Başlangıcından bugüne biyolojik psikiyatri, beyin araştırmalarında ve klinik araştırmalarda bazı somatik yöntemleri kullanmaktadır. Son 40 yılda nöropsikofarmakoloji alanında çok yol alınmış olmasına rağmen somatik girişimler, EKT gibi invazif ya da TMS gibi noninvazif yollarla beyin işlevlerini etkilemeye devam etmektedir. Özellikle standart tedavi yöntemleri yeterli olmadığında somatik tedavi yöntemlerine sık başvurulmamaktadır. Daha önceki bölümlerde tedaviye dirençli depresyonun tanısı ile ilgili çeşitli tartışmalar olduğundan söz edilmişti. Dünyada 140 milyon kişinin bir anda depresyondan yakındığı, bir kez geçirilmiş olmasının yenileri için temel oluşturduğu, %5-15’inin 2 yıldan uzun sürdüğü, toplumun yaklaşık %1.5’inin kronik ya da ciddi depresyondan yakındığı ve nihayet şiddetli depresyonu olan hastaların %15’inin intihar girişiminde bulunduğu düşünülürse direnç kavramının çok da küçük bir olasılık olmadığı görülecektir. Depresif hastalar için iyi olabilecek özelliklerden birisi bir tedaviye yanıt vermeyen hastanın bir başkasına yanıt verebilmesidir. Nitekim daha önceki bölümlerde depresyon giderici ilaçlar anlatılırken, sınıflar arasındaki geçişlerden de söz edilmişti. Buna rağmen yanıtsız kalan ve dirençli diye nitelenebilecek hastalık seyirleri söz konusudur. Bu durumda tanımı nasıl olursa olsun, antidepresif tedaviden yararlanamayan bir hasta grubunun bulunacağı da muhakkaktır. Öte yandan, atak sayısının giderek artması veya atak süresinin uzaması da ilaca yanıtsızlığın yanında, direnç için diğer parametreleri oluştururlar. ABD verilerini esas alırsak, yılda 100,000 hastanın ilaca yanıt vermediği için EKT ile düzelebildiği bildirilmektedir.Daha önceki bölümlerde böyle durumlar için üretilen ilaç tedavisi kombinasyonları, psikoterapiler, EKT ve TMS gibi çeşitli çözümlerden söz edilmişti. Bunlar arasında Derin Beyin Stimülasyonu (DBS) gibi anatomik olarak çok invazif olan ve çeşitli derinlikteki beyin yapılarını, çeşitli elektirksel uyaranlarla yanıt alınıncaya kadar ince bir elektrodla doğrudan uyaran sistemler de mevcuttur. Örneğin bu yöntemle Parkinson Hastalığında 80 Hz gibi yüksek frekansta bir elektriksel uyarı orta talamus ya da subtalamik çekirdeklere uygulandığında etkili bulunmuştur. Cerrahi yöntemlere kıyasla reversibl olmak gibi bazı avantajları olmakla beraber DBS yine de riskli bir tedavi yöntemidir. Aslında bu yöntem de major depresyon için kullanılmamakla beraber duygudurum değişiklikleri bildirilmiştir. Hayatında hiç depresyondan yakınmamış bir Parkinson Hastasında DBS ile depresyon belirtileri ortaya çıkınca stimülatör substansiya nigradan uzağa, doğrudan subtalamik çekirdeğin altına alınmış ve hızla belirtilerde düzelme ortaya çıkmıştır. Her ne kadar EKT uygulamaları sırasında da duygudurumda artma ya da azalma tarzında belirtiler hastalık tablosundan bağımsız olarak ortaya çıkmaktaysa da, günümüzde uygulanan DBS ya da TMS gibi somatik tedavilerin uygulama alanlarının son derece spesifik olması, çok daha spesifik anatomik adresler elde edilmesine olanak sağlamaktadır.Bu bölümde ise, söz edilen tedavi yöntemlerinin de yetersiz kaldığı durumlar için psikiyatride yeni geliştirilen bir tedavi yöntemi Vagus Sinirinin Uyarılması (VNS) tedavisinden söz edilecektir.
Uygulama
Vagal sinirin uyarılması ile kastedilen birçok farklı tekniğin uygulanmasıdır. Pratik nedenlerle insanlarda yapılan tüm uygulamalar “NeuroCybernetic Prosthesis (NCP) Sistemi” adı verilen ticari bir araç kullanarak sol servikal vagusun uyarılması yoluyladır. NCP Sistemi yoluyla VNS uygulaması kardiyak pacemaker uygulamasına benzemektedir. Onda olduğu gibi burada da cilt altına yerleştirilen bir jeneratörle, bir organa elektrik uyarısı gönderilmektedir. Sistem çok programlı, cep saati büyüklüğünde bipolar puls jeneratörünün sol göğüs duvarına yerleştirilmesiyle, sol vagusa elektrik sinyalleri yollamasını sağlamaktadır. Elektrod boğazda vagusun çevresine, karotis arteri yakınından bir insizyon ve jeneratörle cilt altı bağlantı yapılmasıyla yerleştirilmektedir. NCP sistemi bir bilgisayar aracılığıyla verilen akımı ve gelen verileri toplamaktadır. Ek olarak her hastaya verilen bir mıknatıs ile puls jeneratörünün uyarısını durdurabilmesi sağlanmaktadır. NCP sisteminin jeneratör ve elektrodunun ABD’deki maliyeti 9200 dolardır. Buna cerrahi de eklenince tutar12,000-25,000 dolara yükselmektedir. Bazıları, bedenin emriyonik gelişme dönemindeki rotasyonunun sağ ve sol vagus sinirlerinin farklı bilgiler taşımasına neden olduğunu, sağ vagusun kalp atriumları, sol vagusun ise ventriküler işlevlerle ilişkili olmasının sol VNS’in kardiyak etkilere daha az sebebiyet vermesini açıklayabileceğini söylemektedirler. Yine de sağ sinirin uyarılmasıyla komplikasyonsuz tedavi edilen bir hasta da bildirilmiştir. Bununla beraber, VNS’in mide ve kalp işlevleri üzerindeki olası etkilerine dikkat edilmesi gerekeceği açıktır. Epilepsi çalışmalarında uygulanan holter monitorizasyonu temel kalp işlevlerinde herhangi bir değişiklik ortaya çıkmadığını göstermektedir. Sadece implantasyon sırasında bazı olgularda 10-20 saniyelik asistoliden söz edilmiştir. Hiç birinde daha sonra da devam eden uzun süreli bir etki bildirilmemiştir. VNS uygulamasına bağlı ciddi, hayatı tehdir eden bir yan etki bildirilmemiş, hiç ölüm görülmemiştir. Epilepsi hastalarında enfeksiyona bağlı olarak cihazın çıkarılması %1.5 oranında gözlenmiştir. İki olguda sol vokal kord paralizisi, iki olguda alt yüz kaslarında parezi ve ağrı bildirilmiştir. Ayrıca, ameliyat komplikasyonu olarak ağrı, öksürük, ses değişiklikleri, göğüs ağrısı, dispne ve bulantıdan söz edilmiştir.
Etki Mekanizması
Yıllardır araştırmacılar otonomik işlevlerin limbik sistem ve üst beyin kabuğu ile ilişkisi üzerinde durmakta, vagus sinirinin ve onun traktus solitarius çekirdeği yoluyla duysal götürücü bağlantıları ile ilgilenmektedirler. İlk kez 1949 da MacLean ve Pribram vagusu uyararak anestezi verdikleri maymunların lateral frontal kortekslerinden elde ettikleri EEG kayıtlarında yavaş dalgalar saptadılar. Bundan iki yıl sonra VNS’nin uyanık kedilerin ön rhinal sulkuslarında ve amigdallerinde yavaş dalga cevabına sebep olduğu gösterildi. Bunu antikonvülsif etkinin gösterilmesi izledi. Kısaca, önce araştırmacılar vagus sinirinin elektrikle aralıklı olarak uyarılmasının nöral süreçte inhibisyona yol açtığını gözlemlediler; bundan yararlanarak yapılan ilk eylem ise beynin elektrik aktivitesinin değiştirilmesi yoluyla köpeklerde nöbetlerin durdurulması oldu. Vagus Sinirinin Uyarılması (VNS), tedaviye dirençli parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbetleri için, sistem olarak Avrupa’da ve Amerika’da kullanılmaktadır. Vagus aslında bir otonom sinir olmasına rağmen VNS epilepsinin motor, otonomik, ve bilinçle ilgili komponentlerinin düzeltilmesinde de kullanılabilmiştir. Bu yöntem ilk kez 1997’de FDA tarafından tıbbi olarak dirençli kısmi başlangıçlı nöbetler için onaylandı ve özellikle Avrupa’da 6000 kadar hastada nöbet sıklığının azaltılması amacıyla kullanıldı.
Geleneksel olarak vagus, kalp hızı ve mide tonusu gibi otonom işlevlerden sorumlu parasempatik efferent bir sinirdir. Bununla birlikte, %80 oranında afferent duysal lifler de taşıyan karma yapıya sahiptir ve beyine baş, boyun, göğüs ve karından aldığı duyuları iletir. Vagus siniri soliter traktus çekirdeğinde sonlanan aferent duysal lifler taşımaktadır. Bu lifler vagusun diğer motor çekirdeklerine gidenlerden farklıdır. Nukleus Traktus Solitarius gelen duysal bilgiyi beynin diğer bölgelerine üç yolla iletir: 1) otonom geri besleme halkası 2) medulladaki retiküler formasyona doğrudan yayılım 3) parabrakial çekirdek ve lokus seruleus (LC) gibi ön beynin hemen her yerine projeksiyonlar yapan çekirdeklere yayılım yoluyla. Buradan hipotalamus ile insula, orbitofrontal ve prefrontal korteksleri kontrol eden çeşitli talamik bölgelere dağılım olur. Böylece emosyonların farkedilmesi ve duygudurumun düzenlenmesinde görevli olan amigdala ve stria terminalis bibi merkezlere ulaşılmış olur. Hücre aktivitesinin genel belirleyicisi olan onkojen C-fos, VNS sırasında farelerde çalışıldığında amigdala, singulat çekirdek, LC ve hipothalamusda aktivite artışı gözlenmiştir. NTS’ye GABA agonistleri veya glutamat antagonistleri enjekte edildiğinde, NTS ile bloke edilen nöbetlerin artan GABA veya azalan glutamat ile olduğu gözlenmiştir. Bu bulgular VNS’in NTS’nin GABA ve glutamat konsantrasyonlarını değiştirerek, limbik yapılarda bazı ikincil değişikliklere sebebiyet vermek yoluyla etkili olduğunu düşündürmektedir.İlginç olan LC lezyonlarının ya da lidokainle LC’a yapılan müdahalenin, VNS’in sağladığı antikonvülsif etkiyi ortadan kaldırmasıdır. Bu da aslında noradrenerjik sistemin antikonvülsif etkiden sorumlu olduğunun iyi bir göstergesidir. VNS ile tedavi edilen epileptik hastalardaki beklenmeyen duygudurum iyileşmeleri, amigdala, infralimbik korteks ve lokus seruleus işlevlerindeki değişiklikler ve serotonin, norepinefrin, GABA ve glutamat işlevlerinde oluşan değişikliklerin PET ile saptanmış olması gelecek için önemli ipuçları vermektedir. VNS uygulanan 10 hastada tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında PET ölçümleri yapılmış, VNS ile sağda daha belirgin olmak üzere rostral medulla, talamus, hipotalamus, insula ve postsantral girusta artmış beyin kan akımı gözlenmiştir. Bunu tersine hipokampus, amigdal ve singulat girusta iki taraflı olarak beyin kan akımı anlamlı derecede azalmaktadır. Bunlar arasında, singulat girusla ilgili olarak elde edilen bulgular çeşitli antidepresif tedavi modaliteleri ile elde edilen sonuçlarla benzer özellikler göstermektedir.Sol vagus uyarısının kalp işlevleri üzerinde sağ tarafın uyarılmasına kıyasla çok daha az etkisi olmaktadır. İlginç ve VNS’e temel oluşturan bir başka bulgu da endotoksin uygulaması sonrası depresif hastalarda kısa zaman içinde ortaya çıkan iyilik halidir; çünkü Fleshner’e göre (1998) bu yolla plazma sitokinleri artmaktadır ve intravenöz sitokinlere karşı beyin tarafındfan verilen yanıtlar da vagus siniri üzerinden gerçekleşmektedir. Burada bir analoji yapmak gerekirse, tıpkı MAOI ilaçların kullanılmaları sonrası depresyonda monamin teorilerinin geliştirilmesi gibi VNS’in etkinliği de antidepresif etkisiyle ilgili anatomik ve nörofizyolojik bakış açılarının geliştirilmesine olanak sağlayacak izlenimi vermektedir. Antikonvülsif etkisi bulunan ilaçların duygudurum dengeleyici etkilerinin bulunması, duygudurum tedavisinde kullanılan bazı tedavi yöntemlerinin de antikonvülsif etkilerinin bulunması VNS’in tedavide bu amaçla kullanılması için ayrıca sağlama yapmaya olanak vermektedir.
Kullanım Alanları
Depresyonda VNS kullanımının gerekçeleri 1) epileptik hastaların tedavisi sırasında bilişsel işlevler ve duygudurumda ortaya çıkan iyileşmeler 2) pek çok antikonvülsif ilacın duygudurum bozukluklarının tedavisinde kullanılması 3) VNS uygulaması ile beyin monoamin miktarında elde edilen değişiklikler 4) PET sonuçlarıdır. Bu durumda hastaların duygudurumlarındaki düzelmelerin yalnızca epileptik nöbetlerinin düzelmesine bağlı olması mümkün değildir. Ayrıca, nöbetlerdeki düzelme ile hastaların duygudurumlarındaki düzelme arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. VNS ile antidepresif etkiyi destekleyen diğer veriler arasında 1) bir hastada hipomani görülmesi, 2) antidepresif almadığı halde hastaların %40’ının depresyonlarının yanıt vermiş olmasıdır. VNS ile ilgili hayvan modelleri üzerinde depresyon tedavisi ile ilgili çalışmalar tasarım aşamasındadır. Vagusun Merkezi Sinir Sistemi için önemli bir bilgi kaynağı olduğu düşünülürse, VNS’in özellikle anksiyete bozuklukları gibi etyolojisinde periferik bilgilerin hatalı yorumlanması ya da yanlış değerlendirilmesi kuramları da bulunan hastalıklarda etkili olabileceğini kestirmek mümkündür. Buradan yola çıkarak olası çalışma alanlarının irritabl kolon sendromu, dirençli şişmanlık, bağımlılıklar ve ağrı sendromları olabileceği de düşünülebilir. NTS’nin uyanıklıktan sorumlu olan dorsal rafeye ve ilişkili alanlara lifler götürdüğü de bilinmektedir. VNS narkolepsi gibi bazı uyku-uyanıklık hastalıklarında da kullanılabilir.
Henüz yanıt bekleyen sorular ise şunlardır: a)Şu anda VNS tedavisine yanıt vermeyen hastalar acaba uyarı düzeneklerinde değişiklikler yapılırsa yanıt verebilirler mi? b)VNS ile kısa sürede elde edilen yanıtın haftalarca ya da aylarca devam etmesi söz konusu mudur? c)Yanıtın öngörücüleri, ilişkili olduğu değişkenler, ya da zamanı konusunda bir şeyler söylenebilir mi? d)Bir kez stabil bir yanıt alındığında tedavi türü ya da dozu değişecek midir? e)VNS’nin UP ya da BP bozukluk tedavi algoritmalarındaki yeri nedir?
KAYNAKLAR
· Vagus Nerve Stimulation (VNS) for Treatment-Resistant Depressions: A Multicenter Study. Rush AJ, George MS, Sackeim HA etal . Biol Psychiatry;47:276 -286, 2000
· Jerrold F. Rosenbaum Vagus Nerve Stimulation For Treatment-Rezistant Depression: Editorial. Biol Psychiatry;47:273-275, 2000
· George MS, Sackeim HA, Rush AJ etal. Vagus Nerve Stimulation: A New Tool for Brain Research and Therapy* Biol Psychiatry 2000;47:287-295