Büyüme Hormonu (GH) ön hipofizden salınır. Salınımda etkili olan bazı nörotransmiterler vardır. Bunlar DA, NA, 5-HT, Ach ve GABA dır. Aynı nörotransmiterlerin bir kısmının şizofreni etyolojisindeki rolleri bilindiğinden, GH sekresyonu aracılığı ile bu nörotransmiterler hakkında dolayısıyla şizofreni patojenezinde bilgi sahibi olunabileceği düşünülmüştür.
Ön hipofizde GH sentezleyip, depolayan ve salan hücrelerin kontrolü hipotalamusta yerleşik nöronlar aracılığı ile gerçekleşir. Bu nöronların bağlantıları median eminens (ME) iledir. Hipotalamustaki nöronlarda, hi-potalamus dışındaki nöronlar tarafından kontrol altındadırlar ve tek başlarına hareket etmezler. Hem hipotalamustaki, hem de ME’deki hücreler, yukarıda sayılan nörotransmiterleri bulundururlar.
Median Eminens (ME), bir hipofiz bölgesidir. Esas olarak hipotalamusun arkuat çekirdeği ile bağlantı kurar. Bu DA jik bir yoldur ve tüberoinfundibuler DA jik (TIDA) yol diye adlandırılır. Hipotalamus dışındaki bölgelerden de bağlantılar alır. Örneğin locus ceruleus, nükleus rafe ve nükleus solitary traktus bunlardan dır. ME, birkaç tabakadan oluşur. Dışta bir epandim hücre katı vardır. Epandim hücrelerin altında supraoptik ve paraventriküler nükleuslardan gelen aksonlar yer alır. Bunun da altında biraz önce bahsedilen TIDA nın myelinsiz aksonları vardır. Bu aksonların terminalleride daha içeride yerleşmiş pallidal zon’da sonlanır. TIDA, MSS’nin nöroendokrin penceresi gibi görev görür.
ME hem GH sekresyonunu inhibe eden (SRIF), hem de uyaran (GRF) faktörleri içeren sinir lifleri alır. Nörotransmiterlerin gerek ME’de aksoaksonik sinapslar aracılığı ile gerekse ME dışında aksodendritik veya aksosomatik sinapslar aracılığı ile SRIF ve GRF üzerinde kontrolleri vardır. Yani nörotransmiterler hem ME’de hem de ME dışında SRIF ve GRF barındıran nöronları etkileyerek GH sekresyonunu kontrol ederler. GH sekresyonu üzerinde nörotransmiterlerden başka hipotalamustaki TRH, CCK gibi peptidlerde kontrol kurmuştur. ME’de kan-beyin bariyeri yoktur. Böylece ME, periferden gelen negatif feed-back etkilere açık haldedir.
GH sekresyonunu etkileyen birçok faktör vardır. Bunlardan en önemlisi obesitedir. Obesite salınımı düşürür. GH salınımını arttıran faktörler şöyle sıralanabilir:
Puberte dönemi, kan şekerinde değişiklik, ECT, egzersiz, stres, ameliyat, anestezi, sigara, alkol, arjinin, metiyonin, fenilalanin, lizin ve histidin aminoasitleri, glukagon, seks hormonları, insülin, CCK, ve opioid peptidler.
GH ın yarılanma zamanı 17-45 dk. kadardır. GH nin spontan salınma epizodları vardır. Bunlar gün ve gece boyunca devam ederler. Yaşlılarda bu epizodların sayısı düşer (Filkenstein 1972). Sekresyon en fazla puberte döneminde yükselir ve ilerleyen yaşla birlikte giderek düşer. Uykunun başlangıcından 30-60 dk. sonra yavaş dalga uykusuyla beraber sekresyon artar. Daha sonraki yavaş dalga uykusu dönemlerinde ise sekresyonda ilki kadar olmasa bile küçük küçük yükselmeler olur. Ancak bütün yavaş dalga uyku dönemleri GH artışı göstermez. Yavaş dalga uykusundaki GH sekresyonunu etkileyen önemli komponent obesite yani boy/kilo oranıdır. İlaçlar, uyku anındaki GH sekresyonunu etkileyemezler. Bu da yavaş dalga uykusu sırasında gerçekleşen sekresyonun özel bir kontrol sistemi tarafından idare edildiğini göstermektedir (Lal 1987). Glukokortikoidler GH sekresyonu üzerinde baskılayıcı etkide bulunur. Serotoninin GH üzerindeki etkileri tartışmalıdır. Muskarinik ve nikotinik reseptörler üzerinden olan kolinerjik etkiler ise sekresyonu kolaylaştırır.
Şizofren hastalardaki GH sekresyon değişikliklerini iki grupta toplamak gerek. Birincisi bazal GH değerleri, ikincisi uyarılmış GH değerleri.
Şizofren hastalarda 24 saatlik bazal GH düzeyi tespiti yapılmamıştır. Yapılan genellikle günün bir ya da birkaç saatindeki düzey tespitleridir. Bunlardan alınan sonuçların, bazılarında şizofrenlerde bazal GH değerleri yüksek bulunmuştur. Örneğin Ettigi (1976) 17 kronik şizofren hastadan 6 tanesinde, Whalley (1984) de 25 psikotik hastanın yine 6 tanesinde bazal GH değerlerini yüksek (³ 6 ng/ml) bulmuşlardır. Bunun üzerine GH provokasyon testleri uygulanmaya başlamıştır. Böylece bazal düzeyde var olan minimal anormalliği daha belirgin hale getirmek amaçlanmıştır. Bu amaçla, öncelikle DA’ni uyaran ya da arttıran ilaçlar provokasyon testlerinde kullanılmıştır. Çünkü GH sekresyonunda önemli fonksiyonlar üstlenmiş bulunan, hipofizin ME ve hipotalamusun arkuat nükleusunda DA jik nöron ve reseptörler yoğun olarak bulunur.
Apomorfin tarafından uyarılan GH Sekresyonu :
Apomorfin GH sekresyonunu tek başına hipofiz üzerinden gerçekleşti-remez. Etkisi hipotalamus düzeyindedir. Bu stimülasyonu serotonerjik ajanlar etkilemez. Benzodiazepinler GH sekresyonunu engelleyebilir. Öte yandan apomorfinin, GH sekresyonunu uyarabilmesi için Ach nöronlarının bulunması şarttır. CCK nın da GH sekresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.
Normal kişilerde glukoz yükleme ve uyku deprivasyonu ile apomorfine karşı GH sekresyonu düşürülebilmektedir. Kadınlar GH stimülasyonuna, erkeklere göre ya çok az cevap verirler, ya da hiç cevap vermezler.
Apomorfine karşı GH cevabı stresten bağımsızdır. Ancak tek başına, apomorfin olmaksızın stresin GH sekresyonunu arttırdığı gözlenmiştir. Önemli bir noktada apomorfinin çok sık bulantı ve kusmaya neden olmasıdır. Bu nedenle hastalar üzerinde denenmesini sakıncalı bulanlar olmuştur.
Değişik araştırmaların bildirdiğine göre akut şizofren hastalar kronik veya remisyondaki hastalara ya da normal kişilere göre apomorfine karşı daha yüksek GH cevabı vermektedirler. Hatta akut veya kronik ayrımından çok; 4 yıl ve daha az süredir hasta olanlarla 4 yıldan daha uzun süredir hasta olanları ayırmak GH cevabı yönünden daha büyük farklılık yaratmaktadır. Birinci grupta GH cevabı belirgin biçimde yüksek, ikinci grupta ise hafif derecede yüksektir. Bu durumda apomorfinin DA reseptörleri üzerinden etkili olduğunu düşünerek akut hastalarda artmış reseptör duyarlılığı, kroniklerde ise tersine azalmış duyarlılık bulunduğunu öngörebiliriz. Bu öngörü daha önceki bilgilerimize de uygundur.
Schneider’in birinci sıra semptomlarını taşıyan psikotik hastaların ötekilere göre daha büyük GH cevabı gösterdikleri belirtilmiştir (Whelley 1984). Bir başka bulgu da sık rölaps gösteren hastaların yüksek, diğerlerinin ise körelmiş GH cevabı göstermeleridir (Lal 1987). Buna nisbeten ters sayılabilecek bir bulgu ise artmış GH cevabının negatif semptomlarla birlikte bulunmasıdır (Meltzer 1984). Ancak hemen belirtmek gerekir, kronik hastalarla ilgili bulgular nuhtemelen nöroleptiklerin etkisi altındadır. Bunlarda hastalığın etkisini ayırmak güçtür. Nöroleptikler kronik hastalarda özellikle hipotalamus bölgesindeki toksik etkileri nedeniyle apomorfine karşı GH sekresyonunu köreltirler.
GH cevabı yönünden hastalarla, normal kişiler arasında mevsimsel farklılıklarda vardır.
Hastalarda GH cevabı kışın, yaz aylarına göre daha düşüktür. Normal kişilerde ise tam tersi bir durum söz konusudur. Yani normallerde yazın yüksek, kışın düşük GH cevabı görülür.
Apomorfine körelmiş GH cevabı veren hastaların, nöroleptiklere de zayıf cevap verdikleri görülmüştür. Ancak bu bağlantı çok zayıftır ve her hasta için geçerli değildir (Tamminga 1977).
İlginç olarak, lityuma cevap veren hastaların, GH cevaplarının da yüksek olduğu (³20 ng/ml) bulunmuştur (Hirschowitz 1982). Geç diskinezili hastaların bir kısmınında körelmiş GH cevabı gösterdikleri iddia edilmiştir.
Apomorfin gibi L-Dopa’da GH sekresyonunu arttırır. Bu artış nöroleptikler ve GABA erjik ajanlar ve pridoksin tarafından engellenir. Ancak L-Dopa ya karşı GH cevabında şizofren hastalarla normal kişiler arasında bir farklılık görülmemiştir.
Diğer Provokasyon Testleri
Bunların içinde ilki amfetamin ve metilfenidat stimülasyonlu GH sekresyonudur. Amfetamin ve metilfenidat diğer dopaminerjik ajanlar gibi GH sekresyonunu arttırır. Şizofrenlerde, metilfenidata karşı körelmiş GH cevabı görülmektedir (Janowsky 1978). Geç diskinezili hastalarda ise metilfenidata karşı GH cevabında bir azalma olur.
İkinci test klonidine karşı GH cevabıdır. Klonidin a2 adranerjik agonist bir ilaçtır. GH sekresyonunu arttırır. Bunu hipotolamustaki a2 reseptörleri uyararak yapar. Antikolinerjik ilaçlar bu etkiyi bloke ederler. Demek ki kolinerjik nöronlar bu etkiye aracılık etmektedir. Şizofrenlerde bu cevapta değişiklikler vardır. Ancak değişiklikler farklı çalışmalarda tutarlılık göstermemektedir.
Paranoid tipler artmış GH cevabı gösterirlerken, kronik şizofrenlerde ya azalmış cevap yada değişmemiş cevap gözlenir. Hastalık süresi ya da uygulanan nöroleptik tedavisi ile klonidine karşı GH cevabında bir değişme görülmemiştir.
İnsüline bağlı GH sekresyonu : Bu etki muhtemelen hipotalamus üzerinden gerçekleşir. Cevap a blokerler tarafından inhibe edilir. Serotonin ve asetil kolinin de bu sekresyona karıştığı, DA nin ise bu etkiden ayrı kaldığı gözlenmiştir. Bazı çalışamalarda nöroleptiklerin bu cevabı körelttikleri bulunmuştur. Obesite de bu cevabı köreltir.
Şizofrenlerde bu cevapta bir körelme gözlenmiştir (Schimmel, Busch 1971). Paranoid hastaların GH cevabı nisbeten daha stabildir. Diğer grup-ların cevabı ise değişkendir, sabit değildir. Bu nedenle hastalar klinik başlıklara göre değilde semptomlarına göre ayrılırsa daha tutarlı sonuçlara ulaşılmaktadır. Örneğin apatik, negativist, gerçeklerden uzak hastalarda insüline karşı GH cevabı körelmiştir. buna karşı psikomotor ajitasyon ve hostilite gösteren hastalarda GH cevabında artış gözlenir.
TRH ya da LHRH ya karşı GH Sekresyonu : Normal kişilerde TRH ya da LHRH ya karşı GH sekresyonunda bir artış söz konusu değildir. Ancak, endojen depresyon, anoreksiya nervoza ve kanser hastalarında TRH ya karşı GH cevabında bir artış vardır. Benzer şekilde bazı adolesan dönemdeki şizofren hastalarda TRH ya karşı GH cevabında artış olmaktadır. Aynı durum erişkinlerde görülmemektedir. (Lal 1987). Şizofrenlerde LHRH ya karşı GH cevabı artar. Nöroleptikler TRH ya karşı olan cevabı değil ama LHRH ye karşı olan cevabı inhibe ederler (Gil-Ad 1981). Ayrıca ECT nin de GH sekresyonunu uyardığı bildirilmektedir. Bu uyarı şişman olmayan şizofrenlerde belirgindir.
Burada dikkat edilmesi gereken noktalardan birisi de pubertenin GH sekresyonu üzerine olan etkileridir. Adolesan şizofrenlerde GH cevabı değişik olabilmektedir. Bunu puberte döneminde daha aktif hale gelen hipotalamo-hipofiz aksına bağlamak mümkündür. Şizofreninin adoleson dönemde ortaya çıkması dikkat çekici diğer bir noktadır.
Sonuç olarak şizofren hastalarda, hastaların kronik, obes, negativist, apatik olup olmamalarına göre değişen bir cevabı vardır. Hastaların paranoid olup olmamaları adolesan dönemde bulunup bulunmamaları gibi daha pek çok faktöre bağlı olarak GH cevabı değişir. Yukarıda söylenen bu faktörler Tablo 1’de ayrıntılı olarak özetlenmiştir.
Şizofrenide Deksametazon Testi
Şizofren hastalarda Deksametazon süpresyon testi (DST) ile ilgili çalışmalarda yapılmıştır. Değişik çalışmalarda DST de süpresyondan kaçış şizofren hastalar için %5-71 arasında değişmektedirr. Öte yandan DST ‘de süpresyondan kaçış gösteren hastaların büyük çoğunluğu negatif şizofren olgulardır. Bir çalışmada negatif şizofrenlerde süpresyondan kaçış %46 gibi yüksek bir oranda iken, pozitif şizofrenlerde bu oran %10’larda kalmıştır. Hastaların negatif semptom skalasındaki skor şiddeti deksametazondan sonraki kortizol düzeyleri ile korele bulunmuştur.
Klinik tabloya depresyon ya da distimi eşlik etmediği halde kronik şizofrenlerin %30 kadarında da DST’de süpresyondan kaçış gözlenmiştir. Akut şizofrenlerde de %48 gibi yüksek oranda süpresyondan kaçış görülen çalışmalar mevcuttur. Diğer taraftan geç diskinezi gösteren şizofren hastalarda DST’de süpresyondan kaçış daha sık karşılaşılan bir durumdur. Geç diskinezili hastalarda DST’de süpresyondan kaçış görülmesi, doğrudan doğruya artmış reseptör duyarlılığı ile ilgilidir. Geç diskinezi patojenezinde DA reseptör aşırı duyarlılığının yer aldığını bilmekteyiz. DA reseptör duyarlılığının artışıda DST’de süpresyondan kaçışa neden olmaktadır. Çünkü bir süre piperasetazin (antipsikotik) kullanıldıktan sonra aniden kesilmesi (bu durumda aniden DA reseptörleri boşalarak DA hiperaktivasyonu meydana gelir) DST’de süpresyondan kaçışa neden olur. Benzer şekilde geç diskinezideki DA reseptör aşırı duyarlılığı, DST’de süpresyondan kaçışa neden olur. Geç diskinezinin şiddeti DST’ye cevabı belirle-yici diğer bir faktördür.
Bazı hastaların DST’ye cevabı hastanedeki yattığı günlerle de ilgili bulunmuştur. Genellikle hastalar hastaneye yatışlarının ikinci gününde DST’ye pozitif cevap vermektedirler.
Epilepsi ve şizofreni arasında bağlantı oldğunu bildiren bir dizi çalışma yapılmıştır. Özellikle 1895-1919 yılları arasında Almanya’da 19 araştırmacı ve yazar bu iki olgu arasındaki birlikteliği vurgulamışlardır.
Epileptik şizofreni diyebileceğimiz bu tablo fonksiyonel şizofren olgulardan güçlükle ayrılır. En önemli ayırıcı nokta epileptik şizofrenlerin EEG’lerinde bir anormallik bulunması ve bu hastaların nöroleptiklere değil antikonvülsan ilaçlara cevap vermeleridir. Bu hastalar klinik olarakta fonksiyonel psikozlardan farklılıklar gösterirler. Örneğin perseküsyon ve referans sanrılarının epileptik psikozlarda daha sık görüldüğü, yine bunlarda bilişsel fonksiyonlarda belirgin gerileme ve dağılma olduğu iddia edilmiştir. Epileptik şizofren ya da psikotik hastalarda prognoz ötekilere göre daha kötüdür, tabloya disfazi eşlik edebilir. İki grup arasında ortalama başlangıç yaşı bakımından farklılık yoktur. Epileptik psikoz olgularında hastalığın başlangıç semptomları farklılıklar göstermekle beraber genellekle sığ ve künt bir duygulanım tabloya hakimdir. (Daha ayrıntılı bilgi için Epilepsi ve Psikoz bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm III I)
Bazı Metabolik Bozukluklar ve Şizofreni
Yağ Metabolizma bozukluğu
Aşırı yağlı yiyeceklerle beslenmenin şizofreni riskini arttırdığı söylenmektedir. Gerçekten de İsveç te aşırı yağlı besinlerle beslenen denizcilerde şizofreni insidansı 71/ 100.000 (diğer mesleklerde 14.4/100.000) bulunmuştur. İsveç’te denizcilerin aldığı kalorinin %46’sı yağlardan sağlanmaktadır. Bu noktayı dikkate alan araştırıcılar, bitkisel yağlarla beslenen ya da az yağ yiyen şizofrenlerin, psikotik epizodlarının kısa sürdüğünü, daha kısa süre hastanede yattıklarını, psikotik atakların şiddetinin hafif geçtiğini bildirmişlerdir. Yalnızca alınan yağın miktarı değil fakat cinsi de önemlidir. Doymamış yağ (bitki, deniz ürünleri) ile beslenenlerin ötekilere göre prognoz açısından daha iyi durumda bulundukları gösterilmiştir.
Yağsız ya da doymamış yağlı diyetin şizofreni patojenezi üzerinde ne gibi bir etkisi olabilir? Bu sorunun cevabı verilebilmiş değildir. Ancak şöyle bir yorum yapılabilir. Doymamış yağlarla beslenen hastalarda esansiyel yağ asitleri eksik kalır. Bu da prostoglandin sentezinde değişme anlamına gelir. Çünkü prostoglandin sentezi esansiyel yağ asitleri üzerinden gerçekleşir.
Kilo farklılıkları
İlginç olarak psikotik hastaların sabah ve akşam saatlerindeki kilolarınında birbirinden farklı olduğu iddia edilmiştir. Buna göre şizofren hastaların sabah saat 7 00 de kahvaltıdan önceki kilolarının, akşam üzeri saat 16 00 daki kilodan daha az olduğu ve arada ki farklılığın erkeklerde daha da belirgin olduğu bildirilmiştir. Normal kişilerde de buna benzer bir farklılık olabileceği bildirilmişse de, bunlardaki farklılık hiçbir zaman psikotik hastaların düzeyine ulaşamamaktadır. Öğleden sonraki kilo artışı nöroleptik alımına bağlı değildir. Nöroleptiklere bağlı olarak gelişen hipotansiyona ikincil olarak hafif bir kilo artışı olacağı iddia edilmişse de, kan basıncı değişikliği olmayan hastalarda da kilo artışına rastlanması, bu iddiayı geçersiz kılmıştır.
Bu gün için bu durumun antidiüretik hormonun uygunsuz salınımından kaynaklandığı düşünülmektedir.
Psikoz hastalarında 1930’lu yıllardan bu yana bir su metabolizması bozukluğu olduğu iddia edilir. Buna göre, psikozun akut devrelerinde hastalarda polidipsi ve poliüri görülür. Buna bağlı olarakta intermitan hiponatremi gelişir. P. İ. P sendromu (psikoz, intermitant hiponatremi, polidipsi) diye bahsedilen budur. Bu hastalarda atrial natriüretik peptit salımınında hiponatremiyi arttırdığı iddia edilmiştir. Sonuçta şizofren hastalardaki gün içinde kilo artış ve azalması olması (kiloda diurnal varyasyon) uygunsuz antidiüretik hormon ve atrial natriüretik faktör salınımına bağlanabilir. Çünkü şizofren hastalardaki prefrontal korteks ve limbik bölgelerdeki dejenerasyon hastaların hipotalamustaki ozmotik düzenleyici ve susama merkezlerinde de tahribata neden olur.
Pirüvat Dehidrogenaz
Son zamanlarda pirüvat dehidrogenaz enzimi ve psikiyatrik bozukluklar arasında bir ilişki kurma çabaları görülmektedir. Nöroleptiklere cevap veren bazı hastalarda klinik düzelmeyle pirüvat dehidrogenaz inhibisyonu arasında paralellik olduğu görülmüştür. Bu noktadan hareketle pirüvat dehidrogenaz üzerindeki etkiyi arttırmak amacıyla “yardımcı” tedavi aracı olarak asetazolamid ve tiyamin (A + T)’in nöroleptiklerle birlikte kullanılabileceği önerilmiştir. Hatta pirüvat dehidrogenaz üzerine en az etkisi olan nöroleptiklerin yanında (A + T) tedavisinin verilmesi klinik tabloda çok belirgin bir iyileşme yaratmaktadır (Sacks 1991).
(A + T) tedavisinin şizofrenlerde denenmesi hipogliseminin etkilerinin yakın gözlemine dayanır. Buna göre reaktif veya fonksiyonel hipoglisemi küçük ölçülerde bile olsa beyin glukoz tutulumunu azaltmakta ve metabolizmayı düşürmektedir. Hipoglisemi semptomları kimi kez bir psikiyatrik tablo yaratmaktadır. Hipoglesiminin tedavisi bu tablonun ortadan kalkmasına neden olabilir. (A + T) yardımcı tedavisinde pirüvat dehidrogenaz üzerindeki etkileri aracılığı ile hipoglisemik bir durumun (eğer varsa) etkilerini engelleyici olmaktadır.
Fosfolipaz A2
Şizofren hastalarda fosfolipaz A2 (PLA2) enzimi ile ilgili çalışmalarda yapılmıştır. Bazı çalışmalarda PLA2 aktivitesinin, hastaların aktivite v.b. durumsal (state) özelliklerine bağlı olarak değiştiği tespit edilmişken, bazı çalışmalarda PLA2 aktivitesinin hastalığın etyolojik belirleyicilerine (trait) bağlı olarak değiştiği gösterilmiştir. Bir kısım çalışmada da PLA2 aktivitesinin genetik defektlere bağlı olarak şizofrenide etyolojik ya da hastalığa özgü (trait) bir faktör olarak ortaya çıktığı bildirilirken diğer bir grup çalışmada genetik kontrolün enzimin kendisi üzerinde değil, fakat enzimi kontrol eden proteinler ( PLA2 inhibe edici proteinler = PLIP) üzerinde olduğu ve bu kontroldeki bozulmaların PLA2 aktivitesini değiştirdiği ifade edilmiştir. Şizofren hastalardaki PLA2 aktivitesi ile ilgili bu 4 görüş içinde en çok dikkat çekeni sonuncusudur. Buna göre PLIP sentez ve sekresyonunu kontrol eden genlerin belirleyiciliğindeki değişiklikler PLA2 aktivitesi üzerindeki inhibisyonun ortadan kalkmasına (disinhibisyon) ve sonuçta şizofren hastalarda PLA2 aktivitesinde artışa neden olur (Gattaz 1992).
Nöroleptiklerin PLA2 aktivitesini düşürdükleri bildirilmiştir.
Trombositlerde, PLA2 tarafından fosfolipid metabolizması içinde lizofosfatidilkolin isimli bir ürün oluşturulur. Şizofrenik hastalarda PLA2 nin artmış aktivasyonuna bağlı olarak bu üründede artış görülür. O halde, yukarıda söylenenleride, bu son bulguyla birleştirerek, şizofrenide PLA2 tarafından membran fosfolipidlerinin artmış bir yıkımı olduğunu söyleyebiliriz. Bu, P31 ile yapılan NMR stereskopi çalışmalarıyla da desteklenmiştir.
Membran fosfolipidlerinin, PLA2 tarafından hızlanmış yıkımı, hiç şüphe yok ki psikiyatrik hastalıklarda çok önemli olan nörotransmiterlerin salınımı ve geri alımı işlemlerini bozar. PLA2 aktivitesinin bazı depresif hastalarda da bozulduğuna dair yayınlar vardır. Yine imipraminin de PLA2 aktivitesinde değişimler yarattığı bildirilmiştir.