Hormonal değişikliklerle duygudurum bozuklukları arasındaki ilişkiye dair zengin ve kapsamlı bilgi birikimi oluşmuştur. Çalışmaların çoğunluğunu depresif hastalardaki hormonal değişiklikler oluşturmaktadır. Akut maniyi de içeren BP bozukluk etiyolojisinde hormonal işlev bozukluklarının rolüne çok daha az eğilinmiştir. Bunun ilk sebebi akut manide güvenilir endokrin veriler elde etmenin yöntemsel güçlükleridir. Tiroid ve adrenal eksen dışında, BP bozukluğun ve özellikle de akut maninin nöroendokrinolojisine ilişkin veriler çok sınırlıdır. Tam bir fikir birliği bulunmasa da, tiroid bozuklukları, gerek kuramsal gerekse klinik önem açısından daha öncelikli görünmektedir. Steroid yapıdaki hormonlar yağda eriyebildikleri için hücre zarından kolayca geçerler. Hücre içinde bunların nasıl faaliyet gösterdikleri de son derece önemlidir, çünkü hormonlar kendilerine ait reseptörlere bağlandıktan sonra DNA bağlantısıyla gen kopyalanmasını (transkripsiyon) sağlarlar. Her reseptörde hormonun bağlandığı, DNA’nın bağlandığı ve kopyalama düzenlemesini yapan üç bölge bulunur. Reseptörün hormona bağlanması ile reseptör molekülünün yapısında değişiklik oluşur ve bu bilginin DNA’ya ulaşmasıyla da gen kopyalanması düzenlenir. Steroidler gen kopyalaması yoluyla, nöropeptidler, nöronal iletide görevli enzimler ve sinaps oluşumunda görev alan yapısal değişiklikleri düzenleyebilirler. Bunlar dakikalarla saatler arasında değişen sürelerde gerçekleşir. Ayrıca hücre içinde doğrudan hücre zarının geçirgenliğinde yaptıkları değişikliklerle kalsiyum iyonlarının hücre içine giriş ve çıkışını denetleyebilir, ya da GABA reseptörlerine etkiyle diğer iyonlar üzerinde denetim sağlayabilirler. Bu bölümde hormonların etiyolojik basamaktaki yerleri tartışılmış, bölümün sonunda hormonlar kullanılarak geliştirilmiş olan testlere yer verilmiştir. Hormonların tedavideki kullanımları kitabın tedavi bölümünde yer almaktadır.
1) Hipotalamo-Pitüiter-Tiroid Ekseni (HPT) : Tiroid ve depresyon arasındaki bağlantı iyice ortaya konmuş olmakla birlikte, mani ile tiroid arasındaki ilişki henüz yeterince belgelenmiş değildir. Yine de, klinik hipotriodinin manik semptomlarla birlikte ortaya çıkabildiği ve klinik hipotirodisi olan hastalarda tiroid hormonu yerine koyma tedavisinin hızlı uygulanması sonucunda da mani gelişebileceği gösterilmiş durumdadır. Çok sayıda çalışmada, hızlı döngülü bipolar hastalığı olanlarda klinik ve subklinik tiroid hastalığı prevalansı araştırılmış ve çoğunda klinik hipotiroidi prevalansı yüksek bulunmuştur. Örneğin bu çalışmalarda hızlı döngülülerin üçte birinde 1.Evre klinik hipotiroidi bulunmuş, hızlı döngülü olmayan kadınlarda bu oranın yaklaşık %2’ye gerilediği görülmüştür. Bununla birlikte, bugüne dek bu bulguları tekrar elde etmeyi başaramayan olumsuz çalışmalar da bildirilmiştir. BP bozuklukta bazal tiroid hormon düzeylerinde herhangi bir özgül anormallik gösterilememiş olmakla birlikte, genelde BP hastalarda ve özelikle de hızlı döngülülerde değişen derecelerde tiroid işlev bozukluğu olduğuna ilişkin kanıtlardan söz edilebilir. Özellikle hızlı döngülü BP bozukluk tedavisinde tiroid hormonlarının kullanılması etiyolojik açıklamaya da ışık tutacak niteliktedir. (Joffe-Levitt 1993). Hızlı döngülü tablolarda hipotiroidi ilk kez 1970’lerin sonlarında gündeme geldi. Sonraki yıllarda da bunu destekleyen çok sayıda sonuç elde edildi. Fakat, hızlı döngülü bozukluk ile hipotiroidi arasında hiç bir ilişki olmadığını savunan çalışmalar da bulunmaktadır. Aynı şekilde karışık atakta da subklinik hipotiroidi oranı saf manisi olan hastalardan farklı değildir. Chang ve ark.(1998), ise BP hastalarda karışık manik atak yaşayan hastaların saf olanlara kıyasla ortalama TSH düzeylerini anlamlı olarak yüksek, T4 düzeylerini anlamlı olarak düşük bulmuşlardır. Bilindiği gibi DSM sisteminde mevsimsel duygudurum bozukluğu (SAD) tanımı, daha çok depresyonun bir özellik belirleyicisidir. Hipersomni, depresif duygu durumu ve karbonhidrat düşkünlüğü olan tablo antidepresanların yanı sıra ışık tedavisine iyi yanıt vermektedir. Bu hastalığın etiyolojisinde de tiroid hormonlarının olası rolünden söz edilmiştir. Rosenthal ve ark.(1984) bu hastalarda TRH’ya TSH yanıtını normal bulmuşlar, başka çalışmalarda da, tiroidle ilgili bozuklukların hastalığın evrelerinden bağımsız olduğu bildirilmiştir. Nitekim, SAD’li hastaların ışık tedavisinden önce ve sonraki tiroid işlevleri kontrol gurubu ile kıyaslandığında fark saptanamamıştır.
2)Hipotalamo-Pitüiter-Adrenal Ekseni (HPA): Geçtiğimiz yüzyılın son çeyreği içinde gerçekleştirilen çalışmalarla UP depresyon hastalarında adrenal eksen anormallikleri gösterildi. BP hastalar ise bu konuda çok daha az ilgi görmüşlerdir. Bununla birlikte, BP hastalarda da depresyondakilere benzer şekilde kan, idrar ve beyin omurilik sıvısındaki kortizol düzeylerinde yükselme, deksametazon supresyon testine (DST) yanıtsızlık ve gece kortizol düzeylerinde yükselme ile kortizol salgılanmasının sirkadiyen ritminde anormallik görülebilir. Adrenal eksende artmış etkinliği düşündüren bu değişikliklerin özellikle karışık manide ortaya çıktığı ve saf manide çok daha ender görüldüğü tartışmaları da sürmektedir. Örneğin Swann ve ark. kortizolün aşırı salgılanması ile depresif duygudurum arasında anlamlı ilişki olduğunu bildirmişler ve bunun yalnızca bir hastalık ya da sendrom olarak depresyonla değil, depresif duygudurum ile karışık manideki depresif belirtilerle de ilişkili olduğunu iddia etmişlerdir. Bununla birlikte, DST non-supresyonu hem saf hem de karışık manide gösterilmiştir. Bu da, adrenal eksendeki faaliyet artışının maninin tüm biçimlerinde ortaya çıktığını, ancak saf mani için daha ender olduğunu düşündürtmektedir. Adrenal eksende ek olarak BP depresif hastalarda ve akut manide CRF’ye adrenokortikotropik hormon (ACTH) yanıtının sağlıklı kontrollere kıyasla daha düşük olduğu, ancak kortizol yanıtında bunun görülmediği bildirilmiştir. Manik hastalarda sık rastlanan adrenal eksen bulgularını belgelemek için ileri çalışmalara gereksinim vardır. Ayrıca, adrenal eksende gözlenen aşırı etkinliğin tek başına maniye mi, yoksa özellikle karışık maniye eşlik eden ajitasyon ve uyarılmaya mı bağlı olduğu bilinmemektedir.
3)Gonadal Eksen: Duygudurum bozuklukları ile üreme hormonları arasında çok yakın bir ilişki söz konusudur. Özellikle postpartum dönem, menopoz dönemi ve premenstrüel dönemden elde edilen bilgiler üreme hormonları ile duygudurum bozuklukları arasındaki ilişkiyi anlamamız açısından çok yararlı olmuştur. Östrojen ve progesteronun kandan çekilmesinin yol açtığı belirtilerin değerlendirilmesi son derecede önemlidir. Örneğin histerektomi ve total ooferektomi öncesi ve sonrası yapılan değerlendirmelerde depresyonun arttığına ilişkin veriler bu hormonların salgılanması ile depresyon arasındaki ilişkiyi en net olarak ortaya koyan verilerdir. Total plazma östrojen ve progesteronun üçte biri plazma proteinlerine bağlanmaksızın kanda bulunur. Bunlar diffüzyonla beyne girerler ve BOS’a geçerler. Cinsiyet hormonlarının bağlandıkları proteinlerin BOS’ta plazmadakinden daha düşük düzeylerde olması da bu hormonların serbest olarak bulunduklarını göstermektedir. Cinsiyet hormonları, steroid yapıda oldukları için yağda erir ve hücre içine girerler. Hipotalamus, hipofiz ve limbik bölgelerin yanı sıra, serotoninerjik ve noradrenerjik sinirlerin çekirdeklerinde bol miktarda östrojenin ve progesteronun hücre içinde bulunduğu saptanmıştır. Duygudurum bozuklukları etiyolojisinde biyokimyasal mekanizmaların rolü anlatılırken sözü edilen tüm sistemlerin, hücre içinde ikincil haberci gibi faaliyet gösteren hormonlarla da etkileşim içinde olmaları doğaldır. Örneğin premenstürel disforisi olan kadın hastalarda L-triptofana prolaktin yanıtı küntleşmiş bulunmaktadır. Östrojenle tedavi sonrası bu yanıtın artmış olması, östrojenin serotoninerjik sistem üzerinde etkisi olduğu kanaatini uyandırmış, ve gerçekten de östrojenin 5-HT1A reseptör iletimini etkilediği gösterilmiştir. Aslında bu mekanizma postpartum depresyonun muhtemel etki mekanizması olarak da karşımıza çıkmaktadır. Seks steroidlerinin yüksek miktarlarda salgılandığı gebelik boyunca hippokampusta 5-HT1A reseptörü yoluyla gerçekleşen ve anne adayını depresyona karşı koruyan ileti artışı, doğumdan hemen sonra aniden kesintiye uğramakta ve organizmayı yaşam olaylarına karşı daha savunmasız, depresyon gelişimine de açık hale getirmektedir. Ayrıca cinsiyet hormonlarının bazal çekirdeklerde dopaminerjik işlev bozukluğunun gelişmesinde de rol oynadığından, hareket bozukluklarının tedavi ve gelişiminde östrojenin rolü olduğundan söz edilmektedir. Aynı şekilde mezolimbik dopaminerjik yolakta da östrojenin düzenleyici rolü olduğu, nukleus accumbens de dahil olmak üzere çeşitli limbik yapılarda östrojen reseptörlerinin yer aldığı görülmektedir. Nukleus accumbens, emosyon, motivasyon ve adaptasyon mekanizmalarında oynadığı rol nedeniyle, duygudurum bozukluklarının gelişiminde rol oynaması olası yapıların başında gelmektedir. Hernandez ve arkadaşları dopamin sentezinde hız sınırlayıcı enzim olarak görev yapan tirozin hidroksilazın üç gün yüksek doz östrojen uygulaması sonrasında nukleus accumbensde yükseldiğini göstermişlerdir. Wieck ve arkadaşları da apomorfine büyüme hormonu yanıtı yoluyla değerlendirdikleri D2 reseptör duyarlılığının postpartum BP bozukluk geçiren kadın hastalarda arttığını göstermişlerdir. Artmış D2 duyarlılığının puerperal BP bozuklukta özellik belirleyici (trait marker) olarak kabul edilmesi de önerilmektedir.
4) Hipofiz Hormonları: Akut mani de dahil, BP hastalarda prolaktin düzeyleri anormal bulunmamış, prolaktinin sirkadiyen ritminde de bir anormalliğe rastlanmamıştır. Bir tek çalışmada TRH’ya prolaktin yanıtının manide artmış olduğunu öne sürüldüyse de bulgu doğrulanamamıştır. Dahası, hipotiroidi yüksek prolaktin düzeyleriyle de ilişkili olabileceği için, özellikle TRH’ya yanıt olarak gözlemlenen prolaktin anormalliklerinin lityum tedavisinin bir sonucu olup olmadığı da bilinmemektedir. Manide büyüme hormonuna ilişkin herhangi bir anormallik bildirilmemiş, büyüme hormonunun sirkadiyen ritminde de hiçbir anormallik gözlemlenmemiştir.
Akut manide epifiz hormonu melatonin de üzerinde durulmaya değebilecek özellikler göstermektedir. Bu hormonun depresyonda azaldığı gösterilmiş, manide ise gece düzeylerinde artış olasılığından bahsedilmiştir. Ayrıca, BP hastaların melatonin alırken parlak ışığın baskılayıcı etkilerine sağlıklı kontrollerden daha duyarlı oldukları da gösterilmiştir. Henüz çok az sayıda hastada gösterilmiş olan bu bulgu doğrulanırsa, BP hastaların uyku-uyanıklık döngülerinin yanı sıra mani başlangıcındaki mevsimsel değişikliklerin de açıklanması söz konusu olabilecektir. Genelde manik hastalarla bu tür çalışmalarda yaşanan güçlükler manik hastaların bir ışık kutusunun önünde oturtulmasından doğan zorluklara bağlıdır. Ayrıca ışık, manik semptomatolojiyi ağırlaştırmaktadır. Melatoninin klinik etkileri yeterince bilinmese de sabah melatoninin sirkadiyen olayları geciktirdiği, akşam melatoninin de evreleri hızlandırma eğilimi olduğu bilinmektedir. Mevsimsel duygudurum bozukluğunun sonbahar ve kışın güneşin daha geç doğmasına bağlı olabileceği, evrelerin gecikmesinin depresyona yol açabileceği, tersine, güneşin daha erken doğmasının da evrenin hızlanmasına, yani mani ya da hipomaniye sebep olabileceği iddia edilebilir. Melatonin düzeyleri BP bozukluğun manik evrelerinde depresif evrelerdekinden daha yüksek bulunmuştur. Öte yandan, BP bozukluğun mevsimsel ve sirkadiyen ilişkileri üzerine yapılan gözlemlerle, BP bozuklukta noradrenerjik işlev anormalliklerine ilişkin deneysel bilgiler arasında bağlantılar bulunmaktadır. NE ve 5-HT etkinliği gün boyunca bağıntılı seyretmekte, gece ise bu ortadan kalkmaktadır. Hem NE hem de 5-HT düzeyleri sıçanlarda ve insanlarda geceleri düşmektedir. Bunun da melatoinle bağlantılı olma olasılığı akla gelmektedir. Ayrıca, GABAerjik etkinliği olan valproatın gece melatonin etkinliğini düşürmesi beklenebilir. BP hastalarda parlak ışığın melatonini baskılayıcı etkilerine duyarlılığın artmış olması bizi belki de bir tanısal teste götürebilecektir. Bu bulgunun GABA, NE, kortizol gibi diğer sistemlerin değerlendirmeleriyle birleştirilmesi ufkumuzu daha da genişletecek bulgular elde etmemizi sağlayabilir.