Depresyonda hem noradrenalin hem de serotonin defisiti olduğu bilindiğinden her ikisine de nispeten benzer etkinlikte olan ilaçların sentezlenmesi üzerine yapılan çalışmalar sonucu, bu sınıf antidepresifler üretilmiştir. En iyi bilinen iki SNRI venlafaksin ile duloksetin olup, henüz sadece ilki ülkemizde bulunmaktadır. Bazı yazarlarca, yan etkilerinin TCA’ lara göre minimal düzeyde olması nedeniyle SSRI’lara benzetilmektedir ve kitaplarında SSRI sınıfı içinde anlatılmaktadır. Venlafaksin, bisiklik yapıya sahip olan feniletilamin türevi olup, noradrenalin ve serotoninin gerialımını engeller. Dopamin gerialınımı üzerine inhibisyon etkisi daha azdır. Venlafaksinin serotonin üzerine etkisi noradrenaline oranla yaklaşık 5 misli fazla olduğundan daha çok serotoninerjik etkili olarak kabul edilebilir. Venlafaksin, gastroentestinal sistemden kolayca emilerek iyi bir dağılım gösterir. Plazma pik düzeyine yaklaşık 2 saat içinde ulaşır. Plasma proteinlerine oldukça düşük oranda (%30) bağlanır. Güne eşit dozlarda bölünerek alınması, sabit plasma konsantrasyonunun sürdürülmesini olumsuz etkilemektedir. Bu nedenle yavaş salınımlı (XR / XL) formu geliştirilmiştir. İn vitro deneylerde, karaciğerdeki sitokrom P-450 enzim sisteminin venlafaksin metabolizmasında etkin olduğu kanıtlanmıştır. Venlafaksinin ise, bu enzim sistemine inhibitör etkinliği minimaldir. Venlafaksin ve aktif metaboliti olan O-desmetilvenlafaksin güçlü NE ve 5-HT gerialım inhibisyonu yaparlar. Venlafaksin ve metabolitlerinin muskarinik, histaminerjik ve adrenerjik etkileri yok denecek kadar azdır. Dopamin gerialımı üzerine inhibitör etkisi NE gerialım inhibitör etkisi ile de birleşince enerji kaybından şikayetçi olan hastalarda daha etkin tedavi sağlar. Fakat özellikle gece saatlarinde alınmaması uygun olur. Venlafaksinin tedavi doz aralığı, 75-375 mg /gün olup, daha ciddi ve dirençli olgularda daha yüksek dozlara gereksinim duyulmaktadır. Ayrıca diyaliz uygulanan hastalarda ilaç, diyalizden yaklaşık 4 saat sonra verilmelidir. Yarılanma ömrünün kısa olması ve dolayısıyla güne bölünmüş dozlarda kullanılmasının güçlük yarattığının gözlenmesi üzerine, yavaş salınımlı preparatı geliştirilmiştir. Sıçanlar üzerinde yapılan incelemelerde, venlafaksinin histamine bağlı kortikotropin salınımını, Locus Cerelous’daki nöradrenerjik nöronlarda ateşlenme hızını, Nucleus Raphe Dorsalis’deki serotoninerjik nöron aktivitelerini ve uzun kullanım sonrasında antidepresif etkinliğin esas sebebi olduğu kabul edilen beta adrenerjik reseptör yoğunluğunu, sayısını ve duyarlılığını azalttığı gözlenmiştir. Venlafaksin, diğer antidepresiflerin çoğunda olduğu gibi, reserpine bağlı hipotermiyi de düzeltir. EEG de delta / teta ve beta ile alfa aktivitesini uyanıklık halinde artırır, fakat bunun klinik önemi yoktur.
Yanetkileri: Venlafaksin iyi tolere edilebilen bir ilaçtır ve yanetkileri SSRI’lara benzese de, özellikle yüksek dozlarda ve hızlı doz artışlarında daha fazla bulantıya ve terlemeye sebeb olabilir. Venlafaksin, tıpkı TCA’ lar gibi her iki nörotransmittere etkili olmasına rağmen, antikolinerjik / adrenerjik / histaminerjik etkiler göstermemesi nedeniyle tercih sebebidir. Kalp üzerine olumsuz bir etkisi olmadığı bilinir. Fakat, 300mg /gün’den yüksek dozlarda sistolik ve/veya diyastolik kan basıncını yaklaşık 5-10 mmHg. dan daha fazla yükseltme riski taşır. En sık rastlanan yanetkileri bulantı, başağrısı, huzursuzluk, orgazmik bozukluklar, iştahsızlıkdır. Ani bırakılmasında yarılanma ömrünün kısalığı nedeniyle yoksunluk sendromu görülebilir. Bu sendromda en fazla görülen üç major bulgu bulantı, somnolans ve insomnidir. Hastalar bazen “elektrik çarması gibi” diye tanımladıkları parestezilerden de yakınırlar. Bu nedenle venlafaksin eğer nispeten yüksek dozlarda ( >75 mg /gün) kullanılıyorsa, azaltılarak kesilmelidir.
İlaç Etkileşimleri: Venlafaksinin de güçlü serotoninerjik etkinliği bulunması nedeniyle bir SSRI’dan venlafaksine geçiş yapılacaksa Serotonin Sendromuna sebeb olmamak için, ilaca ara vermek gerekir. Tam tersi, venlafaksinden sonra bu tür ilaçlara geçişte ise, kısa yarılanma ömrü nedeniyle sadece 1 hafta ya da daha az beklemek yeterlidir. Daha önce de sözünü ettiğimiz gibi, venlafaksin CYP 2D6 isoenzimini minimal düzeyde inhibe ettiğinden klinikte pek önemi bulunmasa da yaşlılarda, hepatik hastalarda ve yavaş metabolizmaya sahip olanlarda aynı enzim ile etkileşen simetidin gibi ilaçlarla beraber alınmasında dikkatli olmak gerekir. Alkol, lityum ve benzodiazepinlerle etkileşimi olduğuna dair belirgin bir kanıt yoktur. Venlafaksin CYP 2D6 ile metabolize olduğundan, kinidin, paroksetin, fluoksetin gibi kuvvetli 2D6 inhibitörleri ile beraber alınırsa plasma düzeyi yükselir. O-desmetilvenlafaksin ise, daha çok CYP 3A4 substratı olduğundan, bunu kuvvetli inhibe eden ilaçlarla (eritromisin,fluvoksamin, diğer makrolid grubu antibiyotikler, ketanozol gibi antifungal ilaçlar) beraber alındığında da kan düzeyi artar. Proteinlere bağlanma oranı %27-30 düzeyinde olduğundan, bununla bağlantılı bir ilaç etkileşimi de söz konusu değildir (Goldberg 1997, Ereshefsky 1996).