Dr Alp Üçok
Bu bölümde psikiyatri hekiminin günlük uygulamada karşılaştığı sorulara yanıt aranması hedeflenmiştir. Dolayısıyla, kısa bir girişten sonra, lityuma başlama ve kesimle ilgili stratejiler gibi pratik konulara ağırlık verilmiştir.
Lityum içeren suların “şifa niyetine” kullanımından ilk söz eden Efes’ li Soranus’ dur (MÖ 2.yy) Ancak bir element olarak keşfedilerek “Li” sembolünü alması için 1815 e kadar beklenmesi gerekmiştir. 1. Dünya savaşından önceki yıllarda lityumun gut hastalığının tedavisinde kullanıldığını görüyoruz. 19.yy sonlarına doğru önce depresyon, ardından da mani, bir süre gutla ilgili hastalıklar grubuna dahil edilince lityum içeren alkali tuzların bu hastalığın tedavisinde kullanılması gündeme gelmiştir. 1880 lerde Danimarka’ lı nörolog Carl Lange, gutla ilişkili, o zamana kadar gözden kaçmış bir hastalık keşfettiğini, periyodik depresyon adını verdiği bu hastalığı yıllarca alkali tuzlarla tedavi ettiğini ileri sürüyordu. 1. Dünya savaşından sonra lityumun gut hastalığında kullanılması terk edildi. Lange’ın yurttaşı psikiyatrist H.J. Schou “periyodik depresyon”da lityum tedavisinden vazgeçilmesini savundu. Oğlu, Mogens Schou’nun daha sonra lityum tedavisinin önde gelen savunucularından biri olması da ilginç bir rastlantı olsa gerektir. 2. Dünya savaşından sonraki yıllarda Amerika’da %25 lityum klorür içeren suların , tuzsuz diyete tabi hastalar tarafından sofra tuzu niyetine kullanılmak üzere teneke kutular içinde piyasaya çıkarıldığı görülür. Bunu ilk birkaç ay içinde lityum zehirlenmesine bağlı ölümler izler. FDA lityumu yasaklar ve hızla yapılan hayvan deneylerinde lityumun böbrekler üzerine toksik etkisi olduğu anlaşılır. Amerika’da tüm bunlar olurken , Avustralya’ lı psikiyatrist John Cade 1949’da, psikotik eksitasyonda lityum kullanımıyla ilgili ilk çalışmalarının sonuçlarını yayınlıyordu. Lityum tedavisinin Avustralya dışına yayılması yavaş olmuştur. Lityumun gerek eskiden beri bilinen , gerekse ucuz bir madde olması nedeniyle ilaç firmalarının ilgisini çekmemesi bunun nedenlerinden biridir. Ayrıca , mani tedavisinde birkaç yıl sonra piyasaya çıkan klorpromazinle rekabet etmek zorunda kalması da lityumun yaygın kullanımını geciktirmiştir.
Özellikleri:
Lityum metabolize edilmediğinden farmakokinetiği sadece emilim, dağılım ve atılım aşamalarından ibarettir. Ağız yoluyla alınan lityumun emilimi genellikle iyidir. Standart preparatlar ile en yüksek plazma konsantrasyonuna çıkılması için gereken süre ortalama 1-2 saattir. Emilen lityum tüm vücut sıvılarına dağılır, dokulara dağılımı 4-6 saatte gerçekleşir. Sonuçta dağıldığı hacim vücut ağırlığının %50-90’ıdır. Biyolojik yarı ömrü ortalama 20-24 saat olarak kabul edilir. Yaşlılarda toplam dağılım hacmi ve böbrek klerensinin azalmasıyla bu süre 28-36 saate çıkar. Plazmada dengeye ulaşması için 5-7 gün gereklidir. Lityum hemen tümüyle böbrekler yoluyla atılır. Plazma proteinlerine bağlanmadığından serbestçe glomerul zarından süzülür. Daha sonra proksimal tübüllerden geri emilir. Emilim oranı su ve tuzun oranıyla aynıdır. Lityumun daha alt kısımlarda, yani Henle kulpu, distal tübüller ve toplayıcı kanallarda salgılanma ya da emilimi söz konusu değildir. Sonuçta , glomerüllerden süzülen lityumun %20-25’i idrarla atılır ki bu oran proksimal tübülden Henle kulpuna aktarılan oranla aynıdır.
Etki Mekanizması
Yaygın kullanımına, basit sayılabilecek kimyasal yapısına karşın lityumun etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Lityumun iyon kanalları, serotonin, dopamin ,noradrenalin, asetilkolin, GABA, son olarak da cAMP, asetilkolin gibi ikincil haberci sistemler üzerine etkisine ilişkin pek çok çalışma bulunmaktadır. Bu son görüşe göre lityum etkisini ,nöron içindeki inositol fosfatazı bloke ederek gösterir. Bu inhibisyon nedeniyle , fosfatidilinositol ikincil haberci sistemiyle bağlantılı nörotransmitterlere hücresel yanıtta azalma olacaktır. Bir başka görüş de lityumun sirkadiyen ritmler üzerine etkisinin tedavi edici etkide rol oynadığı yönündedir. Örneğin , lityumun REM başlangıcını geciktirdiği, toplam REM oranını azalttığını bildiren çalışmalar bulunmaktadır. Ancak faz gecikmesi ya da içsel senkronizasyon bozukluğunu düzeltici etkinin tedavi edici etki içindeki oranı henüz tam olarak bilinmemektedir.
Lityum Tedavisi Uygulanacak Hastanın Değerlendirilmesi
Akut ya da koruyucu tedavi için lityum başlanması planlanan bir hastada bu ilacın kullanılmasına engel bir durum olup olmadığı ayrıntılı olarak incelenmelidir. Hasta tıbbi bir hastalık nedeniyle başka bir hekimce izleniyorsa , hekiminin görüşüne başvurmak uygun olur. Değerlendirmede böbrek işlevlerinin incelenmesi birincil derecede önem taşır. BUN ve kreatinin düzeylerinin tayini genç hastada yeterli olacaktır. Ancak yaşlıda kreatinin düzeyi böbrek işlevleri hakkında yeterince fikir vermeyeceğinden 50 yaşının üzerindeki hastalardan kreatinin klerensi tayini istemek gereklidir. Jefferson ve arkadaşları (1987) sıklıkla diüretik kullanımına bağlı olarak gelişen hipopotaseminin lityumun nörolojik ve kardiyovasküler yan etki riskini arttırdığını söylemişlerdir. Tuzsuz diyet uygulayan ya da antidiüretik kullanan hastalarda lityum düzeyleri beklenenin üzerine çıkacağı için bu hastalarda intoksikasyon riski daha yüksektir. Lityumun EKG üzerinde sıklıkla ST ve T dalgalarında çökme yaptığı bilinir. Hastaların %20 sinde ,normal serum düzeylerinde T dalgasının düzleştiği ya da tersine döndüğü görülür. Lityum altındayken bu değişikliklerin gözlenmesi koroner yetersizliği olarak yorumlanabileceğinden 50 yaşın üzerindeki hastalarda ilaç başlamadan öne EKG çekilmesi uygundur. Lityum kullanan hastalarda ötiroid guatr, tiroid büyümesiyle birlikte olan/olmayan hipotiroidi ya da tiroid fonksiyon testlerinde bozulma olabildiği için lityum tedavisi başlamadan önce T3,T4 ,TSH tayini yaptırmak uygundur. Günlük uygulamada,lityum kullanan hastalarda tiroid bozuklukları en sık karşılaşılan sorunlardan olduğu için ,bu konu aşağıda daha ayrıntılı olarak incelenecektir. Kilo artışı lityum tedavisinin sık görülen yan etkilerindendir. Gerek sıvı tutulumuna, gerekse kalori alımındaki artışa bağlı olan bu durum özellikle kadın hastaların tedaviye uyumunu bozabilmektedir. Öte yandan lityumun diabetes mellitusa yol açtığını kanıtlayan bir çalışma da bulunmadığından diabet hastalığı lityum tedavisi için kontrendikasyon oluşturmamaktadır. Ancak, tedavi sırasında oluşabilecek değişiklikleri doğru yorumlayabilmek için, başlangıçta açlık kan şekerini ölçmek uygun olacaktır. Lityum , hastalarda geriye dönüşlü olarak lökositoza yol açar. Beyaz küre sayısının 12000-15000 düzeylerine çıkması mümkündür. Bu değişikliğin daha sonradan hematolojik bir bozukluk belirtisi olarak yorumlanmaması için , lityum tedavisi öncesinde kan sayımı uygun olacaktır. Tedaviye başlamadan önce yapılacak tüm bu taramaların bir diğer yararı da hastadaki sistemik bir hastalığı yakalama şansı vermesidir. Psikiyatristin gördüğü hastalarının çoğunun ayrıca bir başka hekim tarafından değerlendirilmediğini aklımızda tutmalıyız.
Psikiyatride kullanım alanları
Birçok psikiyatrik bozuklukluğun tedavisinde yer almakla beraber lityum başlıca ; akut mani episodunun tedavisinde, duygudurum bozukluklarının koruyucu tedavisinde ve major depresyon, obsesif kompulsif bozukluk gibi, tedavide antidepresiflerin kullanıldığı durumlarda bu ilaçların etkisini güçlendirmek için kullanılır. Şizoafektif bozukluk, şizofreni, premenstrual sendrom gibi bozukluklarda da lityum kullanılabilmekle beraber etkinliği ilk gruptakiler kadar yaygın kabul görmemektedir. Tıbbın diğer dallarında lityum kullanımı ise çeşitli gözlem ya da tahminlere dayanmaktadır. Örneğin, lityum lökositoz yapıcı etkisi nedeniyle dönemsel nötropeni ya da kemoterapiye bağlı nötropeninin tedavisinde kullanılabilmektedir.
Akut Manide Lityum
Son 20 yılda, akut mani tedavisinde lityumun etkisini araştıran plasebo kontrollu çalışmaların sayısı son derece azdır. Bunun nedeni ilacın bu alandaki etkisinin yaygın kabul görmesidir. Amerika’da FDA 1970 yılında lityumun akut mani tedavisindeki etkisini onaylamıştır. Ancak, başlangıçtaki iyimser havanın yerini son yıllardaki çalışmaların ışığında daha gerçekçi bir değerlendirmenin aldığı görülmektedir. Son yıllarda yayınlanan bir çalışmada akut tedavide lityum kullanımının %84 den %43’e gerilediği bildirilmiştir. Duygudurum yükselmesiyle giden klasik mani episodunda lityumun hastaların %60-80’inde yeterli düzelmeyi sağladığı kabul edilir. Ancak bu gruptakiler tüm mani hastalarının yarısı kadar bile değildir. Yatarak tedavi gören hastaların yaklaşık %40’ını oluşturan disforik mani hastalarında lityuma yanıt %30-40 civarındadır. Tüm BP hastaların %15-20’sini oluşturan hızlı döngülü hastalarda ise lityuma yanıt oranı % 20-30’dur. Sonuç olarak, akut mani hastalarının %30-66’sının lityum monoterapisine yeterli yanıt vermediği görülmektedir. Lityum, özellikle ilk birkaç atağın tedavisinde ilk seçenek olarak benimsenmektedir. Bu öneri, hastanın akut mani tedavisinde lityuma yanıtsız olduğuna karar verilmeden önce ilacın yeterince denenmesi gerektiği anlamına gelmektedir. Lityuma yanıtın prediktörlerine bakarsak; yukarıda belirtilen grupların dışında, ağır ve psikotik özelliklerle seyreden episodlarda tek başına lityuma yanıtın zayıf olduğu görülmektedir. Ayrıca, aile öyküsünde duygudurum bozukluğu bulunmayanlar, depresyondan maniye kayma gösterenler, birlikte fiziksel hastalığı, alkol veya madde kötüye kullanımı olanlar da lityumdan yararlanma olasılığı düşük olan hastalardır. Buna karşın duygudurum yükselmesi ve motor aktivite artışıyla giden “klasik” mani hastalarının lityumdan yararlanma olasılığı yüksektir. Tedavide amaçlanan kan düzeyi 0.8 mEq/l nin altında olamamalıdır. Yan etkiler dikkate alınarak bu düzeyin 1.2 mEq/l ye kadar yükseltilebilir. Böbrek işlevlerinde bir sorun olmayan erişkinler için başlangıç dozu 900 mg/gün olarak belirlenebilir. Yaşlılarda ise tedaviye 600 mg/ gün dozunda başlamak uygundur. Akut mani tedavisinde lityumun yükleme dozu şeklinde verilmesinin ek bir yarar sağlamadığı kabul edilir. Akut etkinin ortaya çıkması için 7-14 günlük bir süreye gereksinim vardır, bu süre bazen 4 haftaya kadar uzayabilir. Akut etkinin göreceli olarak geç çıkması özellikle taşkınlığı olan hastaların kontrolünde sorun yaratır. Bu durumda lityumu antipsikotikler ya da benzodiazepin grubu ilaçlarla birlikte uygulamak uygun olacaktır. İlacın ortalama yarı ömrü 24 saat olarak kabul edilerek, sabit serum düzeyine ulaşılması için 5-7 yarı-ömür kadar süre geçmesi gerektiği dikkate alınırsa , tedavinin 7. gününde kan örneği alınması uygundur. Mani episodu kontrol altına alındıkça lityumun kan düzeyinde bir yükselme görülerek ilaç dozunda azaltmaya gidilmesi sık rastlanan bir durumdur. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle beraber, mani atağı sırasında uyarılma düzeyi artmış nörona lityum girişinin arttığı, dolayısıyla serum düzeyinin düştüğü ileri sürülmektedir. Ayrıca akut episod sırasında böbrek kan akımında artma ve/veya glomerüler filtrasyon hızının artışı da bunda etken olabilir.
Akut Depresyonda Lityum
Özellikle yeni kuşak antidepresiflerin devreye girmesiyle major depresyon tedavisinde hekimin elindeki tedavi olanakları artmıştır. Ancak özellikle trisiklikler başta olmak üzere antidepresiflerin mani episoduna kaymaya (switch) yol açmaları tedavi seçiminde dikkatli olmayı gerektirmektedir. Antidepresiflerin hızlı döngülü gidişe yol açtıkları yönündeki yayınlar da, BP depresyonların tedavisinde lityumun en azından ilk seçenek olarak denenmesinin uygun olacağını düşündürmektedir. BP depresyonda lityuma yanıt oranı %79 olarak bildirilirken UP da yanıt oranı %36’dır . Lityumun antidepresif etkisi tedavinin 3-4. haftalarında başlar. Antidepresiflerle karşılaştırmalı çalışmalarda lityumun etkisinin zayıf gözükmesinin nedenlerinden biri de bu olabilir. Ancak en az 5 çalışmada lityumun antidepresif etkisi TCA eşit düzeyde bulunmuştur. Ancak , koruyucu lityum tedavisi altındayken depresyon gelişen hastaların varlığı, en azından bazı hastalarda lityumun antidepresif etkisinin hafif düzeyde olduğunu düşündürmektedir. Böyle bir durumda dahi yapılması gereken şey ,lityumun serum düzeyine bakılarak serum düzeyini 1 mEq/l düzeyine çıkarmak olmalıdır. Antidepresif tedaviye yanıt vermeyen/ yetersiz yanıt veren hastalarda tedaviye lityum eklenmesinden sonra iyileşme görülmesine ilişkin ilk çalışma 1983 de Montigny ve arkadaşlarından gelmiştir. Daha sonraki araştırmacılar bu ilk çalışmada bildirilen “24 saatte %50 düzelme” oranını yakalayamamışsa da, tedaviye lityum eklenmesinden sonraki 1-3 hafta içinde , dirençli hastaların yarısında olumlu yanıt alındığına ilişkin birçok çalışma dikkat çekmektedir. Bu etki TCA, SSRI ve MAOI grubu ilaçlar için geçerlidir. Lityumun yanıtı güçlendirici etkisi UP depresyonlarda da görülmekle beraber, BP depresyonda daha belirgindir. Uygulamaya ne derecede yanıt alınacağını anlamak için göreceli olarak kısa süre beklenmesi, antidepresif ilacı değiştirmeden önce lityum eklenmesinin akıllıca bir yaklaşım olacağını düşündürmektedir. Güçlendirici etki için 200-600 mg lityum eklenmesinin yeterli olacağı bildirilmektedir.
Koruyucu Tedavide Lityum
Duygudurum bozukluğunun koruyucu tedavisinde kullanım, lityumun Amerika’da FDA tarafından onaylanmış iki kullanım alanından biridir. Bu bölümde lityumun koruyucu etkinliğini destekleyen ve desteklemeyen veriler ile kullanım ilkeleri gözden geçirilecektir. Koruyucu tedavi kısa ve uzun dönemli olarak iki başlık altında değerlendirilebilir. Hastanın geçirdiği mani episodu, duygudurum bozukluğunun da ilk episoduysa, tüm belirtiler yatıştıktan sonra 4-6 aylık bir lityum koruması yeterli olacaktır. Bundan sonra hastayı ilaçsız kontrollarla izlemek uygundur. Ancak Akiskal’ın ilk kez major depresyon geçiren hastanın genç olması, episodun ani başlangıçlı ve psikotik özellikli olması, ailede BP bozukluk öyküsü bulunması durumunda uzun dönemli koruyucu tedaviyi uygun gördüğünü hatırlatmakta yarar var. Burada koruyucu tedavinin mantığı, bu hastanın büyük olasılıkla BP bir gidiş göstereceği ve yakın zamanda bir mani episodu geçireceği öngörüsüne dayanır. Genç hastada mani episodunun yaşantı (okul ,iş vb) üzerine olumsuz etkisini önlemek amacıyla koruyucu tedavi önerilmektedir.
Uzun dönemli lityum korumasına karar verirken hastanın kişisel ve aile öyküsünün incelenmesi esastır. İki kez mani episodu geçirmiş bir hastanın bir sonraki yıl yeni bir episod geçirme olasılığı %31, üç yıl içinde hastalanma riski %57’dir.. BP bozuklukta yaşam boyunca ortalama 9 mani episodu görülür. Hastaların %40 ında episod sayısı 10’dan fazladır. Buna dayanarak, kaba bir tahminle BP bir hastanın her 5 yılda bir episod geçireceğini varsayabiliriz. BP hastada lityum koruması için Angst’ın önerdiği ‘indeks yani, o andaki, episod dışında son 4 yılda en az iki duygudurum episodu geçirmiş olma’ koşulunun mantığı da burada yatmaktadır. Bu durumda hastalık beklenen frekansın üzerinde seyretmektedir. Hasta, büyük olasılıkla gelecek 1-2 yıl içinde yeni bir episod geçirecektir. Yıllar ilerledikçe episod sıklığının artacağı da dikkate alınırsa en az 5 yıllık koruyucu tedavinin gereği anlaşılacaktır. Koruyucu lityum tedavisinin etkinliği ile ilgili çalışmalar genellikle hastaların ortalamanın üzerinde bir titizlikle izlendiği lityum kliniklerinden çıkmaktadır. Bu çalışmalarda bütün BP hastaların yaklaşık %70-80’inin lityumdan en azından kısmi olarak yararlandığı gösterilmiştir. Burada en azından episodların şiddetinin ve/veya sıklığının azalması söz konusudur. Öte yandan, lityum klinikleri dışında hastalığın doğal seyrini inceleyen çalışmalarda lityumun koruyucu etkisinin bu kadar güçlü olmadığından söz edilir. Örneğin Harrow ve arkadaşlşarı (1990) yaklaşık iki yıllık izlemede %40 lık yineleme oranı saptarken, lityum kullanan ve kullanmayan hastalar arasında fark olmadığını bildirmiştir. Lityumun koruyucu etkisine yönelik eleştirilerin bir grubu da lityum kullanımından sonraki yıllarda mani atağı nedeniyle hastaneye yatan vakaların oranında bir azalma olmamasından kaynaklanır. Sonuçta, koruyucu tedavi altındaki hastaların daha uzun süre izlenmesi durumunda er ya da geç bir mani episodu görüleceğini söylemek karamsar ama gerçekçi bir yorum gibi görünmektedir
Lityumun koruyucu tedavideki etkisini ölçmenin bir yolu da koruyucu tedavi altındayken değişik nedenlerle ilacı birakan hastalarda BP bozukluğun gidişini incelemektir. Lityum kesimini izleyen dönemde ortaya çıkan klinik tablonun bir “lityum yoksunluğu sendromu” mu yoksa BP bozukluğun tekrarlaması mı olduğu da tartışmalı bir noktadır. Ancak yoksunluk belirtisi olarak değerlendirilebilecek; anksiyetede artış, uyku bozuklukları, irritabilite ve bazı konfüzyonlu durumlar bir yana bırakılırsa, lityum kesildikten sonra net tanımlanan duygudurum episodları geliştiği görülmektedir. Örneğin, ilk duygudurum episodundan sonra lityum kesimini inceleyen 14 çalışmanın ortalama verileri , ilaç kesiminden sonraki üç ay içinde vakaların yarıdan fazlasında duygudurum bozukluğu episodu çıktığını vurgulamaktadır. Bu bize lityum alan hastalar ile ilaçsız hastalar arasında hastalanma riski açısından 28 kata varan bir fark bulunduğunu göstermektedir. İlk üç ay içinde çıkan episodların çoğunluğu mani şeklinde olmaktadır. Bizim 1995’te yaptığımız bir çalışmada da uzun süreli lityum koruması altında olup son 5 yılı hastalanmadan geçiren bir grup hastanın ilacı kesilerek ilaçsız izlemeye alınmıştır. Hastaların %70den fazlasında ilk 1 yıl içinde bir duygudurum episodu gelişmiş, tüm episodların %40 kadarı ilk ay içinde görülmüştür. Bu çalışmada da episodları çoğu manik tiptedir. Öte yandan, gebelik nedeniyle ilacı kesilen hastalarda episod sıklığında belirgin bir değişim görülmemesi de dikkate alınması gereken bir gözlemdir. Lityumun koruyucu etkisine yönelik eleştirileri yanıtlayanlar, akut etkide olduğu gibi, ilacın koruyucu etkisinin yerleşmesi içinde zamana gereksinim olduğunu vurgulamaktadır. Örneğin Goodwin (1994) bu etkinin en az 2 yıl sonra başlayacağını vurgulayarak, koruyucu tedaviye başlamadan önce hekim ile hasta tedavinin en az 2 yıl sürmesi konusunda anlaşmadan ilacın başlanmamasını önerir. Lityumun koruyucu etkisini araştıran çalışmaların çoğunun ilacı 2 yıldan az kullanan hastalar üzerinde yapılması da paradoks bir durum oluşturmaktadır.
Koruyucu tedavide lityum kesim hızıyla hastalığın yinelemesi arasında bir ilişki var mıdır? Uzun süreli kullanımdan sonra lityumun aniden kesilmesinin mani episoduna yol açacağı kabul edilir. Lityumu aniden kesen hastaların %15 kadarında ilk 4 gün içinde mani atağı geliştiğini bildiren araştırmacılar, bunu “rebound” etkisi olarak değerlendirmiştir. Lityumu hızlı (<2 hafta) kesen hastalarla , azaltarak (2-4 haftada) kesen hastaları karşılaştıran bir çalışmada da ilacı hızlı bırakan grupta özellikle erken yineleme riski daha yüksek bulunmuştur. Hızlı kesen grupta ilk yıl içinde mani episodu gelişme riski özellikle yüksektir. Son zamanlarda, lityumu hızlı (1-14 gün) kesen grupta, yavaş kesen (15-30 gün) gruba göre, 2 yıllık izleme dönemi içinde nüks oranı da 6 kat fazla bulunmuştur. Dikkat çeken bir başka özellik, lityum kesiminden sonra çıkan episodun %84 oranında hastanın yaşadığı ilk episodla aynı türde olmasıdır. Sonuç olarak, lityum dozunun azaltılarak kesilmesi en azından erken dönemde yineleme riskini azaltabilmektedir.
Lityuma iyi yanıt alınmış ,ancak daha sonra herhangi bir nedenle koruyucu lityum tedavisi kesilen hastalara tekrar lityum başlandığında, başlangıçtaki iyi yanıtın alınamadığı da sıkça gözlenen bir durumdur. “Yeniden kullanımda lityuma direnç gelişmesi” kavramı Post (1992) tarafından 4 vakanın uzun süreli izlenmesine dayalı olarak ortaya atılmıştır. Yakın zamanlarda lityumun etkinliğinin iki farklı dönemde benzer düzeyde bulunduğu da bildirilmiştir. Bu da hekim ile hastanın ilaç kesimini tartışırken dikkate alması gereken bir diğer risk konusunu oluşturmaktadır.
Son olarak koruyucu lityum tedavisinden hangi hastaların yararlanacağını öngörmemize yardımcı faktörleri inceleyelim. Aile öykülerinde BP duygudurum bozukluğu olan hastaların koruyucu tedaviden yararlanacakları kabul edilir. Ayrıca Maj (1992) ailedeki hastaların da lityuma iyi yanıt vermesi durumunda bu kabulün güçleneceğini vurgulamıştır. Hastalığın başlangıç yaşı ya da lityuma başlama yaşı ile yanıt biçimi arasında bir ilişki bulunmadığı sonucuna varan araştırmalar çoğunluktadır. Ege Üniversitesinde yürütülen araştırmada hızlı döngülü hastaların tek başına lityumla yapılan koruyucu tedaviden yararlanmadıkları gösterilmiştir. Hastaların tedavinin erken dönemlerinde gösterdikleri yanıt biçimi de uzun dönemdeki yanıt hakkında fikir verebilmektedir. Tedavinin ilk 6 ve12 ayında iyi yanıt veren hastaların uzun dönemde de bu olumlu yanıtı sürdürdükleri bildirilmiştir.
Kullanımında Dikkat Edilecek Özellikler
Lityum ve Tiroid
Daha sonra tiroid hormonlarının tedavideki yerine aytıntılı olarak değinilecek olmasına karşın lityum ve tiroid ilişkisi uygulamada hiç gözden kaçmaması gerektiği halde, çok ihmal edilen bir özellik olduğu için burada tekrar vurgulanmıştır. Tedavi edici serum düzeylerindeyken, lityum T3 ve T4 ün yapımını ve tiroid bezinden salınımın engelleyebilmektedir. Bu durum, ötiroid durumu tekrar sağlayabilmek amacıyla, TSH salınımını uyarır. Bu dengeleme süreci içinde hastada guatr ve/veya hipotiroidi gelişebilir. Lityumun ayrıca T4 ün kandan temizlenme hızını, tiroglobülin sentezini, TSH ya duyarlı adenilat siklazı azalttığı, tiroid bezine iyot alımını inhibe ettiği de bilinir. Periyodik kontrollarda en sık gözlenen değişiklik TSH yükselmesidir. Tedavinin 6 ayında hastaların %15’inde TSH düzeyinin yükseldiği bildirilmiştir. Diğer fizik muayene ve laboratuar bulgularının eşlik etmediği durumlarda, bu bulgu tek başına lityum kesilmesini ya da ek bir tedaviyi gerektirmez. Lityum kullananların rutin tiroid taramasında TSH ‘nın çok anlamlı olmadığı, serbest T4 tayinin daha uygun bir tarama yöntemi olduğu önerilmektedir. Lityum kullanımına bağlı olarak gelişen tiroid bozuklukları; toksik olmayan guatr, otoimmün tiroidit, hipotirodi, tiroid karsinomu ve endokrin eksoftalmidir. Ayrıca lityum kullanırken hipertiroidi gelişen az sayıda vaka da bildirilmiştir. Ancak tirotoksikoz ve duygudurum bozukluğunun insidansları gözönüne alındığında, lityumun hipertiroidiye yol açmadığı , bu hastalarda hipertiroidi gelişiminin şans eseri olduğu sonucuna varılabilir. Lityum kullananlarda hipotiridinin klinik bulgu belirtilerinin sıklığı %1 ile %25 arasında bildirilmiş olup, ortalama olarak %5 olarak kabul edilmektedir. 2 yıllık bir izleme döneminde hastaların % 8.8’inde hipotiroidi geliştiğini bildirilmiştir. Bu hastaların %57 sinde antitiroid antikorları pozitif bulunmuştur. Lityum tedavisinin ilk 3 ayında TSH düzeyinde hafif bir yükselme görülen hastalarda daha sonra hipotiroidi gelişme riski düşüktür. Buna karşın, TSH da belirgin bir yükselme klinik düzeyde hipotiroidinin habercisi olmaktadır. Lityum kullanırken hipotiroidi gelişen hastalarda birlikte en sık otoimmün tiroidit (Hashimoto tiroiditi) bulunur. Bu hastalar ötiroid durumdayken lityumun “maske”yi kaldırdığı ya da tiroid bezine karşı otoimmün bir reaksiyonu uyardığı düşünülebilir. Otoimmün tiroidit normal nüfusta %1-2 sıklıkta bulunur, kadınlarda ve beyaz ırkta daha sık bulunduğu bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ötiroid durumda olmalarına karşın, lityum tedavisinin eklenmesiyle hipotiroidi gelişme olasılığı yüksektir. Dolayısıyla, özellikle 40 yaşın üzerindeki kadınlarda lityum başlamadan önce antitiroid antikor düzeyi tayini anlamlı olacaktır.
Gebelikte Kullanımı
Gebelikte lityum kullanımının fetüs üzerine zararlı etkileri olduğu uzun zamandır bilinmektedir. 70’li yıllarda , teratojenik etkinin özellikle kardiyovasküler sistem üzerinde olduğu ,örneğin Ebstein anomalisinin beklenenden 20 kat daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Ancak bu çalışmalar lityumun diğer psikotropik ilaçlarla birlikte ve yüksek dozda kullanıldığı gebelere ilişkin sonuçları yansıttığı için sonradan eleştirilmiştir. 1989’da Cunnif ve ark, ilk üç ayda lityum kulanmış annelerin çocuklarında % 4 oranında konjenital malformasyon bildirirken, kardiovaskuler sistemde bozukluk saptamamışlardır.
Gebelikte lityum kullanımıyla ilgili ilkeler şöyle sıralanabilir: 1) Koruyucu lityum tedavisine başlanırken , etkili bir doğum kontrol yönteminin kullanılması önerilmelidir 2) Gebelik planlanıyorsa , lityum bundan önce kesilmelidir. Lityumun ne zaman kesileceğine karar verilirken önceki episodların mevsimsel özellikleri incelenerek, mümkün olan en az riskli dönemde, hasta ötimik iken kesilmelidir. 3) İlk üç ayda lityum kullanılmışsa 16-20. haftalar arasında ekokardiografi ve ultrasonografi yapılmalıdır. 4) Risk /yarar oranı değerlendirilerek , hastanın ilk üç aydan sonra lityum kullanmasına karar verilmişse, ilaç küçük ve bölünmüş dozlarda, 0.4-0.7 mEq/l düzeyini hedefleyecek şekilde verilmelidir. 5) Doğumdan hemen sonra glomerüler filtrasyon hızının hızla düşmesi nedeniyle, serum lityum düzeyi toksik düzeylere çıkabilir. Bu nedenle, doğuma yakın günlerde lityum dozu azaltılmalıdır. 6) Doğumdan sonra annenin serum lityum düzeyi yakından izlenmelidir. Bebeğin de yeni doğan ünitesinde izlenmesi gerekir. Lityumun anne sütüyle bebeğe geçtiği bilinmektedir. Öte yandan doğum sonrası dönemde duygudurum bozukluğu episodlarının yineleme olasılığının da yüksek olduğu da bir gerçektir. Bu dönemde koruyucu tedaviyi reddeden annelerde % 60 oranında yineleme olduğu, buna karşın koruyucu tedavi alanlarda bu oranın %27’ye indiği bildirilmiştir. Risk dikkate alınarak, gereğinde anne sütü vermemeyi önererek, lityum başlanmasının uygun olacağı vurgulanmıştır.
Diğer İlaçlar ve Tedavi Yöntemleriyle Etkileşimi
Lityumun diğer ilaçlarla etkileşimine ilişkin geniş bir bilgi birikimi vardır. Bu bilgilerin çoğu vaka bildirimlerine dayanmaktadır. Burada tıpta sık kullanılan ilaçların lityumla etkileşimine ilişkin bilgilere yer verilecektir. Kalp İlaçları: Digitalis grubu ilaçlar: Dijitalle birlikte kullanılan lityumun serum düzeyinin yükselerek ,uzamış disritmilere yol açtığına ilişkin vaka bildirimleri olmakla beraber, lityum dijital kombinasyonunun güvenli biçimde kullanılabileceği kabul edilir. Kalsiyum kanal blokerleri: Verapamilin lityum atılımını arttırdığına ilişkin vaka bildirimlerinin yanı sıra, diltiazemle birlikte kullanılan lityumun parkinson benzeri tabloya yol açtığı da bildirilmiştir. Antihipertansif İlaçlar: Beta blokerler : Esansiyel hipertansiyon tedavisinde lityumla beraber kullanımda ilk tercih edilmesi gereken ilaç olduğu bildirilmektedir. Lityumla etkileşimleri olmadığı gibi, ilaca bağlı tremoru da hafifletmektedir. Prazosin: Lityum serum düzeyini etkilemediğinden, beta blokerlerden yarar görmeyen hastalarda ikinci tercih edilecek ilaç olarak önerilmektedir. Enalapril ve diğer ACE inhibitörleri: Bu grup ilaçların aldesteron salınımını azaltmasına bağlı olarak sodyum atılımı artmaktadır. Sonuç olarak serum lityumu toksik düzeylere çıkabilir. Örneğin, serum düzeyi 0.8 mEq/l düzeyinde seyreden bir hasta, enalapril kullanmaya başladıktan sonra lityum 3.3 mEq/l olarak ölçülmüştür. Dikkate alınması gereken bir nokta da, bazı antihipertansif ilaçların içeriğinde tiazid grubu diüretiklerin bulunmasıdır. Bilindiği gibi bu grup ilaçlar da lityum düzeyini yükseltmektedir. Diüretikler: Karbonik anhidraz inhibitörleri, asetazolamid, lityum serum düzeylerini düşürür. Sık kullanılan diüretiklerden furosemidin lityum düzeyi üzerine belirgin bir etkisi yoktur. Diüretiklerle lityum arasında en iyi bilinen etkileşim tiazid grubu ilaçların serum lityum düzeyini yükselterek toksik belirtilere yol açabilmesidir.Bronkodilatörler: Aminofilin ve teofilinin böbekten lityum atılımını arttırdığı bilinmektedir. Bu özellikle teofilin düzeyinin yüksek olduğu durumlarda daha belirginleşir. Bu ilaçların gerek kullanımı sırasında gerekse kesilmesinden sonra lityum serum düzeyleri yakından izlenmelidir. Kafein: Kafein bronkodilatör olarak kullanılmamakla birlikte yapıca teofiline benzerlik göstermektedir. Büyük olasılıkla kafein de lityum klerensini arttırmakla birlikte bunun klinik düzeyde bir anlam taşımadığı düşünülmektedir.Mide-Barsak Sistemi İlaçları: Lityumun değişik antiasit kombinasyonlarıyla birlikte kullanımına bağlı olarak anlamlı bir klinik etkileşim bildirilmemiştir. Sodyum bikarbonat ise lityum atılımını arttırmaktadır. Bu özelliğiyle lityum intoksikasyonunun tedavisinde kullanılabilmektedir. Öte yandan lityumla beraber sodyum bikarbonat kullanımı tedavi dozlarına ulaşmayı ve bu düzeyde kalmayı güçleştirmektedir. Oral Kontraseptifler: Klinik düzeyde bilinen bir etkileşim tanımlanmamıştır. Antiparkinson İlaçlar: Lityum kullanan hastalara sıklıkla antipsikotik verilmesi gerektiğinden bu grup ilaçların birlikte kullanılması da sıktır. Amantadin, benztropin gibi ilaçlarla lityum arasında etkileşim bildirilmemiştir. Antibiyotikler: Tetrasiklin ve spektinomisine bağlı olarak lityum düzeyinin yükseldiğine ilişkin vaka bildirimleri vardır. Bu etkinin antibiyotiklerin nefrotoksik etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Etanol: Sıçanlarda alkolün lityumun toksik etkisini arttırdığı bildirilmekle beraber gönüllü kişilerde yapılan çalışmalar insanda lityumun emilimi, kan düzeyi, atılımı üzerine alkolün belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Ancak, alkol kullanan hastalarda lityum tedavisine uyumun zayıf olduğu görüşüyle bu kişilerin serum düzeyinin yakından izlenmesi de önerilmektedir. Antiromatizmal ilaçlar: Yaşlı hastaların sık kullandığı bu ilaçlar, bu kişilerde böbrek işlevleri de gerileyebildiğinden lityum düzeylerini toksik düzeylere yükseltebilir. Bu etki tüm antiinflamatuar ilaçlar için geçerlidir. Antipsikotikler: Bütün antipsikotiklerin lityumun nörotoksik etkilerini arttırdığı bilinmektedir. Haloperidol lityumun serum düzeyini yükseltebilir. Klorpromazin, flufenazin ve tiyoridazinin eritrosit içine lityum girişini arttırdığına ilişkin görüşler vardır. Bu aynı zamanda nöron içine giren lityumun da artışı demektir. Bu bulgulara dayanarak serum lityum düzeyinin hafifçe düşebileceği söylenebilir. EKT: EKT uygulaması sırasında kan-beyin bariyerinin geçirgenliği artar. Bunun dolaylı bir sonucu olarak nöron içine giren lityum miktarının artarak konfüzyon gibi nörotoksik belirtilere yol açtığı kabul edilir. Yaygın olarak kabul edilen görüş EKT uygulanırken lityum tedavisinin kesilmesiidir. Ancak bu iki tedavinin birlikte güvenli biçimde kullanıldığına ilişkin yayınlar da vardır. Hatta birlikte uygulanan lityumun depresyonlu hastada EKT’nin maniye kayma şeklindeki olası etkisini önlediği de bildirilmiştir.
KAYNAKLAR
· Abou-Saleh MT, Coppen AJ. Who response to prophylacic lithium ? J Affect Disord, 10:115-125, 1986.
· Akdeniz F. Hızlı döngülü bipolar bozukluk. Ege Üniversitesi Basımevi, Izmir, 1997.
· Amdisen A. Historical origins in: Depression and Mania: Modern lithium therapy, (ed. Johnson FN), IRL Press Ltd, pp: 24-28, 1987.
· Baldessarini RJ, Tondo L, Floris G, Rudas N. Reduced morbidity after gradual discontinuation of lithium treatment for bipolar I and II disorders. A replication study. Am J Psychiatry, 154:551-553, 1997.
· Balon R, Yeragani VK, Pohl RB, Gershon S. Lithium discontinuation: Withdrawal or relaps? Comp Psychiatry, 29:330-334,1988.
· Bernstein JG. Handbook of Drug Therapy in Psychiatry. Mosby, St.Louis, 1995.
· Bowden C. Treatment of bipolar disorders. in: Textbook of Psychopharmacology (Schatzberg AF, Nemeroff CB: eds) American Psychiatric Press, Washington DC, 1995.
· Brownlie BEW, Chambers ST, Sadler WA. Lithium associated thyroid disease. Aus NZ J Med, 6;223,229, 1976.
· Calabrese JR, Bowden C, Woyshville MJ. Lithium and Anticonvulsants in the treatment of Bipolar Disorder in: Psychopharmacology: The fourth generation of progress. (Bloom FE, Kupfer DJ eds). NY. Raven Press, 1995.
· Chiristodoulou GN, Lykouras EP. Abrupt lithium discontinuation in manic-depressive patients. Acta psychiat scand, 65: 310-314, 1982.
· Cunnif CM, Sahn KL, Reed CC etal. Pregnancy outcome in women treated with lithium. Teratology ,39;447-448,1989.
· El Mallakh R. The ionic mechanisms of lithium action. Lithium,1; 87-92,1990.
· Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ etal. Outcome after rapid vs gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Arch Gen Psychiatry,50: 448-455,1993.
· Gent EM, Verhoeven WMA. Bipolar ilness, lithium prophylaxis, and pregnancy. Pharmacopsychiat. ,25; 187-191, 1992.
· Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. Oxford University press,New York, 1990.
· Goodwin GM. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Br J Psychiatry, 164. 149-152, 1994
· Harrow M, Joseph FG, Grossman LS, Meltzer HY. Outcome in manic disorders. Archieves of General psychiatry, 47: 665-671,1990.
· Jefferson JW, Griest JH, Ackerman DL et al. Lithium encyclopedia for clinical practice. Washington ,DC, American Psychiatric Press, 1987.
· Johnson HF, Mays DV, Jefferson JW, Greist JH. Miscellaneous interactions with lithium. in: Lithium combination treatment, Karger, Basel ,1987.
· Kaplan H, Sadock BJ, Grebb JA . Kaplan and Sadock’s Synopsis of psychiatry. Seventh edition, Williams &Wilkins, Baltimore, 925-930,1994.
· Maj M. Clinical prediction of response to lithium prophylaxis in bipolar patients. Lithium,3, 15-21, 1992.
· Moncrieff J. Lithium revisited. Br J Psychiatry, 167; 569-574, 1995
· Post R, Leverich G, Altshuler L, Mikalauskas K. Lithium discontinuation induced refractorines: Preliminery observations. Am J Psychiatry ,149: 1727-1729,1992.
· Salata R, Klein I. Effects of lithium on the endocrine system: A review. J Lab Clin Med, 110; 130-136, 1987.
· Shader RI, Greenblatt DJ. Thyroid function monitoring for lithium treated patients. J Clin Psychopharmacol,8; 81, 1988.
· Sırota D, Cobin RH, Futterweit W etal. Hyperthyroidism in patients treated with lithium. Mt Sınai J Med , 59; 79-81, 1992.
· Suppes T, Calabrese JR, Mitchell PB etal. Algorithms for the treatment of bipolar, manic-depressive illness. Psychopharmacol Bull 1995;31 :469-474.
· Svetska J, Nahumek K. The result of lithium therapy in acute phases of affective psychoses and some other prognostic factors of lithium prophylaxis . Activitas Nervosa Superior. 17: 270-272, 1975
· Thomson K. Excretion in: Depression and Mania : Modern lithium therapy, 75-78,Ed. Johnson FN, IRL Press Ltd, 1987
· Üçok A, Şen D, Gök Ş, Yazıcı O. BP duygudurum bozukluğunun koruyucu tedavisinde lityum kesimi ; Bir yıllık izleme sonuçları. Nöropsikiyatri Arşivi, 32 (2): 66-69, 1995.
· Vestergaard P . Treatment and prevention of mania: A Scandinavian Perspective. Neuropsychopharmacology, 7: 249-259,1992 .