Antipsikotikler
Akut Dönemde Tedavi
Duygudurum bozukluklarının tedavisinde hastalığı hızla kontrol altına alabildikleri ve enjeksiyon yoluyla uygulanabildikleri için antipsikotiklerin tercih edileceği durumlar maninin akut dönemi ve psikotik özellikli depresyondur. Günlük psikiyatri pratiğimizde en çok karşılaştığımız sorulardan biri “iki uçlu bozukluğun bir psikoz olup olmadığı”dır. Bu soruya iki farklı bağlamda iki yanıt verilebilir: Birincisi “dar anlamda, bu bozukluk zaman zaman psikozdur”, yani yalnızca hastalığın şiddetinin bir ifadesi olarak “psikotik özellik” söz konusudur. Burada, psikozu kişinin gerçeği değerlendirme yetisinin bozulması, düşünce bozukluğu göstermesi ve varsanı ya da sanrılarının olması olarak alan “dar anlamda” bir tanım yapmış oluyoruz. İkinci yanıt ise “geniş anlamda her zaman psikoz olduğu”dur. Geniş anlamlı tanımlamada, hastalığın sürgit ve yozlaştırıcı seyri, ve herkes için ve tamamen selim seyirli bir bozukluk olmaması esas alınmaktadır. Dahası, iki uçlu bozukluk, görece daha selim seyirli diğer birçok rahatsızlığa kıyasla şizofreniye daha yakın olduğu için, aslında psikotik hastalıklar grubunda bulunması gerektiği kanısına varabiliriz. Belki de bu noktada asıl sorulması gereken, iki uçlu bozukluğun bir psikoz olup olmadığından çok, bu tartışmanın günlük uygulamada bizim için taşıdığı önemdir. Bizce, bu sayede “antipsikotik ilaçların iki uçlu bozukluğun tedavisinde yeri olup olmadığı”, ya da “hangi hastalarda kullanılabilecekleri” tartışılmaya başlanmıştır. Gerçekten de, günlük uygulama içinde, kimileri bilinçli seçimle, kimileri de tesadüfen yıllarca antipsikotik kullanmış iki uçlu hastalarla hemen herkes en azından bir kez karşılaşmıştır. Hastanın almakta olduğu duygudurum dengeleyicisinin yanındaki antipsikotik ilacı kesmeye çalıştığımızda, yeni bir atakla karşılaşabileceğimiz gibi, geç diskinezi ile de karşılaşabiliriz. Burada başından beri ele alınan tablo elbette klasik antipsikotiklerle, başka bir deyişle nöroleptiklerle ilgilidir. Yukarıda da söz edildiği gibi, bu ilaçların hızlı ve kolay uygulanabilirlikleri yanında, ekstrapiramidal yan etkileri, depresojenik özellikleri ve lityumla birlikte kullanıldıklarında nörotoksisite gözlenmesi gibi dezavantajları da bulunmaktadır (Addonizio 1985). Nöroleptiklerin, özellikle de bu grubun temsilcisi olan haloperidolün ciddi yan etkileri içinde nigrostriatal sistemde DA antagonizması yapması ve bunun sonucunda DA-ACh dengesinin bozulmasına bağlı oluşan ekstrapiramidal sendromlar (EPS) başta gelir. En sık EPS bulguları bilindiği gibi akut distoni, parkinsonizm, akatizi ve daha geç görülen tardif diskinezi ve tardif distonilerdir. Tüberoinfundibüler sistemdeki DA blokajına bağlı hiperprolaktinemi ve sekonder amenore, otonom sinir sistemi üzerindeki muhtelif reseptör sistemlerinin etkilenmesine bağlı terleme artışı ve tremor gibi yan etkiler de görülmektedir. Nöroleptik teriminin kullanılma sebebi de aslında bu yan etkilerdir. Bu yüzden, yeni geliştirilen antipsikotiklere bu yan etkilere sahip olmamalarına dayanarak “atipik nöroleptik” denilmesi de çok doğru değildir. Batılı kaynaklarda yaygın biçimde “yeni (novel) antipsikotikler” terimi yeğlenmektedir; bu tanıma ters düşen tek nokta, aslında klozapin ya da sülpirid gibi bazı ilaçların aslında pek de yeni olmamalarıdır. Nöroleptiklerle ilgili karışıklıklar yalnız bunlarla da sınırlı kalmaz. Önceleri antipsikotik etki eşittir dopamin antagonizması diye düşünülmekteyken, bugün serotoninin antipsikotik tedavideki etkinliği kuşkuya yer bırakmayacak biçimde gösterilmiştir. Aslında, Delay ve Deniker’in klorpromazinin etkinliğini ortaya koydukları tarihle şizofrenide serotoninin etkin olabileceğinin iddia edildiği tarihler birbirlerine çok yakındır. Ancak, bu ikinci savın farmakolojik açıdan anlam kazanması için epeyce beklemek gerekmiştir. Bütün bu yeni ilaçlar içinde “en eski yeni ilaç” ya da kelimenin tam anlamıyla “gerçek atipik” tanımlamasına uyan klozapin, 1967’de Avrupa’da denenmiş ancak granülositopeniye yol açmış, sonra da ünlü Finlandiya epidemisi nedeniyle ortadan kaybolmuştur. İlginç ve belki başka hiçbir ilaçta karşılaşılmamış bir durum da klozapinin 1990 yılından sonra ABD de dahil olmak üzere özellikle dirençli şizofreni hastaları için “altın standart” olarak kabul edilerek yeniden kullanıma alınmasıdır. Daha sonra klozapine sülpirid ve melperon eklenmiş, ve klozapinin dönüşü, sonraları geliştirilmesine neden olacağı çok sayıda yeni antipsikotikle birlikte, 20.yy sonlarında belki de bir dönüm noktası oluşturmuştur. Atipik antipsikotikler zayıf kataleptik etkili, zayıf ekstrapiramidal belirtiler yaratan, koşullanmış kaçınma davranışını engelleyen, D2 duyarlılığında artış yapmayan, seçici mezolimbik ve mezokortikal etki gösteren ilaçlardır. Yani, bu yeni antipsikotikler dopamin antagonisti etkileriyle hem mezolimbik ve mezokortikal DA nöronlarını daha spesifik olarak etkilemekte, hem de mezensefalonun santral-ventral tegmental alanında daha selektif bir depolarizasyon yapmaktadırlar (Nutt ve ark 1997). Serotoninerjik sistem ön ve orta beyinde dopamini de bloke ettiği için, serotonin antagonistleri belli bölgelerde dopamin salımına neden olurlar, çünkü 5-HT2 reseptörü antagonizmi VTA’nın terminal alanlarında DA salınımını artırmaktadır. Böylece ekstrapiramidal belirtiler azalırken, negatif belirtiler de düzelmektedir. Ayrıca, dopaminin kortekste glutamat salınımını engellediği de gösterilmiştir. Glutamat reseptörlerinden N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonisti olan fensiklidin verildiğinde hipofrontalite bulguları ortaya çıkmaktadır. Burada olan, glutamat sisteminin DA sistemi üzerindeki düzenleyici etkisinin ortadan kalkmasıdır. Güçlü 5-HT2 blokajı yapan ritanserin ve amperozid, VTA’da DA hücrelerini fensiklidin verilmesi sonucu oluşan deaktivasyondan korumaktadır. Sonuç olarak 5-HT2 antagonistlerinin DA nöronal aktivitesi üzerinde uyarıcı etki gösterdikleri düşüncesi bir başka mekanizma ile de doğrulanmış olmaktadır. Glutamat nöronları üzerindeki dopaminerjik reseptörler, korteksten gelen bilgi akışını süzgeçten geçirmektedir. Klozapinin glutamaterjik etkisinin varlığı, atipik antipsikotiklerin glutamaterjik aktiviteyi artırarak dopaminerjik inhibisyon yaptıklarını düşündürmektedir. Yine klozapinin ve risperidonun prefrontal korteksteki NA salınımını artırarak klinik etkide bulunduğu da ileri sürülmektedir. “Atipik” başlığı altında, EPS’ye az yol açan, pozitif, negatif ve dezorganize belirtilere etkili olan klozapinin yanında, risperidon, sülpirid, remoksipirid, olanzapin, zotepin, ketiyapin, ziprasidon, gibi ilaçlar yer alırlar. Atipik başlığı altında toplansalar da, bu ilaçlar farklı gruplardan, farklı etki mekanizmasına sahip ilaçlardır ve nadir olmakla birlikte, bazılarında EPS veya hiperprolaktinemi de görülebilmektedir. Klozapin mezolimbik bölgede seçici etkilidir ve D1-D4 antagonizmi, D2 antagonizminden daha güçlüdür. Ayrıca, D3 reseptörlerine de oldukça duyarlıdır. Örneğin D1’lere bağlanma oranı ortalama %40-50 kadarken, eski ilaçlarda bu oran 0 ile %45 arasındadır. 5-HT2 reseptörlerine bağlanma oranı da %80 civarındadır. Bu ilacın öldürücü seyredebilen bir hematolojik yan etkisi olan agranülositoz 1/1000 gibi düşük oranlarda görülmekte ve doz azaltılması ya da ilaç kesilmesine yanıt vermektedir. İlaç kesilmesine karşın granülosit sayısında azalma sürerse, mutlaka hematolojik açıdan yardım gerekir. Agranülositoz yanında ya da bazen ondan daha önce, özellikle de dozla bağlantılı olarak göz önünde bulundurulması gereken nokta bu ilacın epileptik nöbetlere sebep olabilmesidir. Yine yüksek dozlarda obsesif kompulsif belirtilere de yol açabilmektedir. 5-HT2 reseptörlerine yüksek derecede bağlanan, ama klozapin ve risperidonun aksine 5-HT2’lere bağlanma derecesi D2’lere bağlanma derecesinden daha yüksek olmayan loksapin örneği, “atipiklik” için serotonin reseptörlerine yüksek derecede bağlanmanın tek başına yeterli olmadığını, ilacın aynı anda her iki reseptöre de bağlanması gerektiğini, ve asıl önemli olanın da bu reseptörlere bağlanma yüzdeleri arasındaki farklar olduğunu göstermektedir. Sonuçta atipik antipsikotiklerin yaygın monoaminerjik reseptör blokajı, yüksek 5HT2/D2 blokaj oranı, seçici reseptör blokajları yapmaları ve parsiyel dopamin agonisti ve NMDA agonisti etki göstermeleri beklenmektedir. 5-HT2 affinitesi D2’den 1.2 log ünitesi daha güçlü olan antipsikotiklere A Tipi ilaçlar (klozapin, olanzapin, melperon, risperidon gibi); 5-HT2 affinitesi D2’den yalnızca 0.3 log ünitesi güçlü olanlara da B Tipi ilaçlar (flupentiksol, klorpromazin, flufenazin, haloperidol, tioridazin gibi) denilmektedir. Belki böyle akademik ayrım yerine, çok daha işlevsel olan bir ayrımın klinik yaklaşıma da yararı olacaktır. Bütün bu arayışlar aslında mükemmel bir ilaç bulmaya çalışmaktan kaynaklanmaktadır. Duygudurum bozukluğu tedavisinde ideal antipsikotik: a) pozitif belirtilere iyi gelen; b) tedavi uyumunu bozacak düzeyde veya kalıcı yan etki yapmayan; c) diğer ilaçlarla, özellikle de duygudurum dengeleyicilerle etkileşimi olmayan bir ilaç olmalıdır. Akut dönemde antipsikotiklerle tedavi edilen hastaların bir yılın sonunda günde ortalama 634 mg klorpromazin ya da eşdeğeri ilaç kullandıkları bildirilmiştir. Tipik antipsikotiklerle lityumun etkinliği karşılaştırıldığında, lityum antipsikotik tedavinin yaklaşık 1.5 katı daha etkili bulunmuştur (Janicak ve ark., 1992). Bununla birlikte, lityum ve flupentiksol alan hastaların iki yıl boyunca yalnız lityum alan hastalarla karşılaştırılması sonucunda, kombine ilaç alan hastaların sadece lityum alanlara göre daha fazla depresif atak geçirdikleri saptanmıştır. Antipsikotiklerin depresyona yol açtığı bildirilmiş olmakla beraber, bunun tersi duruma, yani antidepresiflerin yol açtıkları maniye kıyasla daha az görüldüğü bilinmektedir. Post, atipik antipsikotiklerin hücre içinde duygudurum dengeleyicilerine benzer değişiklikler yaptığını düşünmektedir (1999). Hızlı döngülü hastalarda izlenen EEG bulgularının klozapinin senkronizasyon etkisi ile düzeldiği, hatta klozapinin diğer antipsikotiklerden farkının tamamen bu özelliği olduğu ileri sürülmüştür (Small ve ark., 1999). Klozapin ilk atipik antipsikotik olmasına karşın, bu ilaçla yapılmış çok az çalışma vardır. İki uçlu duygudurum bozukluğu tanısı almış, hızlı döngülü olmayan hastaların klozapine yanıtı daha iyi bulunmuştur. Klozapinin akut psikotik özelliklerle giden manideki etkinliği, lityuma yanıt verme oranlarına oldukça yakın bulunmuştur. Ayrıca, psikotik özellik gösteren iki uçlu duygudurum bozukluğu hastalarının şizoaffektif bozukluk tanısı alanlara göre klozapine daha iyi yanıt verdikleri gösterilmiştir. Klozapinin yüksek etkinliğinin yanında, çok dikkatli kullanılmasını gerektiren yan etkilerinin varlığı, etkinliği benzer ancak aynı yan etkileri taşımayan ilaçların aranmasını gündeme getirmiştir. Olanzapin, ketiapin, aripiprazole, iloperidon, risperidon, zotepin, sertrindol bu arayışın ürünleridir. Risperidonun akut dönemde haloperidol ve lityum kadar etkin olduğu iddia edilmiştir. Akut psikotik mani tanısı alan hastalarda duygudurum dengeleyicilerin yanında risperidon kullanıldığında, bir buçuk ayda % 75’e varan oranda düzelme gözlendiği bildirilmiştir. Risperidonun karışık veya hızlı döngülü ataklarda da etkin olduğu gösterilmiştir. Diğer bir atipik antipsikotik olan olanzapinin üç haftalık tedavi sonunda plasebonun iki katı etkili olduğu gösterilmiştir. 1999 yılı sonunda olanzapinin akut maninin tedavisinde kullanabileceği Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından da onaylanmıştır. Daha önceki tedavilere yanıt vermeyen dirençli iki uçlu duygudurum bozukluğu hastalarında duygudurum dengeleyicilere ek olarak olanzapin verildiğinde, hastaların üçte ikisinin tedaviye yanıt verdiği gösterilmiştir. Ketiapin hakkında henüz yeterli sayıda çalışma yoktur. Yapılan en geniş çalışmada psikotik özellikli duygudurum bozukluğu hastalarında tedaviye yanıt %70’in üzerinde bulunmuştur (Zarate 2000). Üç ilacın etkinliğini birbirleriyle karşılaştıran Sachs (1998), iki uçlu bozukluk tedavisinde risperidon, klozapin ve olanzapinin 12 hafta sonunda tedaviye yanıt açısından farklılık göstermediklerini bildirmiştir. Duygudurum bozukluklarının tedavisinde şizofreni için kullanılan dozlardan daha düşük dozlarda klozapin ve risperidon kullanımının yeterli olduğu da iddia edilmiştir (Ciapparelli ve ark., 2000). Bu iddia tedaviye dirençli ve disforik özellik gösteren hastaları içermemektedir. Klozapinin agranülositoza yol açması nedeniyle, karbamazepinle beraber kullanılmaması gerektiği unutulmamalıdır. Bu yeni ilaçların antimanik etkileri yanında, tek başlarına veya kombinasyon halinde duygudurum düzenleyici olarak kullanılabildikleri de gözlenmektedir. Eski ilaçlar için pek söz konusu olmayıp, çeşitli olgu bildirimlerinde bu “atipik” ilaçlarla gündeme gelen sorun mani ortaya çıkarabilme riskleridir. Özellikle risperidonla ve olanzapinle mani ortaya çıktığına dair olgu sunumları bulunmakla birlikte, kontrollü çalışmalarda bu özellik kanıtlanamamıştır. Olgu bildirimlerinde ilginç olan özellik, daha önce uzun süre klasik antipsikotik kullanmış süregen psikotik hastaların manik kayma göstermeleridir. Ne var ki, bu olguların aslında psikotik oluşları göz önüne alındığında, altta yatan hastalığın alevlenmesi olasılığı söz konusu olmaktadır. Alevlenme dışında, yeni ilaçların manik belirtilere yol açmasının bir açıklaması da uzun süreli dopamin blokajı sonrası reseptör duyarlılığındaki artışa bağlı 5-HT2 blokajı ve bunun sonucunda dopamin salınımı olabilir. Sonuç olarak, tüm bu sayılan yan etki olasılıklarına karşın, antipsikotiklerin akut dönemde lityum tedavisine ek olarak kullanılmaları yaygındır. Antipsikotikler daha çok hiperaktivite tedavisinde kullanılırlar ve bu etkileri lityumunkinden hızlıdır. Depresyonda da, manide olduğu gibi, varsanı ve sanrıların varlığında antipsikotikler sık tercih edilirler. Ayrıca, bu hastalarda daha fazla hipotalamo-pituiter-adrenal eksen hiperaktivitesi ve artmış ventrikül- beyin oranı tanımlanmıştır. Bu durumda da antidepresiflerin antipsikotiklerle birlikte verilmesinin çok daha hızlı yanıt alınmasını sağlayacağı da öne sürülebilir. Japon araştırmacılar, psikotik depresyonun tedavisinde intihar riskinin, ajitasyonun ve ağızdan ilaç alabilme yetisinin ön planda tutulması gerektiğini, ve yüksek intihar riski ve ajitasyon varlığında TCA, nöroleptikler veya EKT’nin uygun olacağını ileri sürerler. Belirtiler şiddetli olduğunda, intihar riski bulunduğunda veya ağızdan ilaç alımı sorun olduğunda, dünyadaki tüm tedavi kılavuzlarında EKT ilk tedavi seçeneği veya ilk seçeneklerden biri olarak önerilmektedir.