Aminoasitlerle şizofreni arasındaki bağlantı yaklaşık olarak elli yıldır kurulmaya çalışılmakta ve bugün bir ölçüde hastalığın patojenezinde önemleri olduğu gösterilmektedir. Ancak şizofreni oldukça kompleks bir sendromdur ve tek bir etyolojik faktör hastalığın ortaya çıkması için yeterli görünmemektedir. Örneğin genetik duyarlılık şizofreninin ortaya çıkmasında bir önşart gibi durmaktadır. Öte yandan doğum travması ve öteki perinatal faktörler bir önşart gibi durmasa bile etyolojide önemli yer tutmaktadır. Şizofrenide amino asit faktörünü incelerken hep bu noktaları göz önüne alarak irdeleme yapmak zorundayız.
Aminoasitler şizofreni oluşmasında yer alan faktörleri etkileyerek dolaylı olarak ya da doğrudan olaya katılırlar. Örneğin fenilalanin ve tirozin dopamin (DA) nin prekürsörüdürler ve şizofrenide hiperdopaminerjik aktivasyon nedeniyle olaya dolaylı olarak katılırlar. Öte yandan fenilketonüri (FKÜ) hastalığında yükselmiş bulunan fenilalanin seviyeleri doğrudan psikotik bir tablonun ortaya çıkmasına da neden olabilir.
Kateşolaminlerin Amino Asit Prekürsörleri : Şizofrenide DA ve noradrena-lin (NA)in aminoasit prekürsörleri üzerinde önemle durulmaktadır. Ancak hastalarda Dopamin Beta Hidroksilaz (DBH) aktivitesinin azaldığının tespit edilmesiyle beraber (Bu enzim DA den NA dönüşümünü gerçekleştiren enzimdir) nispeten NA-şizofreni bağlantısına da önem verilir olmuştur (Wise 1974, Sarıoğlu 1991).
DA ve NA beyinde aminoasit prekürsörleri olan tirozinden oluşurlar. Tirozin, Tirozin Hidroksilaz (TH) aracılığı ile L-Dopa’ya(3,4 dihidroksi fenilalanin) , o da bir dekarboksilaz aracılığıyla dopamine dönüşür. Tirozin hidroksilaz demire,moleküler oksijene,tetrahidrobiopterin kofaktörüne ihtiyaç duyar. Tirozin hidroksilazın katekolamin sentezinde hız sınırlayıcı basamağı oluşturduğu düşünülmektedir.Tirozin karaciğerde fenilalaninden, fenilalanin hidroksilaz aracılığıyla meydana gelir. Periferal fenilalanin artışı MSS’de kateşolamin artışına neden olur.İnvitro TH aktivitesi diğer enzimlere göre daha düşüktür.Tirozinden NA oluşumuna kadar olan tüm reaksiyonlardaki belli Km değeri tirozin hidroksilaz basamağına oldukça yakındır.NA sentezindeki maksimum hız tirozin konsantrasyonu 100 mikrogramın altındayken sağlanır.Buna karşılık L-DOPAve dopaminin daha yüksek konsantrasyonlarına ihtiyaç duyulur.Tirozin hidroksilazın inhibisyonu doku katekolamin düzeyleri üzerinde dramatik etkilere neden olur.Diğer enzimlerin inhibisyonunda ise minimal etkiler ortaya çıkar.
Kan ve doku tirozin düzeylerinin arttıran uygulamalar( örneğin saf tirozin uygulamaları veya diet için destek tedavileri)normalde istirahat halindeki nöronlardan salınan DA ve NA’nin bazal düzeylerinin değişiminde hatalar yolaçar.(Bunların sentezinin kontrolü TH tarafından sıkı bir şekilde yapılmasına karşın) Bu fenomen normal fizyolojik şartlarda açığa çıkan tirozin düzeylerinin TH satürasyonu ve/veya TH’nin NA ve dopamin ile son ürün inhibisyonuna bağlı olduğunu desteklemektedir. Gerçek katekolamin salgılayıcı nöronlar aktive edildiğinde katekolamin sentezi tirozinin kullanılabilirliğine bağlıdır. Artmış nöronal aktivite süresince TH’ın kofaktörü olan tetrahidrobiopterine uzun süreli bir biçimde bağımlı olmasına neden olacak şekilde enzimde yapısal değişikliklere yolaçan fosforilasyona bağlı olarak oluştuğu sanılmaktadır.Ek olarak TH fosforillendiğinde, son ürün NA ile meydana gelen feedback inhibisyonuna olan duyarlılığında belirgin bir azalma gözlemlenir.
Artmış yada azalmış kan basıncı,fare kuyruğunun elektrik ile uyarılması,ışık aracılığı ile retinanın aktivasyonu,nigrostriatal nöronların %75’nin kayba uğraması( Böylece geride kalan hücreler azalmış nörotransmitter salınımını kompanze edebilmek için hızlarını arttırırlar.) gibi prosedürlerin uygulanması artmış tirozin varlığını,katekolamin sentezinin veya salınımının arttığını ve/veya katekolamine bağlı davranışların çoğaldığını bize deneysel olarak gösterebilir.Tirozin uygulanması hipotansif farelerde kan basıncını yükseltirken; hipertansif farelerde kan basıncını yükseltir; normotansif farelerde önemli derecelerde kan basıncı değişikliklerine neden olur. Bu durumlarda katekolaminlerden yararlanan homeostatik mekanizmaların olasılıkla güçlü bir şekilde aktive olamadıkları düşünülür. Nöronal salınım sıklığı ile tirozin varlığına duyarlılık arasındaki destekleyici bağ prefrontal ve cingulate kortekste bulunan dopaminerjik nöronlardır.Nöronların bu grubu suplemental tirozine yanıt verirken olfaktör tüberkül ve corpus striatumdaki komşu dopaminerjik nöronlar suplemental tirozine yanıt vermezler. Katekolamin sentezi ve/veya fonksiyonu üzerine tirozinin etkisini açıklamaya yönelik pekçok çalışmada farklı sonuçlar elde edildiği de unutulmamalıdır.
Tirozinin hepatik fenilalanin hidroksilaz tarafından fenilalaninden oluştuğu gösterildiğinden beri,tirozin nonesansiyel bir aminoasid olarak sınıflandırılmaktadır. Bu nedenle fenilalanin katekolamin sentezini organizmaya ilave tirozin sağlayarak desteklemektedir.Katekolaim prekürsörü şeklindeki bu potansiyel rolünden başka fenilalanin direkt olarak olarak TH’ı inhibe ederek katekolamin sentezini engeller. Kobaylardaki çalışmalar düşük fenilalanin kan konsantrasyonlarında (25 mikrogram) TH aktivitesinin %64’ünün inhibe olduğunu göstermiştir. 100 mikrogram fenilalanin ile fare beyinlerindeki TH aktivitesinin inhibisyonu %78 olmuştur.Beyinde fenilalanin kan-beyin bariyerindeki nötral aminoasidlerin (LNAAs) geçişinde,tirozin ile yarışarak tirozinin geçişini yavaşlatır.Bu yüzden fenilalaninin katekolamin sentezinde miktara bağlı çifte etkisinin olması beklenebilir.Düşük dozlarda sentezi destekler;yüksek konsantrasyonlarda ise inhibitör etkilidir.
İnvitro DA salınımı üzerine fenilalanin ve tirozinin etkileri fare beyni striatal bölgelerine elektrik uyarımı verilerek araştırılmıştır.Tirozin yokluğunda fenilalaninin düşük konsantrasyonlarında DA salınımı kısmen sürerken;yüksek konsantrasyondaki fenilalanin DA salınımın önemli ölçüde azaltır.Fenilalaninin DA salınımını bastırması diğer LNAA, lösin tarafından oluşturulana benzemez.
Fenilalanin varlığının katekolamin sentezi ve/veya salınımında yaptığı değişiklikler intraserebral mikrodializ yöntemi kullanılarak saptanabilir.Bu teknikte DA’nin hücredışı düzeyleri ve DA’nin major metabolitleri olan dihidroksifenilasetik asid(DOPAC) ve homovanilik asid(HVA) düzeyleri monitorizasyon yolu ile takip edilir.
Fenilalanin ve psikoz arasındaki ilişki ilk kez 1935’lerde Benrose tarafından bildirilmiştir. Araştırıcı FKÜ’li bir hastanın ailesinde 6 psikoz olgusu bildirmiştir. Yazara göre FKÜ yönünden heterozigot olmak şizofreniye predispozisyonu arttırmaktadır. FKÜ otozomal resesif geçen hastalıktır. Karaciğerde fenilalanini tirozine dönüştüren enzim sisteminde defekt vardır.Klasik FKÜ’de fenilalanin-4- hidroksilaz (FAH) bulunmaz ve dışarıdan verilen fenilalanin metabolize edilemez.Atipik FKÜ’de dihidropteridin redüktaz(DHP) eksikliği vardır. DHP, esansiyel kofaktör L-eritro 5,6,7,8- tetrahidrobiopterinin (BH4) rejenerasyonu için gereklidir. BH4 ‘ün düşük düzeylerine koreatetoz,Parkinson hastalığı, senil demansta ta rastlanılmaktadır.FKÜ’nin semptomları mental retardasyon,nöbetler,spastisite,EEG düzensizlikleridir.Bu bozukluğun davranış karakteristikleri anksiyete,huzursuzluk,gece terörleri,hiperaktivite,irritabilite,zarar vericiliktir.FKÜ’de enzim defektinden dolayı tedavi edilmeyen olgularda fenilalanin kan düzeyi 50mg/dl’nin üzerine çıkar.FA’nin bu yüksek değerleri nötral aminoasidlerin beyine alınması için gerekli “L-carrier” taşıyıcı sistemini doldurur.Kan beyin bariyeri fenilalaninin diğer LNAA’lara göre daha fazla tercih ettiğinden plazma fenilalanin yükselmesi diğer LNAA’lar örneğin tirozin,triptofanın beyine girişini bloke eder.Saptanan bu yüksek fenilalanin düzeyleri ayrıca fenilalanin deriveleri olan feniletilamin,fenilpirüvik asid,fenillaktik asid,fenilasetik asidde de artışa neden olur.Fenilalanindeki bu artış plazma,idrar,BOS’taki 5-HIAA, homovanilik asid,dopamin,noradrenalin,adrenalin,5-Hidroksitriptamin düzeylerindeki azalma ile beraberdir. Bazı yazarlarca da (yukarıda bildirildiği gibi) aynı hastalarda (FAH miktarı karaciğerde azalmış, fenilalanin miktarı kanda yükselmiştir) psikotik hastalık insidansının yüksek olduğu belirtilmektedir. Poisner 1960 ‘da 40 şizofren hastada ortalama fenilalanin seviyelerinin kontrollere göre daha yüksek olduğunu bulmuştur. Reveley 1982’de, yatan şizofren hastalarda FKÜ taraması yapmış fakat Poisner’in bulgusunu onaylayıcı sonuç alamamıştır.
Bazı aile çalışmalarında , FKÜ li aile bireylerinde psikozun yanısıra duygulanım bozukluklarının da bulunduğu vurgulanmıştır. Bir kısım çalışmalarda da FKÜ li kişilerin bazı kardeşlerinin hospitalizasyona varacak ölçüde psikiyatrik bozukluklar gösterdiği bildirilmiştir. Kusnetzova (1972) FKÜ li hastaların anne ve babalarında da psikotik belirtiler görmüştür. Araştırıcı bu şekilde 150 aileyi gözden geçirmiş ve 300 anne ve baba da şizofreni insidansını %2.4 olarak bulmuştur (Normal popülasyonda %0.85).
Ancak burada dikkat edilmesi gereken nokta Kusnetzov’un populasyonunun normal populasyonu yansıtmadığıdır. Çünkü onun üzerinde çalıştığı grup evli ve çocuk sahibi kişilerdir. Halbuki şizofrenlerin çoğu özellikle genç yaşta başlayan hastalık halinde evlenememekte ve çocuk sahibi olamamaktadır ( Ayrıntılı bilgi için Genel Bilgiler bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm I).
Fenilalanin Parkinson hastalığı,senil demans,dystonia musculorum deformans,koreatetoz,esansiyel ve herediter tremor,motor nöron hastalığında da belirgin derecede artmış olarak saptanmaktadır.
Şizofrenik erkeklerde Tardiv Diskinezinin bir ölçüsü olarak Plasma Fenilalanin:Tardiv diskinezi nöroleptik tedaviye ikincil olarak ortaya çıkan anormal bir hareket bozukluğudur.Bu sendrom özellikle şizofrenik hastalarda olmak üzere kronik gidişli psikiyatrik hastalıklarda görülmektedir.
Epidemiyolojik veriler bu bozukluktaki nöroleptiklerin etiyolojik rolünü kanıtlamaktadır.Bu bozukluktaki patofizyolojik mekanizmalar a)Dopaminerjik, b)Noradrenerjik, c)GABAerjik olarak ileri sürülmektedir.En çok kabul göreni dopaminerjik disfonksiyondur.
Günümüzde tardiv diskinezi(TD) etiyoloji/patofizyoloji çalışmalarındaki yeni bir yönelim uzun nötral aminoasid olan fenilalanin metabolizmasının TD için zedelenebilirlik modelini geliştirmede kullanılabileceği yönündedir.Bu hipotez mental retarde ve genç erkek şizofrenik hastalardan oluşan bir grupta 2 farklı nöroleptik tedavi sonucunda oluşan TD’nin karşılaştırılmasındaki sonuçlardan yola çıkılarak oluşturulmuştur.İlk çalışmada ortalama IQ’su 15,5 olan 139 erkek,72 kadın hastada yapılmıştır.Hastalardan %60’ı nöroleptiklerle tedavi edilmekteydi.TD prevalansı fenilketonürili hastalarda %86 iken çalışma grubunun geri kalanında %27 olarak bulundu.
Fenilalanin /TD hipotezi ile ilgili olarak manik semptomları olan hastalarda anormal yüksek PEA(Feniletilamin) idrar düzeyleri gösterilmiştir.Fakat PEA atılım düzeyi duygudurum düzeyi ile korele bulunmamıştır.Yüksek PEA saptananlarda uygunsuz affekt karakteristik olarak değerlendirilmiştir.PEA fenilalaninin dekarboksile bir ürünüdür.PEA sempatomimetik bir amindir ve tip B monoamin oksidaz ile okside edilir.Lipofilik yapısından dolayı kan-beyin bariyerini kolayca geçer.Genelde konsantrasyonu düşüktür.Hızlı bir turn-over düzeyine ve kısa bri yarı ömre sahiptir.İnsan beyninde serotonininkine benzer bir metabolizma hızı vardır.Farelerde düşük doz sistemik enjeksiyonunun lokus seruleus nöronları,substansia nigradaki dopamin içeren nöronlarda doza bağımlı bir inhibisyon yaptığı gösterilmiştir.PEA2nın bir nöromedülatör olarak etki yaptığı ileri sürülmektedir.
Poisner 1960 da şizofrenide bozulmuş fenilalanin metabolizmasından bahsettikten sonra, araştırıcılar 1938 lerdeki Kalman’ın, hastalığın genetik yapısı ile ilgili yaklaşımlarını tekrar gözden geçirmişlerdir. FKÜ yönünden heterozigot olmak psikotik hastalığın ortaya çıkmasında itici faktördür. Yani FKÜ gen’i, şizofreni geni üzerinde modifiye edici rol oynamaktadır. Bu iddianın sahipleri son yıllar da yeni bir bulguyla kendilerine destek bulmuşlardır. Buna göre 12. kromozom üzerinde lokalize olmuş FAH geni (moleküler çalışmaların sonuçlarına göre) psikotik hastalığın genetik belirleyiciliğine aday en önemli gendir (Gurling 1986).
Anormal aminoasit metabolizması, ile ilgili sonuçlarda Pephinkhuizen tarafından bildirilmiştir. Duyarlı bireylerde aminoasit serin’in oral olarak aşırı miktarda yüklenmesi psikotik tablonun ortaya çıkmasına neden olur. Aynı grup LSD’ye benzer şekilde , hallusinojenik özellikli metilli indolaminlerin verilmesiyle 4 hastada intermitant psikotik atakların ortaya çıktığını göstermiştir. Buna göre psikotik semptomların en azından bir kısmından metilli biyojenik amin birikiminin sorumlu olduğundan şüphelenebiliriz. Öte yandan porfiri olduğu düşünülen hastaların pekçoğunun psikotik nöbet anında serin ekskresyonunda belirgin azalma gösterdikleri bildirilmiştir.
Porfiride serinden glisine hızlanmış bir dönüşüm söz konusudur. Bu dönüşüm sonucunda aşırı miktarda metil grubu açığa çıkar, Boşta kalan metil grupları da sonuçta kateşolaminlerin aşırı oranda metilasyonuna ne-den olur. Pephinkhuizen’in serin yüklemesi çalışmasında dikkati çeken bir nokta, meydana gelen psikozların hızlı başlangıçlı ve kısa süreli olmasıdır. Aynı durum bir hastada glisin ile de ortaya çıkartılabilmiştir. Bozulmuş serin ve glisin metabolizmaları gerek kateşolaminlerin anormal metilli metabolitlerinin ortaya çıkmasına neden olarak, gerekse doğrudan toksik etki-leri aracılığı ile psikotik bir tablo yaratırlar.
Anormal amino asit transport mekanizmasının; bazı çalışmalarda şizofreni benzeri psikozu yaratmakta önemli olduğu gösterilmiştir. Kan-Beyin Bariyerindeki (KBB) L-transport sistemi taurin hariç pek çok aminoasit için ortak bir transport sistemidir. Bu amino asitlerin içinde tirozin ve triptofan gibi monoamin prekürsörleri de vardır. Daha sonra ayrıntılı olarak bahsedileceği gibi bu amino asitler birbirine karşı yarışarak KBB’ni aşmak isterler. Bu yarışta herhangi bir dengesizlik o amino asitin prekürsörlüğünü yaptığı monoaminin MSS’de azalmasına neden olmakta ve sonuçta ilgili monoaminerjik yolda ve monoamin kendisinde değişikliklere neden olmaktadır. Öyleyse önemli olan nokta tirozin ve triptofanın plazmada öteki aminoasitlere göre hangi oranda bulunduklarının tespitidir. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki, plazma total amino asit seviyesiyle BOS HVA (DA metaboliti) ve 5-HIAA (serotonin metaboliti) seviyeleri arasında ters bir ilişki vardır. Aminoasit dengesizliği ya da L-transport sistemindeki bir bozukluk sonucunda MSS’de azalmış tirozin ve triptofan miktarı , ilgili monoaminlerde azalmalara, daha sonra da kompansatuvar biçimde yapım-yıkım (turnover) hızında artışlara neden olmaktadır. Ancak bazı araştırıcılar bu kompansatuvar aktivasyona paralel değişiklikleri BOS’da yaptıkları çalışmalarda görememişlerdir. Çünkü BOS HVA ve 5-HIAA değerleri yükselecekleri yerde normal kalmaya devam etmektedir. Öte yandan plazma aminoasit seviyesi ile BOS 3-metoksi 4-hidroksifenil-etilglikol (MHPG) (NA son ürünü) seviyeleri arasında normal kişilerde bir korelasyon bulunmaktadır. Ancak bu korelasyon tam olarak bilinemeyen bir nedenle şizofrenlerde bozulmuştur.
Şizofren hastalarda azalmış tirozin transportu :Bir katekolamin olan dopamin tirozinden oluşur.Bu metabolik yoldaki ilk basamakta tirozin dihidroksifenilalanine(L-DOPA) dönüşür.Bu enzimatik reaksiyon tirozin hidroksilaz tarafından katalize edilir.Aromatik aminoasid dekarboksilaz L-DOPA’yı dopamine dönüştürür.İnsanlarda dopaminin son metaboliti homovanilik asiddir. MSS’de dopamin (DA) yapım-yıkımı (turnover) kısmen tirozinin dokularca tutulumu ve transportu tarafından regüle edilir. Diğer aminoasitler gibi tirozinin kan seviyeleri de tirozinin protein depolarından (asıl olarak kaslardan) kana bırakılması ile dokular (asıl olarak karaciğer) tarafından tutulumu arasındaki denge tarafından belirlenir. Yani eğer tirozin kaslardan fazla miktarda salınsa bile karaciğer tarafından fazla tutuluyorsa tirozinin kan seviyesi yükselme göstermeyecektir. Amino asitlerin dokular tarafından tutulumu hücre membranını aşmalarına yardımcı olan transport sistemleriyle ilgilidir. Tirozin tarafından kullanılan L-transport sistemi diğer büyük nötral aminoasitlerce de (BNAA) kullanılan transport sistemidir. BNAA’ lar tirozinin dışında, fenilalanin, triptofan, valin, lösin ve izolösindir. Kan-Beyin Bariyeri (KBB) nde tirozin transportu, bu aminoasitin fizyolojik konsantrasyonlarıyla sınırlıdır. Bu nedenle transport öteki BNAA ile bir yarışma içinde gerçekleşir (Fernstrom 1978).
Öte yandan yeni bir çalışmanın sonucuna göre amino asitlerin plazmadan beyne transportları §-adrenerjik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşir. Bu bulguya uygun olarak §-adrenerjik agonist izoprenalin BNAA’ lerin beyne transportunu arttırırken, §-bloker propranolol azaltır.
Şizofrenide tirozindeki değişiklikler 2 çalışma ile gösterilmiştir.İlk çalişmada (Bjerkenstedt ve ark.1985) BOS’taki homovanilik asid ve plazmadaki aminoasid düzeyleri incelenmiş; 2. Çalışmada invitro olarak fibroblastlarda tirozin transportu üzerinde çalışilmıştır. Bu çalışmaların sonucunda şizofrenik hastalarda taurin,alanin,valin,metionin,izolösin,lösin,fenilalanin,lizin konsantrasyonlarının önemli ölçüde yüksek; buna karşın glutamin,histidin konsantrasyonları düşük olduğu görülmüştür.Her iki cinsiyette şizofrenik hastaların BOS HVA düzeyleri düşük bulunurken bu düşüş şizofrenik kadınlarda daha az olarak saptanmıştır.
İlginç olarak, şizofrenlerde homovanilik asit (HVA) (dopaminin insanlardaki son ürünü) değerleriyle , valin, lösin, izolösin, fenilalanin ve lizin’in kan konsantrasyonları anlamlı bir negatif korelasyon vermektedir. Yani şizofrenlerde BOS’ta HVA değerleri düştükçe kanda yukarıda sayılan amino asit konsantrasyonları yükselmektedir (Tablo 1). Bu durum tirozinin KBB’de hastalığın başlatılmasında önemi olan patofizyolojik bir mekanizmayı harekete geçirdiğini düşündürmüştür. Aslında tirozinin KBB’ni geçmekte zorlanışı şizofreninin dopaminerjik teorisine ters gibi durmaktadır. Yani bu durumda tirozinden daha az DA yapılacak ve şizofrenlerde DA jik hiperaktivasyon değil aksine hipoaktivasyon görülecektir. Ancak burada dikkat çekilen bir nokta, tirozinin MSS’ne azalmış transportu sonunda DA jik nöronların kompansatuvar bir aktivite içine girmeleri ve sonunda yeniden DA jik hiperaktivasyona ulaşmalarıdır (Bjerkenstedt 1990).
ASPARTAM: Yapay tatlandırıcı olarak gününmüzde diet listelerinin içinde yer alan ve tüm dünyada yaygın olarak kullanılan aspartam(L-Aspartil-L-Fenilalanin metil ester) insan yiyecek zinciri içinde ilave bir fenilalanin kaynağıdır.Aspartam %56 oranında fenilalanin içerir.Bu fenilalanin içeriği aspartamı oluşturan diğer parçalar olan metanol ve aspartik asid kadar kan fenil alanin düzeyini hızlı bir şekilde arttırır.
Tablo 1 . Şizofren ve Normallerin plazma amino asit konsantrasyonları (mmol/l)
Şizofrenler
Normaller
Amino asit Erkek Kadın Erkek Kadın
Alanin 392 355 320 346
Valin 273 232 257 210
İzolösin 77 64 68 53
Lösin 171 141 159 120
Fenilalanin 64 57 60 52
Lizin 206 186 189 161
Bjerkenstedt’ten kısaltarak
Şizofrenide azalmış tirozin transportu hipotezini destekleyen diğer bir bulgu da, in vitro çalışmalarda fibroblastlarda tirozinin Vmax değerinde azalmadır (Hagenfeldt 1987) (Tablo 2)
Belli bir ortamda giderek substrat konsantrasyonu arttırılarak bütün reseptörler doyurulursa maksimum hıza erişilir ( Vmax). Bu noktadan sonra konsantrasyon ne kadar arttırılırsa arttırılsın hız değişmez, sabit kalır. Vmax ortamdaki enzim miktarına , enzim üzerindeki aktif nokta sayısına ve ilaç enzim kompleksinin son ürüne ayrışma hız sabitine bağlıdır. Maximum hızın yarısına (1/2 Vmax) ulaşmak için gerekli olan substrat konsantrasyonu da Km değeri olarak anılır (Kayaalp, 1985).
L- transport sistemini paylaşan ikinci bir amino asit ortama ilave edildiğinde tirozinin Vmax hızında daha da büyük düşme izlenmektedir. Şizofren hastalardaki bu değişme doğrudan transport sistemindeki değişikliklere bağlı değildir. Aksine plazma membran fonksiyonundaki değişikliklerle ilgili bir durum söz konusudur. Şizofrenide membran fonksiyon bozukluğu ile ilgili ayrıntılı çalışmalar yapılmıştır. Eritrosit memb-ran fosfolipid kompozisyonunda değişiklikler, kas hücre membranlarında artmış permeabilite, iskelet kaslarından alınan biyopsilerde morfolojik değişiklikler, farklı çalışmaların tespit ettiği bulgulardır. Hastalardaki membran değişiklikleri tirozin transportunda farklılıklar yaratmakta bu da DAjik nöronlarda azalmış DA sentezine yol açmakta ve anılan nöronların kendilerini kompanzatuvar değişikliklere sokmalarına neden olmaktadır.
Kan Beyin Bariyeri’nde psikotik hastalarda bozulma olduğu söylenmektedir (Axelsson 1982). Şizofrenlerde BOS/Serum albümin oranında belirgin bir artış olduğu tespit edilmiştir. Normalde bu artış yaşla birlikte yavaş yavaş olmaktadır. Ancak Axelsson’un incelediği şizofren olguların hiçbirisi bu yükselmeyi gösterecek kadar yaşlı değillerdir. Yani artış yaşa bağlı değil şizofreniye bağlıdır. Paranoid psikoz olgularıyla normaller karşılaştırıldığında hasta grupta (normalde 20 sene sonra görülmesi gereken) KBB bozukluğunun çok erken başladığı bildirilmiştir. Bu durum ilaçların etkilerinden bağımsız ve hastalığa primer bir patolojidir. Bu patoloji nedeniyle plazmadaki toksik ürünlerin MSS’ne geçmemeleri ya da amino asit transport sistemindeki bozulma nedeniyle MSS’ye yeterli amino asit ulaşamaması psikotik bir tablonun ortaya çıkmasına neden olur.
Aminoasitler ve Beyin yapısal anormallikleri, arasında bağlantı kurmaya çalışan araştırmalar olmuştur. Negatif şizofreni ile birlikte BBT’de genişlemiş ventriküller ve DAjik (hiperaktivasyon değil) hipo ya da normoaktivasyonun vardır. Genişlemiş ventriküllerle DAjik son ürünlerin bağlantısını kurmaya çalışan çalışmalar da bu bulgulardan sonra gündeme gelmiştir. Gerçekten de şizofrenlerde genişlemiş ventriküllerle BOS HVA değerleri arasında negatif bir korelasyon vardır.
Öte yandan benzer şekilde ventrikül genişlemesi ile birlikte BOS aminoasit konsantrasyonunu değerlendiren çalışmalarda yapılmıştır. İlk çalışmalar şizofrenlerde; BOS alanin, glisin, lösin, fenilalanin konsantrasyonlarında bir artış tespit etmişlerdir. Sonraki çalışmalar bu yüksekliği lösin’de de gösterebilmiştir. BOS amino asit seviyeleriyle ventrikül genişliğini korele etmeye çalışan araştırmalar yalnızca alanin yüksekliği ve ventrikül genişliği arasında yüksek bir korelasyon bulmuştur.
Bu bulgudan sonra, şu söylenebilir: Ventrikül genişlemesine neden olacak beyin hasarı amino asit transport sisteminde de bozulmaya yol açmakta ve sonuçta BOS amino asit değerlerini yükseltmektedir.
Reveley’in bildirdiğine göre BOS amino asit yüksekliği yalnızca şizofrenide görülmez. Beyinde tahribata yol açan öteki bazı hastalıklarda da bu tür bir patoloji söz konusudur. Örneğin amyotrofik lateral skleroz (ALS) da BOS da valin, glisin, fenilalanin, metionin ve treonin yüksekliği vardır.
Parkinson hastalarında da benzer şekilde amino asitlerin yüksekliği tespit edilmiştir. ALS’de lizin yükselmesinin hastalığın alevlenme dönem-lerinde daha da belirgin olduğu buna karşılık alanin seviyelerinin hastalık süresi ile korelasyon gösterdiği vurgulanmıştır.
Amino asitlerin bu özelliği bize nerede kolaylık sağlayabilir ? Bu sorunun cevabı Nasrallah’ın 1986’da tarif ettiği şekilde şöyle verilir : “progresyon gösteren vent-riküler genişlemeli şizofren” olgularının takibi ya da ayrımı ile ilgili çalışmalar sırasında. BOS amino asit düzeylerinin sık ölçümü bu gruptan hastalarda ventriküler genişlemenin daha ileri boyutlara ulaşıp ulaşmayacağının bilgisini önceden verebilir.
Çöliak Hastalığı ve şizofreni arasında değişik bağlantılar kuran başta epidemiyolojik olmak üzere çeşitli araştırmalar mevcuttur. Dohan 1966’da iki hastalık arasında genetik bağlantı olduğunu vurgulayan bir hipotez geliştirmiştir. Hipotezine önemli bir kanıt olarakta, iki hastalığın aynı coğrafi bölgelerde beraber görüldüğünü söylemiştir. Bu bulgu teyit edilememiştir. Ancak glutenden kısıtlı diyetin her iki hastalığa da iyi geldiğini bildiren çalışmalar vardır. Öte yandan hastalara glutence yüksek diyet verildiğinde psikotik semptomların alevlendiği bildirilmiştir (Potkin 1981).
Manowitz 1978’de , “eğer Çöliak hastalığı şizofreni ile aynı etyolojiyi paylaşıyorlarsa o zaman bazı biyokimyasal parametrelerde, örneğin amino asit dağılımıda iki hastalıkta benzerlik göstermelidir” şeklinde hipotez geliştirmiştir. Manowitz bu düşünceyle başlattığı çalışmada şizofrenlerin, çöliak hastalarının ve normal kişilerin kan amino asit düzeyini tespit etmiştir. Bu tespitlerin sonunda ortaya çıkan sonuç şudur;
H1 : Şizofrenlerin kan amino asit düzeyi
H2 : Çöliak hastalarının kan amino asit düzeyi
K : Kontrol grubunun kan amino asit düzeyi
şeklinde simgelersek
H1-K H2-K
değeri ile değerleri birbirine çok yakındır.
K K
Manowitz bu durumu, her iki hastalığında ortak bir predispozan faktörü vardır şeklinde yorumlamıştır. Belki şizofrenlerin bütünü için olmasa bile bir alt grubunda bu türlü ortak bir etyolojik faktör bulunabilir. İlginç bir nokta, çöliak hastalarının %66-88’i HLA-B8 antijenine sahiptir. Bu antijenin, hebefrenik şizofrenlerin de antijeni olduğu gösterilmiştir (Mc Guffin 1981).
Çöliak hastalığı (Nontropical Sprue, Gluten Enteropatisi), glutene karşı entoleransa bağlı olarak gelişen ince barsakların kronik bir hastalığıdır. Kalıtsal özellikler taşır, çavdar ve buğday proteinlerine karşı barsak mukozasında aormallikler oluşur ve absorbsiyon bozulur. Bulgular öncelikle bebeklikte 6-18 aylık iken başlar serum karoteni düşüktür. Gayta yağ miktarı artmıştır (15-30 gr/24 saat).
Serum proteini, kolesterol ve kalsiyum miktarı azalmıştır.
Patofizyolojisi hakkında iki görüş vardır. İlk görüş : Hastaların mukozadaki peptidaz aktiviteleri azalmıştır ve buna bağlı olarak gluten ya da glutamin içeren büyük moleküllü peptitler daha küçük peptidlere (dipeptid veya amino asitler) hidroliz edilemezler ve mukozada birikirler. Bu hastalarda gluten verilmekle saatler içinde barsak mukozasında (özellikle ileumda) histolojik değişiklikler başlar.
İkinci görüş : Gluten veya gluten metabolitleri barsak mukozasında immünolojik bir reaksiyon başlatır. Hastalara kortikosteroidlerin iyi gelmesi, lamina propria’da mononükleer inflamasyonun görülmesi gibi bulgular bu hipotezi destekleyen noktalardır. Tedavide glutenden yoksun diyet uygulanması esastır.
Sonuç olarak şizofren hastalarda yukarıda çeşitli yönleriyle özetlenen amino asit anormallikleri vardır. Bu anormallikler bütünüyle spesifiye edilebilmiş değildir. Yapılacak araştırmaların konuyu daha da açıklayıcı olacağına inanmak gerekmektedir.