BP bozuklukta biyolojik etiyolojiyi açıklamak için tek bir başlangıç noktası olmamasına karşın nöronun kendisini, presinaptik girdilerden mesajları alan ve bunları insanlara özgü her tür davranışı ortaya çıkaran sistemlerin aktivasyonu veya inhibisyonundan sorumlu sinyallere dönüştüren bir komuta merkezi olarak düşünebiliriz. Bu değişiklikleri gerçekleştiren hücre içi sistemler arasında nörotransmitterlerin salınımı, protein fosforilasyonun düzenlenmesi, reseptör sayısı veya duyarlılığının düzenlenmesi, sinyal için şart olan kimyasal bileşiklerin varlığının sağlanması, iyon kanallarının geçirgenliğinin ayarlanması ve RNA proteinlerinin düzenlenmesi sayılabilir. Bu sistemler zaman bağlamında farklılıklar gösterirler. Örneğin iyon kanalı değişiklikleri çok hızlı, gen ekspresyonundaki değişikliklerse daha yavaş ve kalıcı olma eğilimindedir. Nöron düzeyine odaklanmanın üstünlüğü, duygudurum düzenleyici ilaçların nöronal düzeydeki etkilerinin bilinmesidir. Bu sayede ilaçlar arasındaki ortak ve farklı etkiler karşılaştırılabilir. Filogenetik olarak yüksek düzeyde korunan iki temel sistem fosfatidil inozitol (Pİ) yolu ve adenilat siklaz yoludur. Bu sistemler arasında önemli bağlantılar vardır, ancak bugüne dek yapılan çalışmalarda herhangi bir etkinin ilaca yanıt mı, yoksa başka bağımsız nedenlere mi bağlı olduğu kolayca saptanamamıştır.
1) G Proteinleri: Guanin nukleotid bağlayıcı proteinler, kısaca G-proteinler hücre dışı sinyalin hücre içindeki etki bölgelerine aktarılmasında önemli rol oynarlar. G proteinlerin psikiyatri dışında psödohipoparatiroidizm ve kardiyak yetmezlikte de rolleri olduğu bilinmektedir. G proteini ailesi, 12-15 proteinden oluşur ve üç alt tipi mevcuttur: a, b, ve g. a subtipi guanin nukleotidlerine bağlanarak GTPaz aktivitesini sağlar ve bunun da Gi, Gs ve Go gibi alt grupları bulunur. Örneğin Gs b adrenerjik reseptörlere bağlanıp G proteinlerini aktive ederek, Gi ise muskarinik reseptörlere bağlanıp G proteinlerini inhibe ederek bunların faaliyetlerini düzenler. BP hastalarda yapılan postmortem beyin inceleme çalışmalarında Gs sayısının, psikiyatrik hastalığı olmayan aynı yaştaki ölülerin beyinlerdekine kıyasla arttığı saptanmıştır. Halbuki Gi sayısında böyle bir artış söz konusu değildir. Lökositlerdeki a Gs proteini kontrollere kıyasla BP hastalarda yüksek ve BP depresiflerde de UP’lerdekinden daha yüksek bulunmuştur. Lökositlerde genel olarak G-protein işlevi manik hastalarda daha yüksektir. G-proteinler hem Pİ hem de adenilat siklazın ikincil haberci sistemlerine bağlanmasını düzenleyen moleküler anahtarlardır. Adenilat siklaz siklik AMP’yi ve bu sayede protein kinaz C’yi (PKC) harekete geçirir. Manik hastaların trombosit membranlarındaki PKC sağlıklı kontrollere kıyasla yüksek bulunmuştur. Manji ve ark. artmış PKC etkinliğinin a Gs aktivitesinde de artışa yol açtığını iddia etmişlerdir.
Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, lityumun G proteinine bağlı sinyal iletimini değiştirdiği düşünülmektedir. Lityum ve diğer antimanik ajanların G proteinleri üzerine farklı etkileri vardır, ama antidepresanların b adrenerjik reseptörlerin G proteinlerine bağlanmalarını engellediği, lityumun ise hem muskarinik hem de adrenerjik G protein aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. Tedavi edici dozda hem lityum hem de valproat a Gs etkinliğini ve PKC’yi azaltır. Ayrıca bu iki ilaç transkripsiyon faktörü olan aktivatör bağlayıcı proteinin (AP1) DNA bağlama etkisini de seçici olarak arttırır. Bu veriler BP bozuklukta G-protein bağlantı bölgelerinde sinyal artışı olduğunu düşündürmekte, lityum ve valproatın da buradaki aktivasyonu zayıflattığını akla getirmektedir. Öte yandan, aynı etki mekanizmasının karbamazepin için geçerli olmaması da bu sistemin tek başına açıklayıcı olamayacağını göstermektedir. Ayrıca aynı bölge üzerinde başka bazı maddelerin etkileri tamamen değişik olabilmektedir. Bu yüzden, iyon kanalı aktivitesinin ve plazma membranının iskeletindeki değişikliklerin G-protein aktivitesini etkilediği yolundaki kanıtları da göz önünde bulundurmak yerinde olacaktır. Bütün bu veriler G proteinlerinin aktivitesindeki artışın günümüzde BP bozukluğun dalgalanan seyrinin altında yatan etmenler içinde önemli bir yeri olduğunu düşündürtmektedir.
Lityum’un G proteinler üzerindeki etkisinin kanıtları arasında, reseptörle uyarılmış adenilat siklaz aktivitesinde, reseptörle düzenlenen PI dönüşümünde, uyarılmış GTP bağlanmasında, lenfositlerde ß adrenerjik reseptörlerin KL/KH oranında artış yanında GTP artışı ile lityum etkisinde geri dönüş ve sıçan beyninde de Gs , Gi ve mRNA azalması bulunmaktadır. G proteinlerindeki düzenlemeler lityumun ani, spontan, stresle ve ilaçlarla oluşan döngüsel ataklara etkisinden de sorumludur. Lityumun Protein Kinaz C üzerindeki etkisini de, sıçan hippokampusundaki nörotransmitter salınımının bifazik etkilerinden, rafe çekirdeğinin uyarılmasıyla hippokampustaki 5-HT artışından, PKC fosforilasyonunun in-vitro olarak azalmasından, sıçan beyninde ve kültür hücrelerinde PKC’nin immün işaretlenmesinde azalma olmasından, ve pilokarpinle oluşan nöbetlerin dramatik olarak potansiyalize olmasından anlamaktayız.
Sonuç olarak, Lityum’un akut etkileri birbirinden uzak ama etkileşim içinde olan iki spesifik enzimin inhibisyonu yoluyla olur. Başka bir deyişle, protein kinaz C ve glikojen sentetaz kinaz gen transkripsiyonunun düzenlenmesi seviyesinde birleşirler. Transkripsiyon faktörlerini de içeren farklı gen ekspresyonları kronik lityum uygulaması sonucunda değişir. Kronik lityum tedavisi ayrıca bir nöroprotektif protein olan Bcl-2’nin ekspresyonunu da güçlü bir şekilde artırır. Bu bulgu, lityum etkisinin iyi değerlendirilemeyen bazı nörotrofik/nöroprotektif etmenler üzerinden olabileceğini akla getirmektedir. Lityumun etkilerinin genom düzeyinde olduğu savları bulunmakla birlikte, kronik lityum tedavisinin doğrudan fenotipal değişikliklere sebep olduğu henüz gösterilememiştir.
2) Fosfatidil İnozitol: Fosfatidil inozitol yolağında lityum inozitol fosfatazı ketler ve bu sayede PİP2 oluşumu için gerekli olan inozitolün ortamdaki yoğunluğunu azaltır. Bu azalmanın fiyolojik durumda mı, yoksa nöronal aktivitenin uyarılmış olduğu durumda mı ortaya çıktığı henüz açık değildir. Lityumun sağlıklı kişilerde de bir baskılanma ve asosyal tablo oluşturduğu dikkate alınırsa fizyolojik durumda da bunun oluştuğu iddia edilebilir. PİP2 döngüsü üzerine ayrıca, alfa 1, kolinerjik, 5-HT2, 5-HT1C, D1 gibi çeşitli reseptörlerin de katkısı bulunur. İP üzerine lityumun etkileri inozitol azalması ve bunun sonucunda diasil gliserol artışıdır. Lityum, eş zamanlı olarak inozitolle tedavi edilen BP depresif hastaların duygudurumunu daha fazla iyileştirmektedir. Yine de, inozitolün klinik etkilerini yorumlarken kan beyin bariyerini kendiliğinden geçememesi gibi bazı gerçekler de göz önünde bulundurulmalıdır. Bununla birlikte, ağızdan alınan 12 gram inozitol BOS inozitol düzeylerini yüzde 70 arttırmaktadır. Lityum çeşitli in vitro ve hayvan çalışmalarında ve sağlıklı insanlarda siklik AMP etkinliğini azaltır. Lityumun birincil etki bölgesi henüz bilinmemekle birlikte, başlangıçta Pİ sistemi yoluyla G-proteinlerdeki değişiklikleri hedeflediği düşünülebilir. Young ve ark. tarafından kronik lityum alımının G-protein işlevlerini zayıflattığına ilişkin kanıtlar bulunduğu iddia edilmiştir. Lityumun G-proteinler üzerindeki etkileri haberci-RNA ekspresyonuna dek uzanmakta, ancak karbamazepinle bu etki gözlenmemektedir. Ayrıca lityum NMDA reseptörlerini harekete geçirerek glutamat salınımına ve hücre içine kalsiyum girişine de yol açmaktadır.
3)Kalsiyum: Kalsiyum üzerine az sayıda çalışma yapılmış olmasına karşın, inozitol trifosfatın (İP3) hücre içi kalsiyum depolarını boşaltması, fosfoinozitol kalsiyum bağlantısındaki düzensizliğin BP patofizyolojisiyle ilişkili olabileceğini düşündürtmektedir. BP hastaların trombositlerinde dinlenme halindeyken ve uyarana yanıt olarak serbest kalsiyum artmaktadır. Etkinlik artışının UP depresyonda bulunmayıp lityum tedavisi altındaki ötimik hastalarda bulunması ise bunun BP bozukluğa has bir özellik olduğunu düşündürmektedir. Kalsiyum, protein kinaz-C’yi aktive etmek için diasilgliserol ile sinerjistik etki göstermektedir. Kalsiyum düzeyi ayrıca iyon kanallarındaki kalsiyum ve siklik AMP ile düzenlenmektedir ve buradaki kalsiyum konsantrasyonu genellikle ekstrasellüler kalsiyumun on binde biri kadardır.
4)İkincil Haberciler: BP bozukluk uzunlamasına seyirli bir rahatsızlık olduğu için yinelemeler ve ataklarla seyreder ve tutuşma (kindling) gibi nörobiyolojik bazı fenomenlerin etiyolojide güçlü bir açıklayıcı model oluşturması beklenebilir. Moleküler seviyede zaten tutuşma fenomeni ikincil habercilerle birlikte değerlendirilmelidir. Sinaps gerisinde ikincil haberciler, gen regülasyonu, ve uzun etkili trofik faktörler aracılığıyla gelişen olayların, zamansal anlamda presinaptik olaylardaki gibi mikrosaniyeler düzeyinde değil saatler, günler, aylar, hatta yıllar düzeyinde oluşması beklenir. Bu karmaşık sistem, çevresel stres etmenlerinin belli bir hastalığa genetik yatkınlığı bulunan kişilerde nasıl çok uzun zaman dilimlerinde bu hastalığın ortaya çıkmasına sebep olabileceğini açıklayabilmektedir. Özet olarak BP bozukluğun nörobiyolojik açıklamaları içinde yer alan tutuşma fenomeni ve ikincil haberci mekanizması yinelemenin anlaşılması açısından çok önemli bir yer tutmaktadır (Ghaemi ve ark 1999). Yineleme dışında da BP bozukluk patofizyolojisi transmembran iyon akımı ve Na,K-adenozin trifosfatazın alfa ve beta subunitelerinin değiştirilmiş ekspresyonu ile bağlantılandırılmaya çalışılmıştır. Temporal korteks gri maddesi BP bozukluk, şizoaffektif bozukluk, şizofreni hastaları ile normal kontrollerde postmortem olarak incelenmiş, bipolar hastaların Na,K-ATPazlarının alfa 2 izoformlarında belirgin azalma saptanmıştır. Şizofrenik ve şizoaffektif hastaların beyinleri normal kontrollerden önemli farklılıklar göstermemiştir. Bu bulgular daha önce saptanan iyon akım ve dağılım anomalilerinin spesifik olarak alfa 2 düzensizliğine bağlı olduğunu düşündürmektedir (Rose 1998). Post ve diğerlerinin tutuşma araştırmaları ve kokainle oluşturulmuş davranışsal duyarlılıkla ilgili çalışmaları değer taşımakla birlikte BP hastalarda doğrudan hiçbir deneysel klinik kanıt yoktur. Bunların çekiciliği, BP patofizyolojisinde farmakolojik girişimlerden daha farklı yaklaşımların yolunu açabilecek olmalarından kaynaklanmaktadır.