975). Bu farklılığın niteliği tam olarak belirlenememiştir.
BOS ve Serum Dopamin Beta Hidroksilaz (DBH) Düzeyleri : BOS’ta, DBH (DA den NA meydana getiren enzim) aktivitesini ölçmek oldukça güç bir yöntemdir. Buna rağmen bu konuda çalışmalar yapılmıştır (Bkz. Tablo 2). BOS DBH aktivitesi nükleer şizofrenlere göre reaktif şizofrenlerde belirgin biçimde azalmıştır (Sternberg 1981). Pimozid tedavisiyle remisyona giren şizofrenlerin, remisyona girmeyen hastalara göre daha düşük DBH seviyeleri gösterdikleri bildirilmiştir (Sternberg 1983).
Öte yandan psikotik hastalarda serum DBH aktivitesi üzerine yapılan çalışmalardan 4 tanesi düşük, birisi yüksek ve altısıda normal düzey göstermiştir. BOS (MSS ‘deki DBH düzeyini yansıtır) tan farklı olarak serum DBH düzeyleri periferik sempatik aktivitenin bir göstergesidir.
Wise ve Stein hipotezine göre şizofrenlerde hipoaktif bir noradrenerjik sistem mevcuttur (Postmortem beyin DBH aktivitesinin şizofrenlerde düştüğü bulgusuna dayanarak). MSS deki düşük NA jik aktivitenin, periferdeki düşük NA jik aktivite ile birlikte bulunması pek olasıdır. Çünkü her iki kompartmandaki NA jik aktivite otozomal resesif geçiş gösteren tek bir gen tarafından kontrol edilmektedir (Dunnette 1977). Şizofrenlerdeki serum DBH azalması yalnızca nöroleptik etkisine bağlı değildir. Nöroleptikler, şizofrenideki primer patolojiye bağlı olarak gelişen DBH düşüklüğünü, anlamlılık oluşturmayacak kadar küçük oranlarda daha da düşürürler. Bu etkinin antikolinerjik mekanizmalara bağlı olduğu bildirilmiştir (Sarıoğlu 1991).
Şizofrenlerde, Tirozin Hidroksilaz (TH) ın normallerden farklı olmadığı görülmüştür. Feniletilemin (PEA) düzeyleri de hasta ve kontrollerde farklı bulunmamıştır.
Ayrıca iyi intramorbid uyumu bulunmayan, erken başlayan ve halusinasyonların ön planda bulunmadığı klinik tablolarda yüksek c-AMP düzeyleri görülmüştür. Öte yandan geniş ventriküllü ve geç diskinezili şizofrenleri düşük c-AMP düzeyi gösterirler. Ayrıca nöroleptiklerinde c-AMP de düşmeye neden oldukları bildirilmiştir.
Striatum DA Reseptörleri
DA hipotezini yeniden gözden geçirmemizi sağlayacak şekilde, şizofrenide artmış DA reseptörlerinden ilk bahseden Owen (1978) olmuştur. Radyoligand çalışmalarında (trityum işaretli spiperon ve haloperidol kullanarak) nukleus kaudatus, nukleus akkümbens ve putamen’de hastalığın primer patolojisi olarak D2 reseptörlerinin sayısında artış olduğundan bahsedilmiştir. Bu çalışmalardaki asıl problem her zaman karşılaşıldığı üzere reseptör sayısındaki artışın hastalığa bağlı primer bir patoloji mi yoksa uygulanan antipsikotik tedaviye sekonder mi olduğudur. Crow (1980) ‘un az sayıda tedavi görmemiş şizofrenlerde artmış D2 reseptörü olduğunu bildirmesine karşı sonraki araştırıcılar D2 reseptörlerindeki artışı kronik nöroleptik uygulamasına bağlamışlardır (Reynolds 1981). Bu problemin çözümü için yapılmış araştırmalarda – sözgelimi nöroleptik kullandığı halde şizofren olmayanlarda yapılan çalışmalar- çözüm için yetersiz kalmıştır.
Tartışma pozitron emisyon tomografi (PET) uygulamalarında da sürnüştür. PET son yıllarda psikiyatride giderek ağırlık kazanmış, kan akımı, enerji metabolizması ve radyoligand kullanımı ile nörotransmiter reseptörlerini tayinde kendine önemli yer açmıştır.
PET çalışmalarının yukarıda bahsedilen sorunda doyurucu sonuçlara ulaştığı söylenemez. Bir çalışma ilaç kullanmayan şizofrenlerde reseptör dansitesinde artış olduğunu bildirmiş (Wong 1986) ancak çok daha gelişmiş yöntemlerle yapılan İsveç’ten bir çalışmada, hastaneye ilk kez yatan genç hastaların bu artışı göstermedikleri bildirilmiştir (Farde 1987). Gama- emisyon tekniğiyle ve 77Br-bromospiperon kullanarak yapılmış bir çalışmada (Crawley 1986) da en az altı ay ilaç kullanmamış şizofrenlerde %11 gibi küçük fakat anlamlı oranda striatal D2 reseptör artışı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bu çalışmaların sonundaki genel kanı D2 reseptör artışının hastalığın primer patolojisi olmadığı yönündedir.
Şizofrenideki D2 reseptör çalışmalarında iki araştırmanın ilginç ve farklı sonuçları olmuştur. İlkinde 70 hastadan postmortem olarak alınan striatal dokularda DA reseptör dansitesinin bimodal bir dağılım gösterdiği, bir grup hastanın yüksek, bir grup hastanında normal reseptör dağılımına sahip oldukları ve ilk grubun nöroleptik tedavisine iyi cevap verdiği bildirilmiştir (Bu çalışma nöroleptik almayan hastalar üzerinde yapılmış ve reseptör dansitesi tayin edildikten sonra nöroleptik uygulamasına geçilmiştir) (Seeman 1984). İkinci çalışmada ise reseptör dağılımının asimetrik olduğu ve şizofrenlerin sağ putameninde sola göre %19 oranında yüksek reseptör dansitesi görüldüğü bildirilmiştir. Bu sonuç başka araştırmalarca da desteklenmiş ve Bracha (1987)’nın şizofrenlerin kontrollere göre sağ striatal DA jik aktivasyonunda artma ve sol taraftan dönme (hastaya geriye dönmesi söylendiğinde soldan dönmek istemesi) eğilimi bulgularıyla uyumlu bulunmuştur.
D2 ‘ler dışında diğer DA reseptörleri pek az çalışmanın konusu olmuştur. Belki de bunun nedeni D1 reseptörlerinin doğrudan davranıştan sorumlu olmayıp daha çok D2 ‘leri modüle ederek etkide bulunmalarından kaynaklanır. Şizofrenlerde post mortem olarak D1 ‘e bağlı adenilat siklaz aktivitesinde artış olduğu, D1 reseptör dansitesinin %50 oranında düştüğü gibi bulgular veren çalışmalar olmuşsa da daha sonra bunlar teyit edilememiştir.
Limbik Sistem DA Aktivitesi
Ventral tegmental saha (VTA) dan inervasyon alan medial temporal lobun limbik yapılarından birisi amigdal ve özellikle onun santral çekirdeğidir. Pek az nörokimyasal çalışma amigdal üzerinde yoğunlaşmıştır. İlk çalışma, postmortem olarak şizofrenlerde artmış DA konsantrasyonunu tespit eden çalışmadır (Reynolds 1983). Bu artış sol he-misfer bulgusudur ve nükleus kaudatus gibi diğer bölgelerde görülmemiştir. Bu asimetrik DA artışı bulgusu 19 hastalık bir başka seri tarafından teyit edilmiştir ve Reynolds (1987)’un sol amigdalde tespit ettiği HVA artışı ile de uyumludur. Diğer nörotransmiterler (5-HT, asetilkolin, noradrenalin ve GABA) bu bölgede böyle bir asimetri göstermemişlerdir. Ancak bu bulgunun da bir nöroleptik etkisi olduğu düşünülebilir. Çünkü beyin ilaçlara karşı da farmakolojik bir lateralizasyona sahiptir (Tan 1986).
Amigdaldaki DA aktivasyonunu kontrol eden başka bir nöronal sistemin (burada özellikle amigdale yoğun inervasyonu olan temporal lob akla gelmektedir) tek taraflı atrofisi de bu tür bir nörokimyasal asimetriye ne-den olabilir. Öyleyse burada sorun temporal lob ve limbik bölgelerde böyle bir patolojinin şizofreniye eşlik edip etmediğidir.
Limbik nöropatoloji’ye işeret eder şekilde, postmortem olarak şizofrenlerin beyninde temporal lob atrofisi gösterilmiştir. Nöroleptik almayan hastaların değişik limbik yapılarında küçülme olduğu, parahipokampal girusun inceldiği, entorinal kortekste nöron sayısının azaldığı, nöron gruplarının dezorganize olduğu, singulat kortekste katmanlara özgü nöron kaybı bulunduğu gösterilmiştir. Crow’unda sol hemisferdeki parahipokampal girusun daha ince olduğu ve lateral ventrikül temporal boynuzunun yine aynı tarafta daha geniş bulunduğuna ilişkin bir çalışması mevcuttur (Crow 1988). (Ayrıntılı Bilgi için Serebral lokalizasyon bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm III F)
GABA ve CCK Aktivitesi
Şizofrenlerde diğer limbik sistem nörotransmiterlerinde de patoloji göz-lenir. Memeli beyninde sinaptik aralıkların yaklaşık yarısında majör inhibitör nörotransmiter GABA rol alır. GABA, DA ile karşılıklı (reciprocal) bir ilişki içindedir ve korteksteki internöronların büyük kısmında yer alır.
GABA’nın Huntington koresinde, striatonigral yolaklarda eksildiği gösterilmiştir. GABA azalmasının şizofreni de etyolojik bir faktör olarak rol oynadığı bildirilmiştir (Roberts 1972). Bu sonuç, GABA nın DA üzerindeki inhibitör etkisi (en azından bazal gangliyonlarda) hatırlanırsa makul görülmüştür (Şizofrenideki DA hiperaktivasyonu nedeniyle). Ancak şizofrenilerdeki postmortem çalışmalar GABA hipotezini desteklememiştir. Yine şizofrenlerdeki düşük glutamat dekarboksilaz (GABA sentezleyen enzim) aktivitesi de (postmortem bir araştırmadır) şizofrenideki nörokimyasal anormalliğe değil ölüm anındaki agoniye bağlanmıştır (Bird 1978). Ancak şizofrenideki limbik bölge nöron kaybı hatırlandığında bu kaybın diğer nörotransmiter sistemleriyle beraber GABA da da defisite neden olması mümkün görünmektedir.
Negatif şizofrenlerde nöropeptidlerden kolesistokinin (CCK) ‘in özellikle hipokampus ve amigdal de azaldığı bildirilmiştir. Bir başka araştırmada da şizofrenlerde yine hipakompusta CCK bağlayan reseptörlerin azaldığı bulunmuştur (Farmery 1985).
CCK nın yanısıra nörotensin ile ilgili çalışmalarda olmuştur, ancak ne şizofreninin primer patolojik proçesi, ne de nöroleptik etkisi olarak bu peptidde herhangi bir değişmeye rastlanmamıştır.
Şizofrenlerde CCK çalışmalarının sonuçları ilginçtir. Bu peptidin özellikle limbik bölgelerde DA ile yanyana bulunduğuna ilişkin deliller vardır (Hokfelt 1980). Ancak şizofrenlerde bu iki transmitterin (CCK ve DA) birbirine ters yönde (ilkinin azalması, ikincinin artması) değişiklik gösterdiği bilinmektedir. Halbuki lokalizasyon birliği nedeniyle şizofrenide DA artışı söz konusuysa, onunla birlikte CCK’nında artmış olması gerekir. Halbuki ilgili çalışmaların sonuçları bunu desteklememektedir. Bu soruna Somogyi (1984)’nin çalışmasıyla çözüm getirilmiştir. Somogyi kedi korteksinde yaptığı çalışmada, CCK’nın GABA’erjik nöronlarda da bulunduğunu göstermiştir. Şizofrenideki GABA azalma hipotezinden yola çıkarak onunla kotransmiter dumunda bulunan CCK’nında adı geçen hastalarda azalması akla yakın gelmektedir. Öte yandan CCK’nın DA üzerinde inhibitör bir etkisi bulunduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda CCK’nın intraserebral enjeksiyonu nöroleptiklerin etkilerini taklit eden davranışsal etkiler göstermektedir. CCK’nın bu etkisi muhtemelen nöroleptiklerin DA reseptör blokajına benzer şekilde DA jik aktivasyonu inhibisyonundan kaynaklanır (Van Ree 1983). Bu noktadan hareketle CCK’yı taşıyan nöronlardaki kaybın limbik DA jik aktivasyonu arttırarak (disinhibisyon nedeniyle) şizofreni etyolojisinde bir rol oynayabileceği düşünülebilir. Bu yüzden şizofreni tedavisinde CCK ile ilgili peptidlerin kullanıldığı ve kısmen pozitif sonuçların alındığı olmuştur (Montgomery 1988). CCK ile DA arasındaki ilişkiye, şizofreninin gelişimsel etyolojik hipotezi çerçevesinde yeniden değinilecektir. (Bilgi için bu bölümün sonuna bakınız).
Bu başlık altında değinilecek son nörotransmiter glutamattır. Şizofrenide sol hemisfer hipokampusunda glutamat reseptörlerinin kainik asite duyarlı alt grubunda bir bağlanma defekti olduğu bildirilmiştir (Kerwin 1988).
Bu bulgu postsinaptik nöron kaybına bağlanarak oldukça basit biçimde açıklanabilir ve Kim (1980) tarafından ortaya atılmış şizofreninin “glutamat hipotezi”ne de uygun düşer. Ancak Kerwin’in bulgusu ne yazık ki Deakin (1989) tarafından teyit edilememiştir.
Glutamat (Glutamik asit) : 1960’lı yıllarda MSS’de ana eksitatör nörotranmiterlerden birisi olduğu anlaşılmıştır. Glukoz ve glutaminin her ikiside gulatamatın prekürsörleridir. Glutamat sentezini glutaminaz gerçekleştirir. Sekresyonu kalsiyuma bağlı olarak gerçekleşir. Kan basıncında yükselme, nabızda hızlanma, kan şekerinde yükselme yaratır. Nöronların ateşlenme hızını arttırır. Bu etkisi 3-4 saniyeden daha uzun sürmez.
Kainat (Kainik Asit) : Glutamat ve aspartat’ın analogu gibi davranır. Hem eksitatör hem de nörotoksik etkileri söz konusudur. Ultrastrüktürel incelemede toksik etkilerini daha çok nöronun soması ve dendritleri üzerinde gösterdiği tespit edilmiştir. Deneysel olarak nöronal dejenerasyon yaratmakta kullanılır. Bu amaçla genellikle intraventriküler uygulama gerekir. Ancak sistemik olarakta kullanılabilir. Kainik asitin MSS’de yarattığı lezyonlarla hayvanlarda Huntington koresine benzer bir tablo ile konvülsiyonlar meydana gelebilir.
Frontal Korteks’te DA Aktivasyonu :
Şizofrenide ilgili bölümlerde bahsedildiği üzere BT ve PET çalışmalarında frontal korteks disfonksiyonu olduğu görülür. (Ayrıntılı bilgi için Beyin Görüntüleme Yöntemleri bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm III C). Özellikle Ingvar’ın PET ile ilgili çalışmalarında enerji metabolizması ve kan akımı düşüklüğünün işaret ettiği, daha çok negatif belirtilerle korele “şizofreni hipofrontalitesi ” hipotezi ilgi uyandırmıştır. Bu hipotez nöro-psikolojik, davranışsal ve nörokimyasal bulgularla da desteklenmiş olmakla beraber Weinberger tarafından frontal disfonksiyonun primer değil, şizofrenideki temporolimbik patolojiye sekonder olduğu iddia edilmiştir.
Frontal korteksle ilgili nörokimyasal çalışmalar bir bölümüyle DA hipotezine destek veren sonuçlar çıkartmıştır. Bu bölgenin DA jik nöronları ilginç özelliklere sahiptir. Öncelikle bu bölge diğer neokorteks sahalarından daha fazla DA jik inervasyona sahiptir. Ancak bu inervasyon yaygın olmakla birlikte çok yoğun değildir. İkinci olarak buradaki presinaptik DA jik nöronlar otoreseptör taşımazlar, o nedenle de bunlar üzerinde feed-back inhibisyon gerçekleştirmek kolay değildir. Bu son nokta önemlidir. Çünkü nöroleptiklerin kronik uygulamasında, ilaçlara karşı beynin diğer bölgelerinde otoreseptörler aracılığı ile tolerans gelişip etki zayıflarken frontal kortekste etkinlikte azalma olmamaktadır. Yani kronik nöroleptik uygulamasına tek değilse bile en çok cevap veren bölge frontal kortekstir.
Otoreseptörler, presinaptik yerleşim gösteren ve nöronun sinaptik aralığa dökülen kendi transmitteri tarafından uyarılarak, daha fazla sekresyonu durduran reseptörlere verilen isimdir. Metinde sözü edilen nokta şudur: D2 reseptörleri nigrastriatal ve mezolimbik DA jik yolaklarda (frontal korteksde değil) otoreseptör olarak yer alır. Kronik nöroleptik uygulaması ile birlikte postsinaptik D2 lere ek olarak bu bölgedeki otoreseptör durumundaki D2 lerde nöroleptiklerce bloke edilirler. Bunun sonunda sinaptik aralığa dökülen DA, otoreseptörlerini uyaramadığı için sekresyonu inhibe edecek mekanizma ortadan kalkmıştır. Postsinaptik D2 lerin blokajını kompanse etmek için zaten artmış bulunan DA sentez ve sekresyonu, bu kezde otoreseptör blokajı nedeniyle bir kat daha artar ve postsinaptik D2 lere yapışmak üzere nöroleptiklerle yarışı hızlandırır. Bu durum nöroleptiklere toleransın gelişmesi olarak adlandırılır ve aynı etkinin elde edilmesi için dozun arttırılmasını gerekli kılar.
Öte yandan frontal korteks DA jik aktivasyonunun subkortikal DA jik aktivite üzerinde tonik bir inhibisyon kurduğu düşünülmektedir. Bu etki, nöronal hasar yaratmakta kullanılan 6-hidroksidopaminin sıçan frontal korteksine enjeksiyonu ile yapılan bir çalışmada gösterilmiştir. Bu enjeksiyonun sonunda subkortikal bölgede DA jik hiperaktivasyon meydana gelmiştir. Pycock (1980) bu yöntemle frontal korteks lezyonunun striatal ve limbik DA metabolizması ve reseptör dansitesini arttırdığını göstermiştir. Yani frontal korteksten subkortikal DA sahalarına giden negatif feed-back etkili bir yolak mevcut olmalıdır. Ancak bu kortikolimbik yolak henüz anatomik olarak gösterilememiştir. Öyleyse BT ve PET çalışmalarında bildirilen frontal disfonksiyonun, frontal kortekste yarattığı DA jik nöron hasarı nedeniyle subkortikal bölgede DA jik hiperaktivasyonun meydana gelmesi mümkündür. Buraya kadar söylenen DA hipotezinin lehinedir. Ancak subkortikal bölgelerdeki DA jik hiperaktivasyonun hastalığa bağlı primer proçes değil, nöroleptik uygulamasına sekonder olduğunu bildiren çalışmaların varlığını hatırlamakta yarar vardır. Ayrıca şizofren hastalarda frontal kortekste DA jik hipoaktivasyon lehine bulgu yoktur ama tersi yönde, yani artmış HVA konsantrasyonu ve DA turnoveri lehine bulgu mecuttur (Becopoulas 1979). O nedenle bu değerlendirme biraz ihtiyatla karşılanmalıdır.
Frontal Korteksde Diğer Nörokimyasal Bulgular :
“Glutamat hipotezi”; Nishikawa (1983) nın, “şizofrenide medial prefrontal kortekste kainat bağlayan glutamat alt tip reseptörlerinin artmış dansitesi” bulgusuna dayanır. Deaken (1989)’de bu bulguyu medial frontal bölgede değil, orbital kortekste teyit etmiştir. Yani hipotez şözofren hastalarda orbitofrontal kortekste kainik asit bağlayan glutamik asit reseptörlerinin sayıca artmasıdır. Aspartik asitte glutamat reseptörlerine bağlanabilen bir nörotransmiterdir ve o nedenle şizofrenide orbital korteksde aspartat bağlanması da artmıştır. Buna karşılık frontal korteksde CCK bağlanması azalmıştır. Bu çalışmalardaki nörotransmiter artma ve azalmaları ne yolla açıklanabilir ? Azalmalar frontal korteks atrofisi ve hipofrontalitenin sonucu olabilir (CCK bağlanmasındaki azalmayı açıklayıcı olarak). Artışları ise, aspartik asitin uyarıcı bir nörotransmiter olmasına ve aspartat bağlanmasındaki artışın diğer transmiter sistemlerini (glutamat ve kainat gibi) uyarmasına bağlamak isteyenler olmuştur. Ancak aspartat’ın uyarıcılığı sonunda fizyolojik aktivasyonda hipofrontalite değil hiperfrontalitenin gelişmesi gerekeceği için, bu açıklama yetersiz kabul edilebilir. En uygunu, “frontal atrofi nedeniyle azalmış bulunan presinaptik nöron sayısının, post sinaptik reseptörlerde sayıca artış (up-regulation) yaratır” biçiminde açıklamaktır. Bu konudaki çalışmaların yetersizliği nedeniyle sorunu açıklama güçlüğümüz devam etmektedir. Benes (1986)’in çalışmasında prefrontal bölgede nöronal kaybın gerçek olduğu ancak bunun kortikofungal yolaklara denk düşecek şekilde belli bazı korteks katlarını ilgilendirdiği bildirilmiştir. Ayrıca bu korteks katlarında nöronal kayba glia hücreleri eşlik etmemektedir. Yani olay dejeneratif bir yapı göstermemektedir. O halde bu bir gelişim bozukluğudur. Yani oradaki nöronlar, fötal veya neonatal dönemlerde kaybolmuşlar ya da hiç varolmamışlardır.
Buraya kadar söylenen bulgu ve yaklaşımları tekbir teori üzerine oturtmak şüphesiz mümkün değildir. Çünkü şizofreni bir sendromlar topluluğudur, ve genetik nedenlerden, immün faktörlere kadar pekçok etyolojik belirleyiciye sahiptir. Bu farklı belirleyicilerin sonunda tipik bir klinik tablodan, az görülen tek ya da birkaç semptomlu atipik tablolara kadar değişen geniş bir klinik yelpaze yaratması doğaldır.
Bu bölümde sıkça sözü edilen nöroleptik etkisini, hastalığın primer patolojik proçesinden ayırma zorluğu, şizofreni patojenezine ilişkin çalışmaların önemli açmazlarındandır. Nöroleptiklerin uzun kullanımının yarattığı geç diskinezi tablosu, ilaçların beyinde geri dönüşümsüz nörotoksik bir etki yarattığını telkin eder. Gerçekten de özellikle bazal gangliyonlardaki GABA nöronlarında geç diskinezi ile beraber kayıplar olduğu ve geç diskinezinin GABA erjik ajanlardan gama-vinil-GABA ve tetrahidroisoksazolopiridin (THIP) ile tedavi edilebildiği gösterilmiştir (Thaker 1987).
İlginç olarak daha klorpromazin bile keşfedilmemişken bazı şizofrenlerde diskinetik hareketler görüldüğü ve bunların globus pallidusdaki nöronal kayıplara bağlı olabileceği bildirilmiştir (Waddington, 1988). Yani diskinetik hareketlerin büyük ihtimalle bazal gangliyonlardaki nöron (özellikle de GABA) kaybına sekonder olduğu söylenebilir.(Ayrıntılı bilgi için Geç Diskinezi bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm IV D). O halde nöroleptiklerin yarattığı beyin yapısal anormalliği, şizofreninin primer yapısal anormalliğinden kolayca ayrılamayacak derecede vardır.
Şizofrenide lokalize edilebilen lezyonlar yoluyla etyolojik bir belirle-meye ulaşılabilir mi ? Yukarıda bahsedilen önemli sayıdaki araştırmanın ulaşmaya çalıştığı sonuç bu soruya ilişkindir. Bu çaba kaçınılmaz olarak laboratuvar hayvanlarında deneysel psikoloji ve nöroanatomi çalışmalarına dayanmak ve bu hayvan modellerinin insan davranış patolojileriyle olan bağlantılarını çözümlemek zorundadır. Bu alanda henüz yeterli düzeye ulaşmamış gayretler en azından bugün için neo ve allo-kortikal disfonksiyonların amigdalde yarattığı dopaminerjik değişikliklere yönelmiştir. Amigdalin özellikle santral çekirdeği, temporal lobdan aldığı yoğun dopaminerjik inervasyon nedeniyle şizofreni patolojisinde dikkat çekicidir.
Uncus’un alt kısmında yer alan ve bademe benzeyen şekli nedeniyle amigdal nükleus ismini alan bu yapının, kortikolateral ve bazolateral grup olmak üzere çekirdekleri iki grupta toplanmıştır. Bu çekirdekler şunlardır; bazal nükleus, santral nükleus, kortikal nükleus, lateral nükleus, medial nükleus ve lateral olfaktor traktus nükleusu.
Filojenetik seride insana doğru yaklaştıkça bazolateral nükleus grubunda büyüme olur. İnsanda medial, santral ve kortikal nükleuslar daha küçüktür. Kimyasal yapısının incelenmesinde, bazolateral nükleusun asetilkolinden, santral nükleusun dopaminden zengin olduğu, serotonin ve noradrenalinin ise yaygın dağılım gösterdiği görülür.
Amigdal kompleks afferentlerini, olfaktör bulbus, anterior olfaktor nükleus, pri-mer olfaktor korteks, anterior singulat girus, prefrontal granüler korteks, temporal neokorteks, dorsomedial talamik nükleus, hipotalamus, rafe nükleusu ve beyin sapından alır. Özel olarak santral amigdal nükleusun aferentleri ise dorsal rafe nükleus (serotonin deposu), locus coeruleus (noradrenalin deposu), parabrankial nükleus, substantia nigra ve hipotalamustan gelir.
Santral nükleus enkefalinlerden zengin bir bölgedir. Bu nükleusun özellikle “morfin çekilme sendromu”nda etkili olduğu bildirilmiştir (Calvin 1979).
Amigdalin efferent bağlantıları ise amigdale fungal yolak aracılığı ile hipotalamus, talamus, neo ve allokorteks, olfaktor bulbus ve beyin sapını inerve eder.
Amigdalin hormonlar üzerindeki etkileri vardır ve özellikle, gonadotropin, adrenokortikotropin, tirotropin ve vazopresin salgılanmasında etkili olduğu sanılmaktadır.
Amigdal, korteksten gelen inputlarda bir ara istasyon olarak görev yapar ve algısal bilginin (perceptual information), afektif ifadesinde (connotation) görevlidir. Bu görev, duyu organlarından gelen bilginin ayrımınıda içerir ve şizofrenik hastalardaki “bilgiyi süzme” işlevindeki bozuklukla da ilgilidir.
Hipokampustan gelen uyarılar amigdaldeki nöronların yaklaşık %20 sini ateşlemektedir. Frontal korteks uyarılarınında benzer oranda bir etkisi söz konusudur. Frontal korteks ve hipokampusta şizofrenik hastalarda görülen GABA defekti amigdalin özellikle santral nuklesunda yer alan dopaminerjik aktivasyonda artışa neden olur. Özellikle Reynolds tarafından desteklenen bu hipotez, ortaya atan kişinin kendisininde kabul ettiği gibi “basit” ve boşlukları olan bir yaklaşımdır. Çünkü hipokampus gibi bölgelerde, uyarıcı (GABA nın tersine) bir transmiter olan glutamat da azalma göstermektedir. Bu durumda amigdaldeki dopaminin glutamat eksikliği nedeniyle de artması değil azalması gerekir. İkinci olarak bu hipotezin öngördüğü psikoz “nöroleptiğe cevap veren psikoz” olmak gerekir. Çünkü patojenez olarak DA artışından bahsetmektedir ve DA artışının olduğu psikoz “nöroleptiğe cevap veren psikoz” türüdür.
Halbuki hipotez aynı zamanda hipokampal ve kortikal nöron kaybı (GABA erjik nöron kaybı) olması gerektiğini vurgulamaktadır. Ancak bu tür nöron kaybı ve yapı değişikliği ile giden (BT de kortikal-subkortikal atrofi, PET’de enerji metabolizması düşüklüğü ve kan akımı azalması ile giden frontal disfonksiyon) ve tip 2’ye uyan hastalar “klasik nöroleptiklere cevap vermeyen psikoz” grubundandır.
Şizofreni Patojenezinde Beynin Gelişim Hipotezi
Son 15 yıldır yapılan çalışmalar şizofreniyi beynin primer hastalığı olarak tanımlarlar. Ancak yapısal ya da fizyolojik bir patoloji olarak tanımlanabilecek bu primer hastalığın klinik tablo ortaya çıkmadan ne kadar zaman önce oluştuğunu belirlemek güçtür. Eğer bu patoloji, şizofreni fenomeninin ortaya çıkmasından çok zaman önce- örneğin natal ya da prenatal dönemde- oluşmuşsa, o durumda, klinik tablonun ortaya çıkmasın-dan hemen önce oluştuğu varsayılan metabolik ensefalopati ve posttravmatik proçes gibi etyopatojenetik faktörleri, hastalığın gerçek nedenleri arasından çıkartmak gerekecektir. Çok erken dönemlerde oluşmuş patolojilere bağlı etyolojik faktörler, her zaman gelişimsel etmenlere bağlı olarak ortaya çıkan sonuçları çeşitlendirirler. Yani ortaya çıkan klinik görünümler birbirinden çok farklı olabilir. O nedenle, gelişimsel teoride yeni kanıtlar elde edilmek isteniyorsa, farklı klinik görünümlerin patojenezi üzerinde çalışmak zengin veri kaynakları sağlayabilir. Nörogelişim hipotezi asıl olarak, başlangıçta fikse durumda olan bir lezyonun, daha sonraki beyin matürasyonunu etkileyip şu ya da bu yönde değiştirerek yeni bir durumun ortaya çıkışını anlatır. Klinik tablonun ortaya çıktığı anda ise o ilk fikse lezyon gösterilemiyor olsa bile yarattığı matürasyon değişikliği farkedilebilir. Bu bölümde nörogelişim hipotezi dopaminerjik regresyon ile bağlantı içinde incelenecektir.
İlgili bölümlerde şizofren bir hastanın beynindeki yapısal anormalliklere değinilmiş olmakla beraber bunlara ek olarak konuyla ilgili görülen diğer bazı anormalliklerinde altını çizmek yararlı olacaktır. Öncelikle yu-karıda da belirtildiği gibi MSS kendi içinde birbiriyle sayısız bağlantısı olan çok sayıdaki bölgeden oluşur. Her bir bölgedeki lezyonun tek başına kalması çok güçtür. Bir lezyon bağlantılı olduğu bölgelerde de değişikliklere neden olur. Örneğin şizofreni de frontal lob disfonksiyonu ve temporal lob patolojisi olduğu bildirilmiştir. Ancak hangisinin öncelikli olduğu ve ikincil olarak diğer tarafta da patoloji yarattığı bilinmemektedir. Bu nedenle şizofreni patojenezinde üniter lezyon yaklaşımı artık geride bırakılmalıdır. Ancak yine de değişik beyin lokalizasyonlarına ait anormallikleri yansıtan deneysel ve klinik çalışmalardan kazanılan veriler, üniter olmayan bir yaklaşıma ışık tutmaya devam etmektedir. Temporal korteks, amigdal ve hipokampüsten yapılan derin elektrot kayıtlarında bu bölgelerin elektriksel deşarjlarının hallusinasyon ve diğer algılama bozukluklarına yol açtığı gösterilmiştir. Klinik nöroloji bulguları olarakta, limbik ve diensefalik bölgelere lokalize travma, tümör ve enfeksiyonların şizofreniform bir tabloya yol açtığı bilinmektedir. Bunlar lokalize lezyon ve anormalliklere ilişkin bulgulardır. Ancak bu lokal lezyonların, anılan klinik semptomatolojilere yol açarken beraberinde hangi bölgeleri de etki-ledikleri ve gerçekte lokalizasyonun nereye kadar genişlediği bilinmemektedir. Öte yandan şizofreni patojenezinde primer rol oynadığı bildirilen temporolimbik ve frontal korteks bölgelerini tutan bazı nörolojik hastalıkların-örneğin Alzheimer hastalığı- şizofreni benzeri bir klinik tablodan çok uzak oldukları gözlenir. Öyle görünmektedir ki şizofrenide yapısal, kimyasal ya da fizyolojik bir lokalize lezyon gerekli olabilir ama ye-terli değildir. Bu lokalize lezyonun klinik-fenomeni yaratabilmesi için başka bazı faktörlerle birlikte olması gerekir.
Şizofreni etyolojisinde üzerinde durulan bazı patojenetik faktörlerin (viral enfeksiyon, doğum travması v. b.) oluş zamanı ile hastalığın ortaya çıkış zamanı arasındaki çok uzun zaman, bu sürede primer olayın arkasından gelişen ikincil olayların varlığına işaret eder. Ancak sorun bu ikincil olayların niteliğini çözmek aşamasında tıkanmaktadır. Postmortem çalışmalar progresif bir nörodejenerasyona işaret etmemektedir. Çünkü ortada reaktif gliozis, hücre ölümü, inklüzyon cisimcikleri ya da enflamasyon yoktur. Bu durumda, eğer ortada gerçekten bir değişim varsa bu muhtemelen displastik bir farklılaşmadır.
Nöronal plastisite kavramı şöyle açıklanabilir. Bir nöronun, dendrit, akson dalları ve gövdesi belli bir uzamsal bölgede dağılır. Nöronun gövdesinin pozisyonu, dendrit ve aksonlarının durumu ile sinapsın özellikleri onu belli bir nöron gurubu olarak ayırmamızı sağlar. Yani bunlar nöronun tanımlayıcı özelliklerini gösterir ve onu diğer bütün nöronlardan farklı yapar. Bir türden diğerine, bir hayvandan ötekine, bir Sinir Sistemi bölgesinden berikine bu farklılaşma gözlenir. O nedenle bir bölgedeki nöronun ne biçimde olacağı önceden bilinebilir. Buna nöronal spesifite, özel durumlarda nöronun bu spesifitesinde meydana gelen istisnalara nöronal plastisite diyoruz.
İlk lezyon, konjenital bir lezyon olabilir mi ? BT çalışmaları lezyonun inaktif ve eski olduğunu düşünmemize neden olacak bulgular taşır. Ventriküler genişleme hiç bir zaman hastalığın başladığı dönemlere kadar gecikmemiştir ve akut bir bulgu değildir. Bunlar lezyonun konjenital dönemlere kadar indirilmesi için ipuçlarıdır.
Beynin Embriyolojik Gelişimi: Beynin normal gelişimini anlayabilmek için MSS’nin bazı genel prensiplerini hatırlamakta yarar vardır.
MSS birbirinden farklı bölgelerde toplanmış çok sayıda nörondan oluşur. Bu nöron toplulukları hayvan türlerine göre değişiklikler gösterir. Bir bölgede yerleşik bir nöronun gövdesi belli bazı bölgelerle kendi aksonu aracılığı ile bağlantı kurar. Bu bağlantılar rastgele değildir ve daha önceden belirlenmiştir. Ancak bir aksonun hangi bölgelerden geçip nerelere kadar uzandığını tespit etmek güç, hatta bazen olanaksız bir iştir. Belli sayıdaki akson bir araya gelerek bir topluluk oluşturabilir ve bu topluluklara sinir, traktus, pedünkül (stalk) veya brakium (arm) denilir. Akson topluluklarından tek bir tanesi (bundle) bir milyon kadar tek akson içerebilir. Nöron hücre gövdeleri gruplar halinde toplanır ve bunlar ya lamina şeklinde ince bir kılıf ya da nükleus biçiminde (hücre içindeki nükleus değil) kompakt bir topluluk halinde bulunur. Bir nükleus, beynin en küçük bölgesel birleşimidir. Nükleuslar birbirlerinden genellikle traktuslar ile ayrılır. Anatomik olarak tanımlanan nükleuslar ise (örneğin hipotalamusun ventromedial nükleusu) özgün fonksiyonel cevap ve bağlantılara sahip bölgelere verilen isimlerdir. Sinir sistemi, ilk önce embriyonal hayatta yüzey ektoderminden köken alır. Bu bölge nöral plak olarak isimlendirilir. Nöral plak halinde bile bazı beyin bölgelerinin bu plağın neresinden gelişeceği bellidir. Bundan sonraki aşamada hücreler orta hatta toplanmaya başlarlar ve her bir hücre bir yüzde bir yapı oluşturur. Nöral plağın kenar bölgelerindeki hücrelerin medial kısımlarıyla, nöral plağın orta hattında yer alan hücrelerin lateral kısımları daha ince ve dardır. Böylece nöral plak, yivli oluk gibi bir görünüm kazanır. Bu oluk giderek derinleşir ve ortasında bir boşluk bırakacak şekilde kapanır. Bu yeni oluşuma nöral tüp denilir. Başlangıçta tüp rostral ve kaudal olarak açıktır ancak sonradan bu uçlar kapanır. Eğer bu kapanma olmazsa bir dizi anomali (önbeynin gelişmediği anensefali gibi) oluşabilir. Kapanmanın yeterli ya da uygun biçimde olmadığı durumlarda ise spina bifida gibi anomalilerle karşılaşılır. Nöral tüpün özel bir bölümü olan nöral tepe (crest) den ayrılan hücreler, düz kas ve endokrin bezleri inerve eden ganglionları oluşturmak üzere toplanırlar. Daha sonra da MSS’den çıkan sinir hücrelerinin aksonları bu gangliyonların kendisini inerve etmek üzere onlarla bağlantı kurarlar. Bu gangliyonlar arasında superior servikal, silier ve dorsal kök gangliyonu sayılabilir. Nöral tüpün erken gelişimi sırasında, yan duvarlarındaki hücreler hızlı bir çoğalmaya uğrarlar. Tüpün rostral kısmında ise üç kesecik oluşur. Bu keseciklerden önbeyin (forebrain, prosencephalon), orta beyin (midbrain, mesencephalon) ve arka beyin (hindbrain, rhombencephalon) oluşur. Son keseciğin kuyruk kısmında da spinal kord meydana gelir.
Primer ayrımlanmanın meydana geldiği sırada, ön beynin, ventrolateral olarak her iki tarafta birer çıkıntı oluşturacak şekilde bel verdiği görülür. Bu çıkıntılara optik vezikül denilir ve yüzey epiteliyle temas kurarlar. Bu noktadan daha sonra göz(ler) meydana gelecektir. Optik veziküllerin ön beyin ile bağlantı kuran kısmı (optik stalk) daha sonra optik sinir olarak büyüyecek bir aksonun beyne ulaşmasında rehberlik yapacaktır. Retina ve pigment epiteli gibi ilgili katları bu dönemdeki optik oluşumun uç kısımlarından farklılaşır.
Önbeyin her iki yanında, telensefalon denilen ve daha sonra içlerinde lateral ventriküllerin yer alacağı dışarıya doğru iki cep daha meydana gelir. Telensefalonların duvarından Tablo 3’de gösterilen yapılar farklılaşır. Bu yapılardan bazal ganglionlar lateral ventriküllere paralel biçimde, hipokampus iç kısımlara doğru bir cepleşme halinde ve korteks laminer bir yapı şeklinde oluşur. Korteks ve subkortikal yapılar arasında internal kapsül, serebral korteksleri birbirine bağlayan orta hatta, korpus kallozum gelişir.
Ön beynin santral parçası diensefalondur. Üzerini içinden kan damarlarının geçtiği ince bir katman sarar. Ventriküllerin her iki yanındaki nöral dokunun arka kısmı da talamus bölgesine uyar. Talamus MSS’nin değişik bölgelerinden gelen uyarıları neokortekse aktarmakta bir ara istasyondur ve fonksiyonel olarak farklılaşmış bölgelerden oluşur. Talamusun, sensorial inputları birleştiren ventralis posterior çekirdeği ile görsel inputları değerlendiren lateral genikülat çekirdeği embriyolojik gelişimde dikkat çekicidir. İnsana yakın memelilerde bu son çekirdek talamusun dorsolateral yüzüne, gelişimin erken devrelerinde oturur. Ancak pulvinar nukleusun gelişimiyle ventral bölgelere itilir. Talamusun ventrolateral sınırı boyunca internal kapsül uzanır.
Orta beyinde küçük bir ventriküler saha bulunur (akuaduktus). Orta beynin dorsal kısmında gelişen iki çıkıntıdan kollikülüs süperior ve inferior gelişir. Kollikülüs süperiörün memeli olmayan vertebralılardaki karşılığı optik tektumdur. Orta beyin içinde göz kaslarını kontrol eden kırmızı (red) nükleus yer alır. Arka beyin içinde 4. ventrikül gelişir. Nöral delik bu ventrikülün etrafında sarmalanarak gelişir. Ventrikülün ön kısmına pons, arka kısmına ise medulla yerleşir. Trigeminal nükleusla, nükleus grasilis ve küneatus burada yerleşiktir. Bu nükleusların serebellum bağlantıları bulunur.
Beyindeki herhangi bir lezyonun ortaya çıkardığı klinik tablo beynin yaşıyla ilgilidir. Örneğin perinatal hipoksik ensefalopati 2 yaşındaki bir çocukta spastik dipleji ya da hemiparezi ile giden serebral palsi tablosuna neden olurken, aynı patoloji 4 yaşındaki çocukta atetoik hareketlere ve daha ileri yaşlarda da epileptik nöbetlere neden olur. Yani lezyon statik, ama ortaya çıkardığı tablo yaşa göre değişkendir. Bunun nedeni de, lezyonun lokalizasyon olarak ilgili ve etkili olduğu beyin yapı ve fonksiyonlarının belli bir yaşa kadar matürasyonunu tamamlayamamış olmalarıdır.
Bu yaklaşıma ilişkin bir başka örnek şizofreni ile ilgilidir. Temporal lobda meydana gelen konjenital bir skar dokusu, çocuklukta bilinç değişiklikleri ve otonomik fenomenlerle giden temporal epilepsiyi ortaya çıkartır. Adolesan dönemden önce psişik bir tablonun ortaya çıkması güçtür. Yukarıdaki atetoik hareketlere analojik bir yaklaşımla, adolesan döneme kadar psişik tabloyu ortaya çıkartacak bölgelerin beyinde henüz matür hale gelmediği söylenebilir.
Şizofrenide (konu sistematik biçimde çalışılmamış olmakla birlikte bazı nörolojik hastalıklara eşlik eden psikiyatrik semptomatolojiden de anlaşılacağı gibi) nöropatolojinin karakterinden çok ya da onunla beraber hastanın yaşı klinik tabloyu belirliyor gibi görünmektedir. Örneğin Huntington koresinin değişik yaşlarda başlaması, farklı tipte davranış değişiklilerine neden olur. Çocukluk dönemlerinde başlayan Huntington koresine davranış bozuklukları eşlik etmez, erken erişkin yaşlarda başlayan koreye şizofreniform bir tablo, 30-40 yaşlarındaki koreye depresyon eşlik eder. İleri yaşlarda başlayan Huntington koresinin ise demansla karıştığı gözlenir.
Benzer şekilde Wilson’s hastalığı, metakromatik lökodistrofi, seroid lipofuksinoz, (Fahr’s) sendromu, ensefalit, lupus, Creutsfeldt-Jakob hastalığı, kafa travması ve beyin tümörüne – eğer gelişirse- psikoz benzeri tablo sıklıkla 20 yaşı civarında eşlik eder.
Fahrs sendromu: Koreoatetoz ve rijidite ile birlikte giden, ailesel karakterli sendrom. Bazal ganglion ve serebellumda kalsifikasyonlar patojenik nedeni oluşturur. Otozomal resesif geçiş gösterir. Klinik tabloya mental retardasyon eşlik edebilir ya da etmeyebilir. Adolesan ya da erken erişkin dönemde başlar. Serum kalsiyum seviyeleri normaldir, kalsifikasyonun nedeni açıklanamamıştır.
Metakromatik lökodistrofi : Genetik bir hastalıktır. Sifingolipid metabolizma bozukluğu ile birlikte gider. Başta beyin ve böbrekler olmak üzere serebrozid sülfat (sülfatid) ın bazı organlarda toplandığı görülür. Çocuk ve erişkin yaşlarda görülebilir. Entellektüel bozulma ile beraber piramidal ve periferal yollara ilişkin sinir sistemi belirtileri görülür.
Seroid lipofuksinoz (kuf formu) : Erken erişkin yaşlarda ya da adolesan dönemde başlayan ilerleyici demansiyel bir tablo, piramidal belirtiler, epileptik nöbetler ve ataksi ile birlikte giden, fibroblastlarda ve endotel hücrelerde lipofuksin depolanmasının görüldüğü hastalıktır.
Achte (1969) Fin savaşları sırasında beyin hasarı geçiren 3552 kişide, 20 yaşından küçüklerde, 35 yaşından büyüklere göre 5 kat daha fazla psikoz geliştiğini göstermiştir. Beyin fizyolojisini, beyindeki bir lezyonla beraber yaş da değiştirmektedir. Arkasında herhangibir nörolojik hastalık olmadığı halde, beyin fizyolojisinde adolesan dönemle birlikte gerçekleşen değişiklik kişiyi zaten psikoza duyarlı hale getirmektedir. Bunun üzerine bir de lezyona bağlı değişiklikler eklendiğinde bu duyarlılık artmaktadır. Öyle görünmektedir ki en azından bir grup psikotik olgu, beyin fizyolojisinde yaşa ve lezyona bağlı değişikliklerin özel bir etkileşimi sonucunda ortaya çıkmaktadır.
Psikozun gelişmesinde aracılık eden beyin fizyolojik değişikliklerini gerçekleştiren yaşa bağlı hangi faktörler olabilir? İlk akla gelen hormonal etkilerdir. Başka bir faktör de psikozla ilgili “ontolojik gelişimsel etkenlerin” sistematik biçimde yaşa bağlı olarak ortaya çıkmaları ve kişiyi adolesan dönemde psikoza duyarlı hale sokmalarıdır. Bu etkenler çok çeşitli ve aynı kişide birden fazla sayıda olabilir. Bunların arasında endokrin, immüno-lojik faktörler yer alabiler.
Kişiyi adolesan dönemde psikoza duyarlı hale getiren beyin bölgesi neresidir? Hastalar üzerinde uygulanan değişik görüntüleme (BT, MRI) yöntemleri ve nöronal plastisite çalışmaları, bu bölgenin dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) olabileceğini düşündürmektedir. DLPFC’nin ana sulkusu içinde yer alan bir grup nöronun gecikmiş davranışsal cevap testi (kognitif fonksiyonları değerlendirmede kullanılan bir işlem) nin gecikme periyodunda ateşlenme hızlarını arttırdıkları gösterilmiştir. Bu hücrelerin gecikme periyoduna karşı verdikleri elektriksel cevabın seksüel matürasyon döneminde en belirgin noktaya ulaştığı bildirilmiştir. Demek ki herhangibir kognitif testin nöronda yarattığı etki seksüel matürasyon dönemlerine göre değişebilmektedir. Ayrıca insanlarda DLPFC’in myelinizasyonu diğer beyin bölgelerine göre geç başlamakta ve erişkin yaşlarda da devam etmektedir. DLPFC’in miyelinizasyonu asıl olarak 10-30 yaşları arasında gerçekleşmektedir. Bu bulguların anlamı açık olmamakla birlikte DLPFC’nin erişkin dönemlere kadar sesizliğini koruduğu (uncommitted) ve plastisitesini muhafaza ettiği söylenebilir.
Maymunlarda ve insanlarda, puberte dönemine kadar DLPFC’de sinaptik budanma (synaptic pruning) (Gelişme anında fazladan oluşmuş internöronal bağlantıların fizyolojik olarak kopması) nın tamamlanmadığı söylenmektedir. DLPFC’nin fonksiyonları arasında gösterilen ve geçmiş tecrübelerden ders alarak gelecekteki davranış modellerinin örüntülenmesi, Piaget’in gösterdiği gibi preadolesan devredeki bilişsel fonksiyonlar için geçerli değildir.
İsviçreli psikolog Piaget 1948-1960 yılları arasında çocukta bilişsel gelişmeyi araştırmış ve yaşa bağlı devresel gelişmeleri belirleyen ayrıntılı bir kuram ortaya atmıştır. Buna göre;
a) Değişik yaşlardaki çocuklar düşünce ve problem çözümünde niteliksel farklılıklar gösterirler.
b) Her çocuk belirli bir devre dizisinden geçerek bilişsel gelişmesini tamamlar. Bu devreler toplumsal ve kültürel farklılıklara karşın evrensel bir nitelik gösterir (Kağıtçıbaşı 1979).
Erişkinlerde kullanılan DLPFC’in fonksiyonlarını değerlendirmeye olanak tanıyan Wisconsin Eşleştirme Testi gibi testlerde çocukların değerlendirilmesi güçtür. Adolesan dönemden önce bu testlerdeki beceri hiçbir zaman erişkin dönemdekine erişemez. En gelişmiş fonksiyonlarla donanımlı beyin bölgeleri en geç olgunlaşmaktadır.
DLPFC’nin ileri yaşlarda matürasyonunun tamamlanması nedeniyle bu bölgedeki bir lezyon çocuklukta dramatik bir fonksiyon kaybına neden olmamaktadır. Hatta maymunlarda yapılan deneysel çalışmalarda DLPFC lezyonlu hayvanların adolesan dönemden çok önceleri gecikmiş cevap testlerinde oldukça başarılı oldukları halde, adolesan dönemle beraber bu başarılarını kaybettikleri gösterilmiştir.
Yalnız beynin bir bölgesindeki -burası DLPFC’de olsa-sabit bir lezyonun sessiz kalması ve belirti vermeden beklemesi mümkünmüdür ? Buna genellikle “hayır” cevabı verilmektedir. Bu çocuklarda silik nörolojik bulgularla birlikte, beceriksizlik, dikkatsizlik ve ürkeklik gibi bazı davranışsal bozuklukların olabileceğine dikkat çekilmektedir. Ancak pekçok şizofren has-tanın gerek ailelerinde gerekse premorbid devrelerinde bu belirtileri gösterdikleri bildirilmiştir.
Bu bölümün başlığını oluşturan DA hipotezi ile DLPFC bulguları nasıl uyuşabilir ? Şizofrenideki mezolimbik DA jik hiperaktivasyon gerçekte DA’nin bir nörotransmiter olarak bu bölgede primer artışınamı işaret etmektedir ? Yoksa bu bölgedeki DA jik hiperaktivasyon, reseptörlerdeki sayıca artışa ya da mezolimbik DA jik yolaklar üzerindeki inhibitör kontolün kalkmasına sekonder bir artışmıdır? Bu sorunun cevabı bazı bulguların değerlendirilmesiyle verilebilir. Öncelikle mezokortikal sistemin mezensefalondan prefrontal kortekse projekte olan önemli bir DA jik yolak olduğunu hatırlamakta yarar vardır. İkinci olarak DLPFC disfonksiyonunun ortaya çıkardığı negatif şizofreni tablosu, DLPFC bölgesindeki disfonksiyonun aslında biyokimyasal (DA jik) bir disfonksiyon olduğunu düşündürmektedir. Çünkü prefrontal kortekse gelen DA jik afferentlerin tahribi maymunlarda DLPFC ile ilgili kognitif işlevlerde (gecikmiş cevap testi gibi) yetersizliğe neden olmaktadır. İnsanlarda da bir nörotoksik ajan olan ve parkinson belirtileri ortaya çıkartan metil-fenil tetrahidropüridin (MPTP) verilmesiyle prefrontal kortekse DA jik input girişinin azaldığı ve kognitif fonksiyonlarda gerileme görüldüğü bildirilmiştir (Langston 1983).
İdiopatik parkinsonizmde sıklıkla bulunan kognitif defektler, bu hastalardaki DLPFC disfonksiyonuna (biyokimyasal) işaret eder. Yine aynı hastalarda sıklıkla gözlenen düz afekt, azalmış motivasyon ve spontanite şizofrenideki negatif belirtilerle benzerlik gösterir. Nöroleptiklerinde negatif belirtileri iyileştirici değil kötüleştirici etkide bulunduğu daha önce bildirilmişti. Negatif belirtili hastaların DLPFC bölgesinde DA azalması olduğunu gösteren ayrıntılı bir çalışma maalesef henüz gerçekleşmemiştir.
Şizofrenlerde bölgesel kan akımı çalışmalarından alınan sonuç, DLPFC’yi aktive eden testlerle birlikte bu bölgedeki kan akımının hassas biçimde artışı olmuştur. Yani DLPFC aktivasyonu gerçekleştirecek bir test verdiğinizde bu testin o bölgede ne oranda kan akımı artışı sağlayabileceğini de tahmin edebilirsiniz. Bu sıkı fizyolojik-fonksiyonel bağlantı normal kişilerle Huntington hastalarında görülememiştir. O halde şizofrenlerde bu ilginç bulgunun ışığında prefrontal bölgede sınırlı fizyolojik rezerv bulunduğunu söyleyebiliriz. Aynı sıkı bağlantı parkinson hastalarında da görülmüştür. Üstelik parkinsonlularda prefrontal kan akımının, rijidite ve bradikinezi (DA eksikliğine bağlı hareket bozuklukları) gibi motor bozukluklarla da korelasyon içinde olduğu görülmüştür. Yani şizofrenlerde bildirilen sınırlı prefrontal fizyolojik rezerv parkinson hastaları içinde geçerlidir. Bu son bulguları gözden geçirecek olursak; DA jik aktivasyonun düşük olduğu hasta gruplarında (şizofren ve parkinsonlular) prefrontal bölgede düşük fizyolojik rezerv, normal ya da artmış DA jik aktivasyonun bulunduğu kişilerde (normal kişiler ve Huntington koreliler) ise prefrontal kortekste yüksek fizyolojik rezerv bulunmaktadır. Buna göre DLPFC bölgesinde fizyolojik aktivasyondan sorumlu tek nörotransmiter’in DA olduğu söylenebilir. Bu sonucu destekleyen başka çalışmalarda vardır. DA agonistlerinin prefrontal glukoz metabolizmasında bir artışa yol açtığı, DA jik inervasyonun (prefrontal kortekse) kesilmesiyle de DLPFC’de glukoz metabolizmasında artışın uyarılamadığı iki ayrı çalışmada gösterilmiştir.
DLPFC’deki DA jik hipoaktivasyon aslında mezokortikal DA jik yolda hipoaktivasyon demektir. Çünkü DLPFC afferentlerini bu yolaktan alır. Mezokortikal ve DLPFC DA jik hipoaktivasyonu, şizofrenlerdeki pozitif semptomlarla birlikte görülen mezolimbik DA jik hiperaktivasyonla nasıl bağdaştırılabilir? Pycock (1980) prefrontal korteksteki DA aferentlerini tahrip ederek subkortikal bölgedeki (mezolimbik) DA aktivitesini hiperaktif duruma geçirebilmiştir. O halde şizofrenideki mezolimbik DA jik hiperaktivasyonun, mezokortikal ve DLPFC deki DA jik hipoaktivasyonun sonucu olabileceğini öngörebiliriz. Muhtemelen mezolimbik bölge, DA jik aktivasyonu, prefrontal korteksten gelen DA jik yollar aracılığı ile tonik bir inhibisyon altında tutulmaktadır. Prefrontal korteksteki DA nöron-larının tahribi bu inhibisyonun ortadan kalkmasına neden olarak (disinhibisyon) mezolimbik DA jik hiperaktivasyon yaratır. Bu ikili açıklama şizofreni kliniğindeki ikili (negatif-pozitif) yapıya da uygun düşer. Mezolimbik bölge hipeaktif DA jik sistemi pozitif semptomları karşılarken, mezokortikal ve DLPFC deki hipoaktif DA jik sistemde negatif semptomları açıklar.
Ağrı ve şok gibi fiziksel streslerin mezokortikal DA jik yolda hiperaktivasyona yol açtığı bildirilmiştir. Eğer deney hayvanına (bir kafesin içine konularak) elektrik şoku verilirse mezokortikal ve mezolimbik yollarda hiperaktivasyon görülür. Eğer hayvan kafese bir kez daha döndürülür fakat bu sefer elektrik şoku uygulanmazsa, diğer beyin bölgelerinin tersine prefrontal DA jik aktivasyon hala yüksek kalır (Herman 1982). Buradan prefrontal korteksin aferent bağlantılarının stresle başetmede ne ölçüde önemli olduğu farkedilir. Bu bağlantıların kopması, kişiyi strese daya-nıklılık konusunda zayıflatır (Şizofreninin başlangıç döneminde hastanın bir uyarı yoğunluğu altında kaldığı ve problem çözmede zorlandığını hatırlayınız). Eğer mezokortikal DA jik yol, stres karşısında yeterince aktive olup prefrontal kortekste DA jik rezerv sağlayamazsa, kişi aynen çocuklukta olduğu gibi geçmiş deneylerden faydalanıp strese uygun cevapları geliştirmekte yetersiz kalır (Stres mezokortikal yolun aktivasyonunu sağlayarak prefrontal kortekste DA miktarını arttırır ve prefrontal korteksin DA aktivasyonu stres ortadan kalksa bile çözüme yönelik cevapların araştırmasını kolaylaştırmak üzere yüksek kalır Bu sırada mezokortikal yolda artık aktivasyon düşmüştür) (Pycock 1980).
Maymunlarda ve insanlarda yapılan çalışmalarda beyin DA jik aktivasyonunun, adolesan dönemde tepe noktasına ulaştığı ve seksüel matürasyonla birlikte beyin DA aktivasyonunda bölgesel farklılaşma başladığı bildirilmiştir. Yani stresle başetmenin beklendiği ya da kişinin strese maruz kaldığı yaşlarda, kişiye DA artışıyla nörokimyasal bir des-tekte verilmiş olmaktadır. Ancak şizofreniklerde bu nörokimyasal destek peri-pre veya post natal dönemde gerçekleşen bir lezyon nedeniyle verilememektedir. DLPFC’de gerçekleşmiş bu lezyonun etyopatojenetik faktör olarak suçlandığı bu durumda, kişinin stresle başedememesi ve sonuçta gelişen bir dizi davranışsal semptomatoloji ile beraber şizofreni meydana gelir. Bu arada DLPFC’nin DA jik disfonksiyonu bu bölgeden kalkıp mezolimbik bölgelere giden (mezolimbik DA jik aktivasyon üzerinde inhibitör rol alan) kortikofugal yolların inhibe olması nedeniyle mezolimbik sistem hiperaktif duruma geçerek (disinhibisyon) hastayı hallusine, ajite ve korkulu bir klinik tablonun içine sokar. Çevresel faktörlerin, bu olaylar zinciri üzerindeki etkisi ise şudur : Bu zayıflamış nörokimyasal kapasiteye baş-edilebilir ya da edilemez stres dolu olaylar yüklemesi ya da yüklememesi. Yaşlanma ile birlikte subkortikal DA jik aktivitenin düşmesi, mezolimbik DA jik aktivasyona bağlı pozitif semptomatolojinin gerilemesine ve (kronik olgularda) negatif semptomatolojinin ön planda görülmesine neden olur. Kadın hastalardaki, şizofreninin geç başlangıcı ve daha iyi prognoz göstermesi şeklinde yapılan klinik gözlemler vardır. Bu durum normal kadınlarda, DA jik aktivasyonun normal erkeklere göre daha ileri yaşlarda tepe noktasına ulaşması ve daha yavaş biçimde geriye normal seviyelerine inmeleriyle ilgili olabilir.
Bu yaklaşım akla yakın görünmekle birlikte, henüz etyolojiye ilişkin bir çıkarsama yapamamıştır. Yani DLPFC’deki lezyonun gerçek nedeni nedir ? Buna ilişkin şu ana kadar kesinleşmemiş birtakım görüşler bildirilmiştir. Herediter ensefalopati, enfeksiyon ya da postenfeksiyöz bir durum, immünolojik bozukluğa bağlı bir hasar, perinatal travma ya da ensefalopati, toksik bir tabloyla karşılaşma, primer metabolik bir hastalık ve benzeri faktörlerin etyolojik bir lezyon oluşturabileceği bildirilmiştir.
İkinci olarak, etyolojide belirli bir olay ya da hastalık yoktur. Yalnızca, gerçek bir lezyonun yerine kantitatif fizyolojik değişimler yaratabilen ve toplumun %0.5’nde görülen herediter ve öteki sebeplerin suçlanabileceği rölatif bir hipoplazi ya da displazi söz konusudur. Bu durum şizofreninin diatez-stres modelindeki diatez’e karşılık gelir.
Belki de şizofreninin bir sendrom olması nedeniyle, yukarıda sayılan herbir etyolojik faktöre karşılık gelen bir klinik alt tip vardır.
Ya da hastalıkta tek bir neden olmakla birlikte bir patojenetik devamlılık söz konusudur. Yani klinik tabloyu aynı patojenetik etkenin şu ya da bu şiddette oluşu belirler. Aynı patojenetik sürecin-diyelim- bir ucu A tipi klinik tabloyu yaratırken, diğer ucu B tipi klinik tabloyu yaratmaktadır. Bu patojenetik sürece en uygun adaylardan birisi bugün için DLPFC disfonksiyonu gibi durmaktadır. Bu disfonksiyonun BT’de genişlemiş ventriküller şeklinde yapılan tespitinde, lezyonun büyüklüğü-daha fazla genişlemiş ventriküller-ile kötü prognoz arasında bağlantı kurulmuştur. Yani patojenetik devamlılık çizgisinde biyokimyasal bozulmanın “en ağır” ucunda, yine ” en ağır” klinik tablo ile karşılaşılmaktadır.
Bu yaklaşımın teyit edilebilmesi için planlanabilecek araştırmalar şu noktalar üzerinde yoğunlaşmalıdır. Acaba vaktinden önce puberte dönemine giren kişilerde şizofreni başlangıcı da erken mi oluyor ? Yüzyılımızın başlarında insanlar bugünkünden daha geç seksüel matürasyonlarını tamamladıklarına göre, bugünkü şizofrenler, o günkülere göre daha erken yaştamı ortaya çıkmaktadırlar ? DLPFC’de postmortem DA aktivasyonu ne durumdadır? Mezokortikal DA jik hipoaktivasyonu ortadan kaldıracak, sadece bu bölgeye selektif dopamimetik ajanlarla replasman tedavisi yapabilirmiyiz ? Sadece mezolimbik bölgelerde etkili selektif DA antagonistleri ile çalışabilirmiyiz ? Bütün bunlar, bu konuyla ilgili yarının araştırmalarını oluşturacaktır.
Son olarak bir noktadan bahsetmek yerinde olacaktır. Şizofreni tedavisinde ilginç biçimde “sosyal aktiviteyi geliştirme” ve “uğraşı tedavisi”nin yüz güldürücü olduğu, buna karşılık içgörü kazandırma uğraşılarının hastayı daha da kötüleştirdiği bilinmektedir. Acaba ilk iki tedavi biçiminde hastanın, DLPFC otonomitesine ihtiyacı son tedavi biçimine göre daha mı azdır ? Yani hasta yetersiz DLPFC’si nedeniyle içgörü kazanamamakta, bu yetersizliği farkettikçede kötü olmaktadır. Buna karşılık uğraşı tedavilerinde “yeterli” DLPFC gerekmemektedir. O nedenle bu tedavilerde başarı sağlanabilmektedir. İçgörü kazandırma uğraşısı sırasında hasta DLPFC disfonksiyonu nedeniyle içgörü kazanamamakta ve hissettiği yetersizliği onu daha kötü bir klinik tabloya sürüklemektedir. Psikanalizdeki ego, yada nörobiyolojideki DLPFC defektini gösterir yaklaşımların yerine, bunlara ihtiyaç duymayan ya da olabildiğince az ihtiyaç duyan yaklaşımların şizofreni tedavisinde daha etkili olduğunu söyleyebiliriz.(Nörobiyoloji ve psikanalizi bağdaştırma çalışmaları her zaman spekülatif düzeyde kalsa bile, bu tehlike araştırıcıları bu tür yorumlardan uzak tutmaya yetmemiştir. Burada da DLPFC’nin ego fonksiyonlarını karşılayacak işlevler yüklendiği anlatılmaya çalışılmaktadır).
Şizofreninin Gelişimsel Hipotezi’ne Kolesistokinin Yaklaşımı :
Kolesistokinin (CCK) MSS’de substantia nigranın pars kompakta ve ventral tegmental saha (A9 ve A10) da DA ile birlikte (co-localized) bulunur. Bu CCK/DA hücreleri topografik olarak DA jik yolaklar boyunca nükleus akkümbens, amigdal, hipokampus ve entorinal korteks (prefrontal korteks)’ e projekte olurlar. CCK DA jik sistemin fonksiyonlarını etkiler. Örneğin CCK peptidleri DA turnoverini ve salınımını azaltır. Substantia Nigradaki DA nöronları üzerinde CCK reseptörleri bulunur ve bu nöronlar CCK verilerek uyarılabilir. Nöroleptiklerin kronik uygulaması frontal korteks ve mezolimbik bölgelerdeki CCK reseptör sayısını arttırır.
Beynin gelişimi sırasında, CCK düzeyleriyle reseptör sayılarında değişiklikler görülür. Sıçan beyninde, doğumdan postnatal 27. güne kadar CCK reseptör artışına rastlanır. Bu artış postnatal 6-9 ve 13-21 günleri arasında daha belirgindir. 13-21 günleri arasındaki artış, prepiriform korteksteki kortikofugal liflerin geliştiği devreye uyar. Bu gelişim anında korteksin her bölgesi homojen CCK aktivitesi göstermez, aktivite dağınık ve bölgeseldir. Gelişiminde daha aktif olan beyin bölgesi daha yüksek CCK aktivitesine sahiptir.
Beynin gelişimi sırasında kortekste yerleşik CCK aktivitesi gösteren hücreler, bu bölgelere yönelen afferent bağlantılar için bir “mıknatıs” özelliği gösterirler ve kortikal gelişim için bu hücreler vazgeçilmez dir.
A9 ve A10 hücre gruplarından çıkan CCK/DA projeksiyonları nükleus akkümbens ve santral amigdal nükleusu (her iki bölgede de şizofrenler de D2 reseptörlerinde artma vardır) inerve ederler. Striatumu inerve eden DA projeksiyonlarında CCK bulunmaz. Ancak yukarıda anılan ilk iki bölgenin şizofreni tedavisindeki nöroleptik etkisi açısından sitriatumdan daha önemli bölgeler olduğu bildirilmiştir. Yani şizofrenide CCK/DA sistemi yalnızca DA ihtiva eden nöronlara göre daha etkili görülmektedir.
CCK ve DA’nin MSS de en yoğun olarak etkileştikleri bölgelerin, nükleus akkümbens, temporal lob ve hipokampüs olduğu bildirilmiştir. Şizofreniklerde, subkortikal DA sistemlerinin hiperaktif olmasına karşılık bu bölgede CCK aktivitesinde bir değişiklik görülmemiştir. Ancak özellikle amigdalde ve hipokampusta CCK aktivitesinde azalma tespit edilebilmiştir.
Hipokampus piramidal hücreleri forniks yoluyla nükleus akkümbens ile bağlantı halindedir. Bu bağlantı eksitatör bir rol üstlenmiştir. Hipokampus ve nukleus akkümbenste azalmış aktivasyona bağlı olarak DA sekresyon ve kullanımında düşme ve sonuçta DA içeriğinde artmaya neden olur (şizofrenlerde görüldüğü şekliyle). Şizofrenlerde hipokampüs CCK aktivitesinin düşmesi, nükleus akkümbensteki aktivasyonu yavaşlatarak, DA kullanım ve salınımında düşmeye , dolayısıyla da doku DA konsantrasyonunun artışına neden olur.
Bu bulguların gelişimsel hipotez ile bağlantısı nasıl kurulabilir ? Şizofrenlerde etyolojik role sahip olduğu düşünülen bir lezyon, korteks aferentlerinin gelişimi için hayati öneme haiz CCK hücrelerini tahrip ede-bilir. Böyle bir tahribin parahipokampal ve entorinal korteksteki pre-alfa ve pre-beta katmanların da var olduğu bildirilmiştir. Anomali, CCK nöronları üzerindeki reseptörlerin belirleyiciliğini yapan genetik faktörlerle ilgili olabilir. CCK hücre reseptörlerinin genetik bir nedenle gelişmemesi, uygun zamanda (kortikal bağlantıların gerçekleştiği beyin gelişim aşaması) CCK sentezinin ortaya çıkmasını engeller. Benzer şekilde, hipokampus ve amigdaldeki CCK nöronları da etkilenir. Bu son iki bölgedeki lokal CCK sistemleri’nin defekti yukarıda açıklanan mekanizma üzerinden nükleus akkümbenste DA’nin artışına ve şizofreni semptomlarının erken yaşta ortaya çıkmasına vede negatif belirtilere neden olur.
Şimdide CCK ve DA arasındaki bağlantıları anatomik düzeyde görelim. Entorinal kortekste toplanan kortikal inputlar, subikulum ve parahipokampal girus aracılığı ile hipokampusa girer. Parahipokampal girus ve subikulum hipokampusa girip çıkan uyarılara “kapı” görevi görür. Entorinal bölgeyle, amigdal ve striatum arasında karşılıklı bağlantılar vardır. Bu nedenle entorinal korteksteki CCK değişiklikleri amigdal, hipokampus ve striatal fonksiyonları etkiler. Entorinal korteksin CCK ihtiva eden nöronları, medial perforan yoldan geçerek hipokampusta sonlanırlar (muhtemelen piramidal hücrelerin apikal dendritlerinde). Hipokampus içinde yerleşik CCK nöronlarında herhangibir kayıp olmasa bile, medial perforan yoldaki bozulma eksitatör piramidal inputların ortadan kalkmasına neden olur. Bu şekilde eksitatör uyarıların ortadan kalkması klinik olarak distrofiye, anatomik olarakta CCK reseptörlerini taşıyan piramidal hücrelerin kaybına yol açar. Piramidal hücrelerin (CCK reseptörü taşıyan) nükleus akkümbense projekte olduğu bilinmektedir. Piramidal hücre kaybı, nükleus akkumbens üzerindeki stimülasyonun kaybolmasına neden olarak bu bölgedeki DA salınım ve kullanımını azaltıp, DA konsantrasyonunu arttırır. Bu son bulgu da şizofrenideki mezolimbik DA jik hiperaktivasyona uyar.
Şizofreninin gelişimsel hipotezindeki “lezyon”u açıklamakta CCK hipotezinin yararı ortadadır. Eğer CCK yaklaşımı doğru kabul edilirse, hangi genetik faktörlerin ne yolla CCK nöronları üzerindeki bağlanma yerlerinin gelişimini engellediğini tespite yönelmek, çalışmaların bundan sonraki aşamasını oluşturmalıdır. Görüldüğü gibi DA hipotezi yeni araştırma dizileriyle tutarlılığını korumakta, fakat hiç olmadığı kadar karmaşıklaşmaktadır.
Şizofrenide DA Reseptörleri :
Şizofrenide DA hipotezi içinde anılan ve asıl olarak, DA jik hiperaktivasyonu zemin alan yaklaşımın bir de reseptör düzeyinde işlenen boyutu vardır.
Dopamin Reseptörleri : DA nin organizmada ikili bir nörotransmiter etkisi vardır. İlki bir başka nörotransmiter olan NA’nin prekürsörüdür. ikincisi kendisi bir nörotransmiterdir. DA, diğer bazı nörotransmiterlerden kendi reseptörleri üzerine olan etkilerinden dolayı (D1 ve D2 reseptörleri) ayrılır.
DA’nın MSS deki etkilerinden ayrı olarak sempatik gangliyonlar, vasküler sistem, paratiroid bezi ve hipofiz fonksiyonlarını kontrol eden hipotalamus üzerine etkileri söz konusudur. DA’nin kendi reseptörleri üzerine olan etkileri ikinci ulak sistemleri üzerinden gerçekleşir. DA nın perferdeki etkileri ve reseptör bağlanma çalışmalarının sonunda, DA reseptörlerinin farklı tipleri ortaya çıkartılabilmiştir.
DA’nin süperior servikal gangliyon (SCG) üzerine adenilat siklazı uyarıcı etkisi vardır. Adenilat siklaz SCG daki , DA ihtiva eden internöron (ara nöron) etkisi doğrudan bir etkidir ve propranolol gibi beta blokerler ya da NA sentez inhi-bitörlerince inhibe edilemez. Benzer şekilde DA, retina ve striatumdaki siklik AMP (c-AMP) yi de stimüle eder. Bu etki adenilat siklaz aktivitesinin sonucudur. Antipsikotik ilaçların, DA reseptörleri üzerinden adenilat siklazı inhibe edici etkisi vardır. Fenotiyazinlerle tiyoksantenlerin antipsikotik etkinlikleriyle, adenilat siklazı bloke etmeleri arasında pozitif bir korelasyon vardır. Yani zayıf adenilat siklaz blokajı gösterenler, aynı zamanda zayıf antipsikotik etki gösterirler.
Fakat aynı korelasyon butirofenonlar için gösterilememiştir. Bazı dokularda da DA agonistlerinin c-AMP’yi uyaramadığı nöroleptiklerin de c-AMP’yi inhibe edemediği bulunmuştur. Bu durumda bazı DA reseptörlerinin c-AMP ile bağlantılı, diğer bazılarının da c-AMP ile bağlantısız çalıştığını ya da reseptörlerden birisi c-AMP stimülasyonu yaparken, ötekinin c-AMP inhibisyonu yaptığını kabul etmek gerekecektir.
D1 reseptörlerinin, adenital siklaz aracılığı ile c-AMP yi arttırdığı bildirilmektedir. Paratiroid bezde, selektif D1 reseptör agonistlerinden SKF 38393’ün c-AMP’yi arttırdığı gösterilmiştir. Fakat bu etki D2 reseptörlerine selektif ilaçlar tarafından yaratılamamıştır. DA agonistleri parathormon (PTH) sekresyonunu da uyarırlar ve c-AMP ile PTH artışı arasında pozitif bir korelasyon vardır. Yani c-AMP, D1 resepörleri ile PTH arasında ikinci ulak görevi görür.
Retinada, horizontal hücrelerle sinaps yapan amakrin hücrelerde DA bulunduğu bildirilmiştir. DA stimülasyonu ile horizontal hücrelerden c-AMP salınımı olduğu ve bununda nuhtemelen D1 reseptörleri üzerinden gerçekleştiği bildirilmiştir. DA nin ayrıca bu hücrelerde ışığa duyarlılığı kontrol altında tutan spesifik hiperpolarize potansiyellerin belirgin biçimde artmasına neden olduğu ve böylece retinanın ışığa duyarlılığında da önemli rol aldığı gösterilmiştir. DA nin retinadaki bu etkileri, dibutiril c-AMP tarafından taklit edilmektedir. O halde DA nin retinadaki etkileri D1 reseptör bağlantılı olduğu gösterilmiş olan c-AMP araılığı ile gerçekleşir. D1 reseptörü taşıyan diğer bazı dokularda da (kan damarları ve striatum) DA jik stimülasyonun c-AMP artışına neden olduğu bildirilmiştir. D1-c-AMP bağlantısı dolaylı olarak bir başka yolla da gösterilebilmiştir. Adenilat siklazı aktive eden bir enzim sistemi içeren kolera toksini sıçanlarda bilateral olarak nükleus akkümbense enjekte edildiğinde hayvanların lokomotor bir aktivasyon içine girdiği görülür. Bilindiği gibi DA enjeksiyonları da aynı etkiyi gösterir. D1 reseptörleri ve c-AMP arasındaki bağlantıya daha doğrudan bir kanıt yeni bir çalışmadan gelmiştir. Buna göre spesifik bir fosfoprotein olan DARPP-32, DA nin varlığında sıçan striatumunda c-AMP ye bağlı protein kinaz tarafından fosforile edilir. DARPP-32 beyinde D1 resepörlerine paralel bir dağılım gösterir. O halde DARPP-32 fosforilasyonunu gerçekleştiren protein kinazın bağlı olduğu c-AMP’de D1 reseptörlerine paralel bir dağılım gösterir.
D2 reseptörleri ve adenilat siklaz inhibisyonu : Bir grup çalışma, D2 reseptörleri tarafından adenilat siklazın, dolayısıyle de c-AMP’nin inhibe edildiğini göstermiştir. D2 reseptörleri için ideal biyokimyasal model hipofiz bezidir. Hipofizin ara (intermediate) lobundaki D2 reseptörlerinin uyarılması bu bölgedeki adenilat siklaz aktivitesini düşürmüştür. D2 reseptörleri aracılığı ile gerçekleşen bu inhibisyon için GTP nin varlığı gereklidir. DA jik agonistlerin c-AMP üzerindeki inhibitör etkisi, özellikle izoproterenol, kolera toksini, kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) veya forskolin verildiğinde bariz biçimde ortaya çıkar. Çünkü anılan bu bileşiklerle önce adenilat siklaz stimulasyonu olur ve peşinden verilen DA agonistleri artmış c-AMP miktarını dramatik biçimde düşürür. Hipofizde benzer bir c-AMP inhibisyonu (DA agonistlerince) vazoaktif intestinal peptid (VİP) uyarısına bağlı c-AMP artışlarından sonrada gösterilmiştir.
Hipofiz ara lobundaki D2 reseptörlerinin uyarılması üç fizyolojik sonuç yaratır.
a) c-AMP sentezi azalır.
b) Plazma membranındaki spontan rejeneratif elektriksel aktivite azalır.
c) Alfa-melanosit stimüle edici hormon benzeri peptid (alfa MSH benzeri peptit) salınımı azalır. (Mevniere 1982).
Burada bahsedilen c-AMP azalması şüphesiz adenilat siklaz aktivitesinin azalmasına bağlıdır. Alfa-MSH benzeri peptidin salınımındaki azalmanın hangi faktörlere bağlı olduğu ise tartışma konusudur. a-MSH benzeri peptid azalması, c-AMP sentezinin azalması ile elektriksel aktivitenin inhibisyonuna bağlı olabileceği gibi, elektriksel aktivitenin inhibisyonu sonucu, Ca’mun melanotrof hücrelere girişindeki düşüşe de bağlı olabilir. Ekstrasellüler ortamdan Ca’mun uzaklaştırılması hormonun sentezini azaltmakla beraber, c-AMP sentezinde bir değişme yaratmaz. Bu durumda hormonun inhibisyonunda c-AMP’nin etkin bir rolü olmadığı düşünülebilir.
Sıçan striatumunda selektif D2 reseptör agonistlerinden LY 141865’in D1 reseptörlerince uyarılan c-AMP artışını inhibe ettiği ve bu inhibisyonunda selektif D2 antagonistlerinden sülpirid tarafından kırıldığı (disinhibisyon) söylenmiştir. Yukarıda bildirildiği gibi D2 reseptörlerinin c-AMP inhibisyonu için GTP gerekli olmakla birlikte, yeterli değildir. İnhibisyon için GTP nin yanısıra, Ni (inhibitör protein) de gerekmektedir.
D1 ve D2 reseptörlerine yönelik radyoligand çalışmalarında kullanılan agonist ve antagonistler (Tablo 4) bu iki reseptörün herbirinin iki ayrı alt tipi bulunduğunu düşündürmüştür. Ancak bu kanıtlanamamış ve her bir reseptörün kendi içinde dönüşüm (interconvertibility) gösterebilen ve iki ayrı pozisyona girebilen konumları olduğu , bu yüzden de sanki 4 ayrı tipte DA reseptörü varmış gibi bir izlenim alındığı bildirilmiştir (Sibley 1982). Tedavi bölümünde bu konu daha ayrıntılı olarak işlenecektir.
MSS’de DA reseptörleri: MSS’de D1 reseptörlerinin hemen tamamı striatal internöron gövdelerinde yer alırken D2 lerin yarısı striatal internöronlarda, diğer yarısı da striatumun efferent bağlantılarında yerleşiktir. D2 reseptör agonistlerinin striatal asetilkolin (Ach) sentez ve turnoverinde inhibe edici etkisi olduğu bu etkininde doğrudan kolinerjik nöronlar üzerinden gerçekleştiği bildirilmiştir. Benzer şekilde D2’ye selektif ilaçların glutamat ve kolesistokinin (CCK) sekresyonu üzerine de modüle edici etkide bulunduğu söylenmektedir. Striatal glutamat salınımı asıl olarak kortikostriatal traktustan, CCK salınımı ise temporal lobdan köken alan bir traktustan gerçekleşir. Glutamat ve CCK üzerine olan etkiler presinaptik yerleşimli D2 ler üzerinden gerçekleşmektedir. Kortikostriatal terminallerde yerleşmiş olan D2 lerin GTP ye bağımlı olmadıkları gösterilmiştir (Bu D2 reseptörleri bazı araştırıcılar tarafından D4 reseptörü olarak isimlendirmişlerdir). SKF 38393 gibi D1 agonisti maddelerin striatal Ach salınımı üzerine etkisiz olduğu görülerek kolinerjik nöronların D1 reseptörü bulundurmadığı iddia edilmiştir.
Diğer beyin bölgelerinden serebral korteks amigdal, hipokampus, hipotalamus ve karotid arterde hem D1 hem de D2 reseptörleri bulunmaktadır. Ek olarak D2 ler septumda ve septal bögelerden hipokampuse giden kolinerjik nöronlarda bulunur. Hipotalamustaki D2 ler ise §-endorfin salınımını modüle ederler.
Striatumda DA, kendi otoreseptörleri (muhtemelen D2 tipinde) aracılığı ile kendi salınımını inhibe eder. Bu inhibisyon D2 reseptör agonistleriyle engellenebilir-ken, D1 agonistlerince engellenemez. D1 agonisti SKF 38393’ün bu sistemde etkisiz olduğu gösterilmiştir. Yani DA jik sistem otoreseptörleri D2 tipindedir.(DA reseptörleri ile ilgili sınıflandırma ve ek bilgi için şizofreninin farmakoterapisi bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm IV A)
Şizofrenik hastaların beyninde postmortem olarak yapılan çalışmalarda 3H-bütirofenon bağlanması %50-200 oranında artmış olarak bulunmuştur. Ancak bu hastaların çoğu nöroleptik tedavisinden geçmiş hastalardır. O nedenle tespit edilen reseptör artışının hastalığa bağlı primer bir proçesmi yoksa nöroleptiklere bağlı iyatrojenik bir etki mi olduğu tartışmalıdır. Bu konudaki ilginç bir çalışmaya göre ölüm anına kadar nöroleptik alan hastalar, ölümden bir ay önce tedaviyi bırakan hastalara göre belirgin biçimde yüksek reseptör dansitesi göstermişlerdir. Bu şaşırtıcı bir sonuçtur. Çünkü nöroleptiğin bırakılmasından bir ay gibi kısa bir süre sonra reseptör sayısındaki yükselme geri dönmemelidir. Hatırlanacağı üzere geç diskinezideki reseptör aşırı duyarlılığı geri dönüşümsüz karakterdedir. Bu bulgunun karşısında, bir yıl gibi uzun bir süre nöroleptiği bıraktıktan sonra ölen hastalarda yüksek 3H-spiperidol bağlanmasının bulunduğu bir başka çalışma yer almıştır. Bu son çalışmayla beraber şizofreniklerdeki DA reseptör artışının yalnızca ilaçlara sekonder olamayacağı düşünülmektedir. DA reseptör artışı çoğu hastada geç diskinezi olmaksızın da ortaya çıkmaktadır. Huntington koreli hastalar uzun süreli nöroleptik kullandıkları halde onlarda DA reseptör artışı görülmemektedir. Bu, şizofrenlerdeki reseptör artışının primer bir patoloji olduğunu düşündürür. Crow’un bildirdiğine göre tip 1 hastalar D2 reseptör artışı ile beraberken tip 2 hastalarda öyle bir artışa rastlanmamaktadır. Bu değerlendirme niçin bazı hastalarda DA reseptör artışı görülmediğini açıklayabilir. D2 lerin aksine D1 reseptörlerinde ne ilaca bağlı ne de hastalığın primer patolojisine bağlı bir artış görülememiştir. Ancak yeni bir çalışmada şizofren hastalarda D1 reseptörlerinin adenilat siklazı aktive edici etkilerinde bir artış görüldüğü bildirilmiştir.
D2 reseptör sayısının artışına ilişkin ilginç sonuçlardan biriside, uzun süre nöroleptik kullanan bazı şizofren hastalarda kusma görülmesidir. Bilindiği gibi nöroleptikler antiemetik etkilidir. Onların bu etkisi gözönüne alındığında kusma reaksiyonunun gelişmesi çelişki gibi görünmektedir. Ancak, uzun süre nöroleptik kullanımına bağlı olarak area postreama bölgesinde (kusma merkezi) D2 reseptör sayısında artış ve aşırı duyarlılık geliştiği bildirilmiştir. Kusmanın bu bölgedeki aşırı duyarlı D2 reseptörlerine bağlanabileceği bildirilmektedir. Bu son bulguda nöroleptik etkisine bağlı olarak beynin bazı bölgelerinde D2 reseptör sayısının artabileceğini vurgular.
Sonuçta hem nöroleptiklere hem de şizofreninin kendisine bağlı olarak beynin bazı bölgelerinde D2 reseptör sayı ve duyarlılığında artma olabileceğini öngörebiliriz. DA hipotezinin son bölümünde, bu hipoteze karşı bugüne kadar yapılmış en “tutarlı” eleştiriye cevap vermeye çalışmak uygun olacaktır. Bu eleştiri şudur : Nöroleptiklerin klinik etkilerinin başlaması için günler geçmesi gerektiği halde, bunların reseptör blokajları saatler içinde ortaya çıkmaaktadır. Dolayısıyla klinik tablo DA jik hiperaktivasyona bağlanamaz.
Nöroleptiklerin klinik etkilerinin zaman-bağımlı olarak görülmesi, yarattığı DA reseptör blokajının ise hemen başlaması arasında uzun süre açıklanamamış bir çelişki bulunmuştur. Nöroleptiklerin tedavi etkinlikleri bir haftalık bir süre içinde görülmeye başlar. Hatta bu klinik etki hastalar arasında bireysel farklılık da gösterebilir. Yani bir hastada klinik cevap bir haftada görülürken diğer bazılarında etkinin ortaya çıkması haftalar hatta aylar alabilir. Benzer şekilde yan etkilerde zaman-bağımlıdır. Akut distoni ve parkinsonizm gibi belirtiler daha kısa sürede ortaya çıkarken, geç diskinezi gibi bir tablo en az üç aylık (bazılarına göre 6 ay, bazılarına göre de 1 ay) bir ilaç kullanımı sonunda görülür. Halbuki radyoaktif bağlanma çalışmalarında nöroleptiklerin DA reseptörlerini, verilmelerinden saatler sonra işgal ettiği gözlenmektedir. Nörokimyasal ve klinik etki-ler arasındaki bu zaman kayması nasıl açıklanabilir ?
Yine yapılacak böyle bir açıklama, uzun süreli nöroleptik kullanımı sırasında bazı ekstrapiramidal yan etkilerin kendiliğinden ortadan kalkmasını da izah edebilecek şekilde genişletilebilir mi?
Bu soruların cevabı elektrofizyolojik temelde verilebilir. Hayvan çalışmalarından anlaşıldığı şekilde, bir antipsikotik ilaç verildiğinde başlangıçta bazı akut değişiklikler oluşur. Öncelikle ortabeyindeki DA hücre ateşlenmesinde ve DA hücre aktivitesinde bir artış meydana gelir. Ayrıca hücreler irregüler tarzdaki ateşlenmeden çıkıp, “burst” tarzı ateşlenmeye kayarlar ve ikinci ulak sistem (c-AMP) lerle reseptörlerin bağlantı (coupling) sı sıkılaşır. Bütün bu olayların net sonucu değişik biyokimyasal tekniklerle gösterildiği gibi, sinir sonlarından DA akışıdır.
Antipsikotikler postsnaptik DA reseptör blokajı da yaparlar. Parkinsonian belirtilerden asıl olarak bu blokaj sorumludur. Bilindiği gibi antipsikotik etkiden de bu blokaj sorumludur. Kronik kullanımla birlikte uzun süreli blokaj, DA reseptörlerinde aşırı duyarlılığa neden olur ve geç diskinezi ortaya çıkar.
Bu hatırlatıcı bilgilerden sonra, antipsikotik ilaçların aslında DA nin kompetetif antagonistleri olduğunu bildirerek yukarıdaki soruların ce-vabını almaya çalışabiliriz.
Farmakolojik Antagonizma (diğer antagonizma şekilleri kimyasal ve fizyolojik antagonizmadır) kompetetif ve non-kompetetif olmak üzere iki tiptir. İlaç ya da etkin madde kompetetif (yarışıcı) şekilde, aynı reseptöre karşı yarışan agonist ve antagonist reseptöre reversibl şekilde bağlanır. Yani birisinin konsantrasyonu arttırıldığında reseptöre bağlı olan diğeri bağlanma yerinden uzaklaştırılabilir. Burada söz konusu olan DA reseptörleri için yarışma halindeki agonist DA, antagonist ise antipsikotik ilaçtır. Non-kompetetif farmakolojik antagonizmada ise antagonistler reseptörlere irreversibl bir şekilde bağlandıklarından, agonistin konsantrasyonunun arttırılmasıyla antagonist yerinden edilemez. Bu nedenle de agonistin artan dozlarına rağmen elde edilen maksimum cevap değişmez. Elde edilen cevapta, antagonist moleküllerinin, işgal etmeyip boş bıraktıkları reseptörler üzerinden gerçekleşir.
Yukarıda bahsedildiği gibi, nöroleptiklerin hastaya verilir verilmez ortaya çıkan bir farmakolojik etkisi vardır: sinir sonlarından DA akışı
Bu durumda postsinaptik reseptörler nöroleptik ilaçlarca bloke edilmiş olsa bile (ilk saatlerde bu blokaj yetersizdir) sinaptik yarıkta bolca bulunan DA tarafından, kompetetif antagonizma dinamikleri gereği yerlerinden bir ölçüde uzaklaştırılır. Boşalan reseptörler DA ile bağlanarak psikoz patoje-nezinde yer alan DA hiperaktivasyonunu sürdürürler. Ne zaman ki yeterli nöroleptik dozajı ile artmış sayıda reseptör bloke edilir ya da DA sekresyonu azalır, o zaman antipsikotik etki başlar. Yapılan araştırmalarda belirgin klinik etkinin görülebilmesi için, ya reseptörlerin %80-90 oranında bloke edilmesi ya da salınan DA’nin %90 oranında yıkılması gerektiği ortaya çıkmıştır (Orr 1986).
Yine de bu kanıtlar klinik etkinin gecikmesini yeterince açıklayamamaktadır. Çünkü nöroleptikler bir yandan DA reseptörlerini bloke ederken bir yandan DA sekresyonunu arttırırlarsa etkili bir DA hipoaktivasyonu sağlayamazlar. Öyleyse bu durumda klinik ve yan etkiler hangi fizyolojik temelde ortaya çıkmaktadır ?
Bunun cevabı DA nöronlarında gelişen depolarizasyon inaktivasyonudur. Biyokimyasal çalışmaların gösterdiğine göre nöroleptiklerle beraber aşırı DA salınımı bir süre sonra-en azından striatumda-depolarizasyon inaktivasyonu’na (nöronun depolarize edilememesi) neden olarak DA salınımını giderek düşürür. Sinaptik alanda giderek azalmış DA miktarı, antipsikotik ilaç moleküllerine karşı etkili bir yarışma yapamaz ve post sinaptik DA reseptörleri alanını tamamen nöroleptiklere terkeder. İşte bu anda etkili ve yeterli bir reseptör blokajı sağlanarak klinik cevap görülmeye başlar. Nöroleptiklerce uzamış reseptör blokajı, bir süre sonra postsinaptik reseptörlerde aşırı duyarlılığa neden olarak geç diskinezinin ortaya çık-masına neden olur. Bu yaklaşımı destekleyen önemli bulgulardan birisi de klozapin gibi parkinson tipi yan etki yaratmayan ilaçların, mezolimbik ve mezokortikal DA sistemlerinde inaktivasyon oluşturmalarına rağmen, striatumda depolarizasyon inaktivasyonuna neden olmamalarıdır. Yani klozapin antipsikotik etkilerini mezolimbik ve mezokortikal sistemlerde yarattığı inaktivasyon aracılığı ile gerçekleştirmektedir, ancak striatumda depolarizasyon inaktivasyonu yapmadığı için parkinsonian yan etkilerde oluşturmamaktadır.
Bu hipotezin doğruluğunun sınanması mümkündür. Eğer stritumda, depolarizasyon inaktivasyonunu engelleyebilen ilaç bulursak, (hipoteze göre) bu ilacın parkinson ve geç diskinezi yan etkilerini ortadan kaldırabilmesi gerekir. Bu etkiyi gösterebilen iki bileşik GABA agonisti baklofen ile CCK antagonisti proglumid’dir. Gerçekten de bir antipsikotik ilaçtan hemen önce ya da onunla beraber verildiklerinde her ikisininde nörolojik yan etkileri ortadan kaldırdığı gösterilmiştir.
Sonuç olarak şizofrenide bugün için DA hiperaktivasyon hipotezinin hala en geçerli hipotez olduğunu söyleyebiliriz. Bu hipotezin en önemli çelişkisi, negatif şizofren olguların ortaya çıkmasından sonraya rastlar. Hipotez klasik haliyle negatif şizofren olguları açıklayamamıştır.
Hipotezin yetersiz kaldığı ikinci nokta, remoksipirid gibi serotonin üzerinden etkili atipik nöroleptiklerin şizofreni tedavisinde etkili bulunmalarıdır.
Bu iki nokta, hipotezin yukarıda ayrıntılarıyla anlatılan modifiye şekiller, kortikal/subkortikal DA jik aktivasyon, DLPFC ve CCK yaklaşımlarıdır. Özellikle negatif olguları açıklamaya çalışan bu yaklaşımlar; yukarıda ayrıntılarıyla bahsedildiği gibi hipotezi oldukça komplike bir hale sokmuşlardır. Yapılacak yeni çalışmalar bu karmaşıklığı daha da arttırmaya eğilimli görünmektedir.