Şimdi, seyir ve tedavi ile yakından ilgili bazı terimlerin tanımını yeniden gözden geçirmek yerinde olacaktır. Bunlar içinde en önemlileri birbirine çok karışan relaps (tazeleme, depreşme) ve rekürrens (nüks, ya da yineleme) sözcükleridir. Yine, düzelme (remisyon) ve iyileşme (recovery) de birbirine sık karıştırılır. Bu tanımlamalar Kupfer’e (1991) aittir. Bu tanımlamaların açıklanmasına geçmeden önce bunların tanımlanmasına dayanak oluşturan ve bu kitabın içinde evre ya da atak olarak adlandırdığımız ‘episod’ un tanımını yapmamız gerekir. Atak, evre (episode): DSM, ICD, RCD gibi sınıflandırma sistemlerinde hastalığın tanı koyduracak klinik belirtilerinin ortaya çıkması için gereken en kısa zaman süresi olarak tanımlanmaktadır. Eğer hasta ilk ataktan önce tamamen belirtisiz ise, o dönem için ‘hasta değil’ (disorder free) denebilir; eğer hasta ilk ataktan önce tamamen belirtisiz değilse, o zaman bu dönem için ‘kargaşa’ (flurry) dönemi tanımı kullanılabilir Kargaşa, ataktan önce olabileceği gibi, atağın dinmesi (resolution) sonrasında da olabilir. Burada ‘dinme’ ile kastedilen atağın iyileşmesi değil, çözülmeye başlamasıdır. Tam Düzelme (remission): Bir zaman dilimi içinde kişinin belirtilerinin ortadan kalkmış olduğuna karar verilebilecek ölçüde düzelmiş olmasıdır. Bozukluğun ölçütlerini karşılayacak belirtiler yoktur, en fazlasından bazı minimal belirtiler görülür. Kişi kuramsal olarak atağın içindedir, ancak belirtiler görülmemektedir. Genellikle tedavi ile elde edilen bir durumu anlatır ama tedavi şart değildir, düzelme kendiliğinden de oluşabilir (spontan düzelme). Bunun aşağıda tanımlanan iyileşmeden farkı, belirtilerin ortadan kalkmış olmasına karşın henüz hastalığın iyileşip iyileşmediğinin bilinmiyor olmasıdır. İyileşmedeki süre ölçütü de aşağıda tanımlanmıştır. Kısmi düzelme: Bir zaman diliminde kişinin belli bir düzelme içine girmiş olmasıdır. Bu düzelme sırasında kişi minimal belirtilerden daha fazla şiddette belirti göstermekle birlikte, bozukluk ölçütlerini dolduracak kadar hasta da değildir. Genellikle tedavi sırasında oluşmakla birlikte, bu durum da tedavisiz, yani spontan olarak oluşabilir. Yanıt (response): Tanımı değişmekle birlikte, pratik olarak kısmi düzelmenin başladığı noktada ilaç ya da tedaviden sonuç alınmış olması demektir. Tedavinin devamını gerektirir. İyileşme (recovery): Hastalık belirtilerinin tedaviyle, ya da tedavisiz olarak tamamen ortadan kalkması demektir. BP veya UP bozuklukta son atağın iyileşmesinden başlayarak hiçbir belirtinin görülmediği en az iki ayın (sekiz haftanın) geçmesi ölçüt olarak alınmaktadır. Burada zamanın üst sınırı yoktur, alt sınırı vardır. Yani, iyilik hali bir ömür boyunca da sürebilir. İyileşme terimi, hastalığın değil, atakların sona erdiğinin işaretidir ve artık o evrenin tedavisi kesilebilir. Tedavi devam edecekse, bu artık kesitsel olarak hastalık evresinin tedavisi değil, yeni bir atağın gelmesini engellemek için önleyici anlamda yapılan koruyucu tedavidir. Tazeleme ya da Depreşme (relapse): Tam ya da kısmi düzelme halindeki kişinin yeniden bozukluk ölçütlerini dolduracak kadar hastalık belirtisi göstermesidir. Burada önemli olan nokta, hastanın henüz iyileşme dönemine girmeden yeniden hastalık belirtisi göstermesidir. Yani, belirtiler tam ya da kısmen bastırılmış olsa bile, kuramsal anlamda henüz atak sona ermeden hastalık belirtileri depreşmektedir. Bu nedenle tazeleme sırasında görülen belirtilerin çoğunluğu, içinde bulunulan evrenin belirtileridir. Bazen bunlara tamamen yeni belirtiler eklenebilir ve bunlar da çoğunlukla daha şiddetli seyir gösterirler. Yineleme (recurrence): İyileşme dönemindeki kişide, yukarıdaki tanımlamayla, atağın sonlanmasının üzerinden en az sekiz belirtisiz hafta geçirildikten sonra, yani bir atağın bütün belirtileri tamamen ortadan kalkmışken, bir kişinin yeni bir atak içine girmesidir. Bu atak eskisinin devamı değildir ve tamamen yeni bazı belirtilerle seyredebilir. Özellikle BP bozukluk söz konusu olduğunda, bu bazen manik evrenin ardından gelişen depresif bir evre, ya da tam tersi olabilir.
Düzelme döneminde belirtilerin yalnızca bastırılmış olduğu, kişinin gerçekte onlardan tam olarak kurtulmuş olmadığı ve alttan alta devam ettikleri noktasından hareketle, aslında bir evrenin 6-12 ay arasında süreceği bildirilmektedir. Hızlı döngü söz konusu olmadığında da iki farklı atak arasının ortalama 3 yıl olduğu varsayılmaktadır. Ancak bunlar, yapılan çalışmalardan elde edilmiş genel ve ortalama bilgiler olup, kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterirler. Depresyonun uzun süreli tedavisiyle ilgili olarak yapılan bütün çalışmaların yukarıdaki tanımlamalara uygun olması da mümkün değildir, hatta pek azının bu tanımlara uygun olarak yapıldığını söyleyebiliriz. Yerli ya da yabancı pek çok yayında relaps ve rekürrens, ya da relaps ve ‘recovery’ tanımlarının birbirlerinin yerine kullanıldıkları okuyucularımızın da yakından bildikleri bir durumdur. Her ne kadar çalışmaların gözden geçirilip değerlendirilmesi aşamasında bu özelliğe dikkat edilmişse de, kitabın yazarları olarak bazı çalışmalardan alıntı yaparken, ya da söz ederken ortaya çıkabilecek bu tür kavram karmaşası konusunda tanım farklılıklarını da dikkate alarak değerlendirmenizi öneririz. Depresyonun uzun süreli tedavisinde hastalar aktif olarak ilaç kullanmış olsalar bile, 2-8 aylık bir süre içinde %20 oranında depreşme gösterirler.Bu oranın daha da yükselmemesi için tedavinin kısa tutulmaması gerekmektedir. Depresif belirtilerden arınmış durumda geçirilmiş 4-5 ay, tedavinin bırakılması için en kısa süre olmalıdır. Bundan sonraki iki ay, tazeleme olasılığının en çok arttığı aylardır. Bu süre içinde ve hatta ondan önceki 5 ay içinde de, ortaya çıkan belirtiler olursa, bunların hafifliği hekimi yanıltmamalıdır. Belirtilerin şiddetindeki farkların tazeleme haberciliği açısından bir önemi yoktur. En hafif belirti alevlenmesi tedavinin yeniden başlaması için bir gerekçe kabul edilmelidir.
Her ne kadar tedavi ile ilgili bir konu olsa da, yukarıda sözü edilen kavramlarla iç içe geçmiş durumda olduğu için psikiyatrik tedavinin aşamaları da burada, seyir ve prognoz başlığı altında ele alınacaktır. Psikiyatride uzun süreli tedavide 3 aşama vardır: Akut tedavi, idame (maintenance) ya da sürdürüm (continuation) tedavileri, ve koruyucu ya da önleyici (profilaktik) tedavi. Akut tedavi: Akut evre sırasında başlanıp, düzelme döneminin başlangıcına kadar devam ettirilen tedaviye verilen addır. Akut evre sırasındaki belirtilerin bastırılması için yapılır. İdame tedavisi (maintenance): Düzelme başlangıcından, iyileşmeye kadar süren tedavidir. Depreşmeler genellikle bu tedavi sırasında olur. Bunların çok azının akut tedavide, yani yanıtın görülüp düzelmenin henüz başlamadığı dönemde görüldüğü bildirilmiştir. Baskılanan belirtilerin tamamen kaybolmasına hizmet eder, iyileşmeyi sağlar. Sürdürüm tedavisi (continuation): Üzerinde tam bir fikir birliği olmamakla beraber, zaman zaman idame tedavisinden farklı bir anlam yüklenen bu tedavi tanımı, iyileşme ortaya çıktıktan sonra, bir süre daha tedavinin aynı dozda sürdürülmesini anlatmaktadır. Koruyucu tedavi (profilaksi): İyileşme döneminde atakların yeniden ortaya çıkmasını engellemek için sürdürülen tedaviyi tanımlar. Yeni bir evre, yani yineleme bu tedavi sırasında da görülebilir. İdame tedavisinde önemli olan nokta, akut tedavinin özelliklerinin pek değiştirilmeden korunması gerekliliğidir, çünkü akut tedavi ve idame tedavisi sırasında ortadan kaldırılmaya çalışan belirtiler aynı belirtilerdir. Yalnızca şiddetleri değişiktir.
Bazı araştırıcılar idame tedavisi sırasında dozun azaltılmasını önerirlerken, bazıları, özellikle de İngiliz araştırıcılar, belirgin yan etki yoksa, akut tedavideki dozun aynen korunmasından yanadır. Örneğin bu araştırıcılara göre TCA dozu idame tedavisi sırasında, 200-225 mg arasında olmalıdır. Diğer araştırıcılara göre doz belki biraz daha düşük olabilir, ama hiçbir zaman belirtilerde minimum alevlenmeye neden olacak kadar düşük olamaz. Eğer idame tedavisi sırasında doz azaltılmak isteniyorsa bu dikkatle yapılmalıdır. Bunun için önerilen azaltma programı, her ay dozun bir önceki ay kullanılan dozun ¼’ü kadar azaltılmasıdır. Böyle bir durumda tedaviye lityum eklenmesi azaltma programında tedavi güvenliğini sağlayabilir. İkinci önemli nokta, akut tedavi sırasında hangi ilaca cevap alındıysa, idame tedavisinin de onunla devam etmesidir. Akut evre sırasında intihar fikirleri kuvvetli olan ya da intihar girişimi bulunan hastalarda idame tedavisi ayaktan devam ettirilecekse, bu özellik göz önüne alınarak ilaç tedavisi düzenlenmesi önerilir. Diğer bir nokta, idame tedavisi sırasında hastaya ilaç tedavisinin yanında elverdiğince psikoterapi uygulanmasıdır. Bu sayede hastanın tedavi uyumunun (compliance) arttığı, ilacı benimsediği fark edilmiştir. Bu şartların yerine getirildiği Pittsburgh çalışmasında idame tedavisi sırasındaki tazeleme oranı %7.6 olarak bildirilmiştir ve bu gerçekten çok düşük bir orandır (Frank 1990).
Tazeleme, daha önce geçirilmiş evre sayısı ile de yakından ilgilidir. Daha önce 3 evreden daha az evre geçirmiş olanlarda 3-4 aylık sürede tazeleme %10’larda kalmışken, 3’ten daha çok evre geçirenlerde bu oran aynı süre içinde %40’lara çıkmaktadır. Belshere (1988) öteki araştırıcılardan farklı olarak düzelme ve iyileşme dönemindeki tazeleme ve yineleme oranlarını birbirlerinden ayırarak vermiştir. Buna göre düzelmenin ilk iki ayındaki tazeleme oranı %20-24, düzelmenin ilk dört ayındaki tazeleme oranı %28-44, akut evreden 6 ay sonra, ki muhtemelen artık iyileşme dönemine girilmiştir, tazeleme ve yineleme oranı %27-50, ilk 12 aydaki tazeleme ve yineleme oranı ise %37-54 olarak bulunmuştur. Belser zamanla depreşme hızının düştüğünü söylemektedir. Eğer kişi akut evreden sonra bir yıl içinde ikinci bir evre geçirirse, bunun muhtemelen ilk evrenin yetersiz tedavi edildiği anlamına geldiği öne sürülmüştür (Farevelli 1986). Oysa yukarıda da belirtildiği gibi bu konuda kesin ifadeler kullanılması, kişiler arası değişkenlikler nedeniyle pek de mümkün değildir. Tazeleme sırasında hastalar ilk evredeki ilaç dozlarında tedavi edilseler bile, ilginç olarak daha düşük kan seviyeleri gösterdikleri görülmüştür. O nedenle sonraki belirtilerin depreşmesi durumunda muhtemelen ilacın dozunu da arttırmak gerekecektir. Tekrarlayan evreler hastaların sosyal adaptasyonunu daha da azaltmaktadır. Ayrıca zamanla daha fazla tortu belirti ve daha fazla patolojik kişilik profili ortaya çıkmaktadır. Tedavinin kesilmesi her zaman yavaş yavaş yapılmalıdır. İlacın birdenbire kesilmesinin geç tazeleme ve erken yinelemelerin en önemli nedeni olduğu bildirilmiştir. Kupfer (1992) ilaç kesilmesinin her hafta dozun 1/3’ünün azaltılması yoluyla yapılmasını ve 3. haftanın sonunda ilacın tamamen kesilmesini önermektedir. Eğer idame tedavisinin bitiminden hemen sonra, ilk bir ay içinde atak tekrarlarsa, bunun ilacın kandan çekilmesi (withdrawal) fenomenine bağlı olabileceği de akıldan çıkartılmamalıdır. En çok çekilme fenomeni yaşatan ilaçların, TCA, MAOI’ler ve paroksetin olduğu iddia edilmiştir (Montgomery, 1992).
BP bozukluğun seyrinde cinsiyet de önemli bir etmendir. BP bozukluğun kadın ve erkekte eşit olarak ortaya çıktığı daha önceki bölümlerde anlatılmıştı. Fakat depresif ataklar ve intihar girişimleri kadın hastalarda daha fazladır. Yine de bunların yanında kadınlarda en sık görülen fark, hızlı döngü oranının yüksekliğidir. Çok büyük olasılıkla bu fark hipotiroididen, gonadal steroidlerden veya antidepresif kullanımından kaynaklanmaktadır. Ayrıca, BP bozukluğun seyri içinde en fazla dikkati çeken özelliklerden birisi de hastalık belirtilerinin nasıl başladığıdır. Bununla kastedilen ilk evrenin nasıl olduğudur. Özellikle lityum ve diğer duygudurum düzenleyicilere yanıt açısından değerlendirilen çalışmalar ilk atağın depresyon olması durumunda, hem lityuma yanıtın iyi olmadığını, hem de seyrin daha kötü olduğunu ortaya koymuştur. Benzer biçimde, ilk atak manik ya da karışık olduğunda da hastalığın seyri farklı olmaktadır. Örneğin ilk atağı manik olan hastaların diğerlerinden daha hızlı (5 haftada) düzeldikleri, oysa depresif hastalarda bu sürenin 9 hafta, karışık atakla seyredenlerde de 14 hafta olduğu görülmüştür. Kronikleşme süreci de aynı şekilde seyretmektedir. Hastalık başlangıcından 2 yıl sonra değerlendirildiğinde, manik atakla başlayanların %4’ü hala hastalık belirtileri gösterirken, aynı sürede kronikleşme oranı depresif atakla başlayanlarda %15, karışık atakla başlayanlarda ise %28’dir. Döngüsel değişiklik açısından değerlendirildiğinde de farklılıklar belirgindir. Manik atakla başlayan hastalarda henüz iyileşme olmamışken depresyona kayma oranı %30, depresiflerde manik kayma oranı ise %20’dir.
Bazı hastalarda mevsimsel özellikler görülmekte ve depresyon ilkbaharda ve sonbaharda artmaktadır. Benzer şekilde, maniye de yazın rastlanmaktadır. İntihar girişimleri daha çok depresif ve karışık manik evrelerde görülmekte, ilkbaharda en üst düzeyine ulaşmakta ve bundan biraz daha az oranda da Ekim ayı civarında görülmektedir. Tedavi edilmeyen manik- depresif hastalarda ölüm olasılığı kalp hastalıkları ya da kanserden fazladır, çünkü intihar riski %15-25 arasındadır. İntihar girişiminde bulunanların çoğunluğu kadın hastalar ise de, intiharı tamamlayanlar arasında cinsiyet farklılığı bulunmaz. İntihar girişimi ilk ataklar sırasında daha sık, ve izleyen ataklar sırasında daha ciddi niteliklidir. Psikososyal bozulma ile duygudurum bozukluklarının yinelemeleri arasında doğrudan bir ilişki olduğu, gerek doğal seyirli çalışmalar, gerekse ampirik gözleme dayanan değerlendirmelerle ortaya konulmuştur. Örneğin Tsuang ve arkadaşları daha 1979’da mesleki yetersizliğin hastaların dörtte birinde bulunduğunu, dahası bunun kalıcı bir özellik gösterdiğini, ilk ataktan 30 yıl sonra bile bu durumun saptanabildiğini bildirmişlerdir. Ayrıca sosyal ve aile ilişkilerinde bozulmalardan söz eden yazarlar da vardır. En azından tortu belirtilerin ataklar arasında da bulunduğu, hastaların yarısından fazlasının bir tür işlevsel yetersizlik tanımladıkları ve %10-15 gibi bir oranda hastanın da hiç düzelme olmaksızın bir çok alanda ciddi yetersizliğe sahip oldukları gösterilmiştir. Goldberg ve arkadaşlarının iddiası, sık yinelemelerin BP hastalarda UP hastalardan daha fazla işlev kaybına sebep olduğudur.
BP bozukluk tanısı almış olan hastalarda yapılan pek çok izleme çalışması hastalığın prognozunun genel olarak iyi olduğunu göstermiştir (Hastings, 1958; Winokur, 1969; Carlson, 1974; Tsuang, 1979; Goodwin ve Jamison, 1985; Angst, 1986). Ancak aynı araştırmacılar BP bozukluğu olan hastaların %10-30’unda ve özellikle kronik seyirli olan grupta, sosyal işlevsellikte belirgin azalma olduğunu belirtmektedir. UP ile BP bozukluğun prognozunu karşılaştıran çalışmalarda, BP grubun prognozunun daha kötü olduğunu gösterenler yanında, iki grup arasında fark olmadığını belirtenler de bulunmaktadır (Astrup, Bralfos ve Haug, 1990). Ayrıca, BP hastalıkta yapılan başka çalışmalar (Winokur, 1969; Carlson, 1974; Tsuang, 1979) semptomatik düzelme olmasına rağmen, vakaların %20-30’unda sosyal işlevsellikte bozulma olduğunu doğrulamaktadır.
Kronik / Dirençli Hastalık Kavramları
Üzerinde fikir birliği oluşmamış olsa da, öğrenmeyi kolaylaştırıcı özelliği ve tartışma yaratması nedeniyle Akiskal’ın depresyonda kronisite ve direnç için yaptığı tanımlamaların buraya alınmasını uygun bulduk. Akiskal gibi, duygudurum bozukluklarının tanımlanması için yıllarca çalışmalar yapmış bir yazarın bakış tarzı elbette önemlidir. Yazarlar için ilginç olan bir başka nokta da, yapılan bu tanımlamanın hastanemiz tarafından düzenlenmiş bir uluslararası toplantıda bizzat Akiskal tarafından dile getirilmiş olması ve başka bir kaynakta yer almamış olmasıdır. Bu tanımlamaya göre: Kronik depresyon, iki yıldan uzun sürmüş depresyondur. Bu tanım ile sık karıştırılan bir diğer adlandırma da dirençli depresyondur. Kronisite, tanımı gereği yalnızca süre ilişkisini temel alırken, dirençli depresyon, ya da bunun Akiskal tarafından tanımlanan diğer alt tipleri tamamen tedaviye yanıt esas alınarak yapılmış adlandırmalardır. Tedaviye yanıt temel alındığında rezistan depresyon, TCA’ya dirençli depresyonu, refrakter depresyon, TCA’ların yanı sıra MAOI ve ‘augmentasyon’ girişimlerine de dirençli depresyonu, intractable depresyon da, EKT dahil, bilinen tüm tedavi yöntemlerine dirençli depresyonu anlatır. Bazı yazarlar dirençli depresyon tanımını altı hafta süreyle en az iki TCA’ya yanıt vermeyen depresyon olarak yapmışlardır. Burada özgün olan iki grup refrakter ve ‘intractable’ olarak adlandırılanlardır. UP depresif hastaların % 20’sinin kronik seyir kazandığı bilinmektedir. Ayrıca ilk atakta iyileşenlerin üçte ikisine yakınında ilk beş yılda, ve % 80 kadarında da ilk on yılda nüks görülmektedir. Kronikleşme ve nüksün çeşitli risk etmenleri arasında ilk atağın tedavisinden önceki süre de vardır. İlk atağın erken ve başarılı tedavisinin, iyileşmeyi çabuklaştırdığı ve prognozu da olumlu yönde etkilediği düşünülmektedir. (Tablo 12)
Tablo 12 Doğal İzleme Çalışmaları Goldberg ve Harrow’dan
Araştırmacı Sayı Süre Sonuç
Tsuang ve ark., 1979 100 30 yıl %24 kötü mesleki işlevsellik, %29 psikiyatrik belirtiler
Dion ve ark., 1988 67 6 ay %67 kötü mesleki işlevsellik, çok sayıda yinelemede en çok bozulma
Harrow ve ark., 1990 73 1.7 yıl %34 kötü genel işlevsellik , BP’de seyir UP’den daha kötü
Tohen ve ark., 1990 75 4 yıl %28 çalışamaz, %19 bağımsız yaşayamaz
O’Connel 1991 248 1 yıl %19 çok kötü genel işlevsellik
Coryell ve ark., 1993 29 5 yıl %31 hiçbir zaman iyileşmez (iyilik 8 haftadan uzun sürmez)
Goldberg ve ark., 1995 51 4.6 yıl %22 kötü seyir, %14 iki izlemede de kötü işlevsellik
Gitlin ve ark., 1995 62 4.3 yıl %35 kötü mesleki işlevsellik, %61 kısmi sosyal işlevsellik
Strakowski ve ark, 1998 109 1 yıl %65 işlevsel iyilik göstermez, hiçbirinin daha önce yatışı yok
Keck ve ark, 1998 134 1 yıl %76 işlevsel iyilik göstermez, alt tiplere göre iyilik oranı değişmez
Bugün dünyada yaklaşık olarak her 200 kişiden birisi kronik depresyon içindedir. Bu oran, depresif hastaların yaklaşık olarak %15-20’nde hastalığın kronikleştiği varsayılarak hesaplanmıştır. Kronik depresyondan anlaşılan ise geçirilmiş bir veya birkaç ataktan sonra uygulanan tedaviye rağmen en az iki yıl boyunca depresif belirtilerin yerleşmesi, düzelme göstermemesidir. Depresyonu kesintisiz olarak 100 hafta sürmüş bir hasta ile 104 hafta sürmüş bir hasta arasında ayrım yapmak elbette ki zordur. Bu nedenle iki yıl kesin ve günü gününe hesaplanmış bir zaman tanımı değildir. Öte yandan, hastaya, bilinen etkili tedavi yöntemlerinin uygulanmış olması ve bunlardan sonuç alınamamış olması da önemlidir. Aslında yukarıda tanımlandığı gibi, direnç kelimesi tedaviye yanıtsızlığı ifade etmekteyse de, klinikte yaygın olan bakış açısı kronisite ile direncin birlikteliğidir. Direnci genel olarak düzelmeye direnç olarak alırsak dirençli depresyon ile kronik depresyon eş anlam kazanmaktadır. Tam da bu noktada, düzelmeye direnç denilebilmesi için ‘düzeltme adına ne yapıldığı’ sorusu gündeme gelmektedir. Yetersiz dozda ve sürede yapılan tedaviye yeterli yanıt alınamamış olması ve depresyonda geçen sürenin uzaması, tabii ki gerçek anlamda direnci ifade etmeyecektir. Ayrıca, sık yineleme gösteren hızlı döngülü, tedavi güçlüğü olan depresif hastaların kronik ya da dirençli depresif olgulardan ayrılması gerektiği de unutulmamalıdır. Kronik depresyon teriminin yerine daha önceleri karakterolojik depresyon, karakter nevrozu, depresif kişilik tanımları da kullanılmıştır. Bugün için kronik depresyonu çağrıştıran başlıklar arasında en tanınmış olanı distimik bozukluktur. Bu tanım karakterolojik depresyon veya kronik minör depresyon adlarıyla da anılır. Üst üste binmiş (double) depresyon ise distimik bozukluk üzerinde majör depresyon gelişmesini anlatır. Tedaviye dirençli depresyonları kronik olan ve kronik olmayan diye ayırdığımızda, bu kavram karışıklığından sıyrılmak yolunda da önemli bir adım atmış oluruz. Depresyonun kronisite kazanmasındaki en önemli faktörlerden biri de tedavinin gecikmesi, ya da yetersiz kalmasıdır. Öte yandan, kadınlarda, tiroid bozukluğu olanlarda, ailesel yük taşıyanlarda, belli kişilik özelliğine sahip olanlarda ve UP grupta kronikleşme riski her zaman daha fazla olmuştur.
Yetersiz tedavinin depresyonu kronikleştiren önemli faktörlerden birisi olduğundan söz ederken, hatalı tedavi yaklaşımlarını da unutmamak gerekir. Hatta buna belki de iyatrojenik kronisite demek mümkündür. İyatrojenik kronisiteye en sık neden olanların psikiyatri dışı uzmanlık alanları olduğu iddia edilebilir. Her ne kadar bu konuda yapılmış yeterli çalışma yoksa da, klinik uygulamada psikiyatristlerin yaygın olarak karşılaştıkları ve yakınma olarak dile getirdikleri bir durum, düşük dozda antidepresif kullanımıdır. Bunun nedenleri arasında hekimlerin belki de ortaya çıkacak yan etkilerle baş etmekte zorlanacakları düşüncesi yer alıyor olabilir. Bazen de farklı uzmanlık dallarında hastaya uykusuzluğun, anksiyetenin ya da ‘herhangi bir ruhsal yakınmanın’ tedavisi için mevcut tedavinin yanına düşük dozda bir TCA eklenivermesi sık rastlanan bir özelliktir. Özellikle ülkemizde yeşil reçete uygulamasından sonra görülen ‘opipramol kötüye kullanımı’ bunun en tipik örneğini oluşturmaktadır. Burada ‘kötüye kullanım’ tanımı ilacın hasta tarafında kötü kullanımından çok, ‘hekim tarafından kötüye kullanımı’nı anlatmaktadır. Bu şekilde hastaların bir kısmı gerçekten kronik depresyon riski altına sokulmaktadır. Ne yazık ki bu konuda da yapılmış sağlam tasarımlı bir çalışma yoktur. Kronik depresif olguların çok büyük bir kısmının (%85) daha önce en az bir atak geçirmiş olup sonraki ataklarında kronikleştikleri saptanmıştır. Kronik depresif hastalarda hastalık daha erken yaşlarda başlamakta, kişiler kendilerini daha kötü, daha negatif algılama eğilimi göstermektedirler. Scott (1991) Beck Depresyon Skalası’nın diğer ölçeklere göre kronik depresyonu daha iyi ayırdığını iddia etmiş ve bu hastalardaki depresyonun endojen nitelikte olmadığını söylemiştir. Newcastle’da yapılan bu çalışmada kronik depresif hastaların ailelerinde UP depresyonun daha sık olduğu, yine birinci derecede akrabalar arasında her tür psikiyatrik problemin daha sık ortaya çıktığı, ailelerinde tiroid işlev bozukluklarına daha sık rastlandığı görülmüştür. Hayat olayları kronik depresiflerde daha sık rastlanan bir durumdur. Diğer taraftan hastalığın kronikleşmesindeki en önemli faktör, daha öncede belirtildiği gibi depresyon belirtileri görüldükten sonra bir türlü tedavi başlanamaması ya da yetersiz tedavi uygulanmasıdır.
Yukarıda kronik (dirençli) depresyon ile tedaviye dirençli depresyonun birbirinin aynısı olmadığını vurgulamış ve dirençli depresyonu tanımlayıp, tedaviye direncin ne olduğunu ise ele almamıştık. Kronik depresyon olgularının çok önemli bir grubunu tedaviye dirençli hastalar oluşturduğu için bu konu önem taşımaktadır. Pratikte de, tedaviye dirençli gurubun incelenmesi, kronik depresyon için genel geçer bilgiler edinilmesini sağlar. Tedaviye direncin kesin tanımı üzerinde henüz bir anlaşma sağlanabilmiş değildir. Bir grup iki farklı antidepresife cevap vermemiş hastaları, bir grup bir antidepresif ilaç ve peşinden EKT’ye cevap vermemiş hastaları, diğer bir grup ise trisiklik antidepresifler ve MAOI’lerin ardından EKT’ye de cevap vermemiş depresif hastaları tedaviye dirençli kabul eder. Dünya Psikiyatri Birliği ise direnci tam (absolute) ve kısmi (relative) direnç diye ikiye ayırmıştır. İlkinde yeterli tedaviye rağmen cevap alınamayan, ikincisinde ise yetersiz tedaviyle cevap alınamayan hastalar kastedilmiştir. Bu hastalarda neden tedaviye cevap alınamamaktadır, ve bu hastaların biyokimyasal bir tanımı yapılabilir mi? En kolay yanıtlardan birisi, hastalarda ilaç kan düzeylerinin yeterli olmadığıdır. Ancak, kan düzeyi yeterli bazı hastalarda ya da ECT uygulanan bazı hastalarda da tedaviye cevap alınamayabilir. Ancak hastaların önemli bir bölümünde ya verilen düşük doza ya da hastanın metabolizmasına ve bireysel farklılıklarına bağlı olarak ilaç kan düzeyleri düşük çıkmakta ve direncin nedeni de bu olmaktadır. Kalan az sayıdaki hastanın ne tip hastalar olduğunu anlamak ise bir hayli güçtür.Örneğin hezeyanlı depresyon ya da psikotik özellikli depresyonun diğer tiplerden biyokimyasal olarak farkı var mıdır? Her 20 depresif hastadan birinde depresyon psikotik özelliklidir, ve bu grup hastalarda tedaviye direncin daha sık olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda bazal kortizol düzeyleri yüksektir ve deksametazon supresyonundan kaçış fazladır. İnmenin ardından gelişen depresyonda da tedaviye önemli ölçüde direnç gözlenmektedir. İnme hastalarının 1/5’i ile 1/10’unda depresyon geliştiği, inmeden 6 ay sonrasına kadar bu oranın giderek arttığı bilinmektedir. Sol beyin yarısında ve frontal kutba yakın olan lezyonlarda depresyon daha sık ve daha şiddetli olarak ortaya çıkmaktadır. Hızlı döngülü duygudurum bozukluğunun da genellikle tedaviye dirençli olduğu görülmektedir. Bipolar depresif hastaların yaklaşık 1/8’i hızlı döngülüdür. Bu hastaların öteki bipolar hastalara göre daha düşük MHPG düzeyi, deksametazon supresyon testinde daha fazla supresyon ve lityum tedavisine genellikle negatif cevap gösterdikleri bilinir. Ayrıca bu hastalarda subklinik düzeyde hipotiroidizm bulunduğu ve TRH stimülasyon testiyle ayırdedilebilecekleri de iddia edilmiştir (Crowdy, 1982).
Şimdi, genellikle tedaviye dirençli olan bu üç klinik tabloda (psikotik depresyon, inme sonrası depresyon ve hızlı döngülü bipolar depresyon) görülen biyokimyasal ve farmakolojik özellikleri, tedaviye dirençli depresyonun niteliklerini anlamak için özetlersek: a) Deksametazon supresyon testinde supresyondan kaçış b) Sol beyin temporal ve parietal korteksinde 5-HT2 reseptörlerinde artış c) Trombositlerde 5-HT tutulumunun sabah saatlerinde artması d) Olası subklinik hipotiroidizm. Bu hastalarla yapılan eski çalışmalardaki olumsuz sonuçlara rağmen, son çalışmalarla serotonin daha çok önem kazanmıştır. Doğrudan sonuçlar olmasa bile, bu konuda dolaylı kanıtlar vardır. Öncelikle tedaviye dirençli hastaların muhtemelen şiddetli depresif hastalar arasından çıktığını kabul etmek lazımdır. Şiddetli depresyonu olan, özellikle de intihar girişimleri bulunan hastalarda serotonin ana metaboliti 5-HIAA’da azalma (BOS’ta) vardır. Trombositlerde 3H-imipramin bağlayan yerler vardır. Bu noktalar dolaylı biçimde serotonin transportunu modüle ederler. Şiddetli depresif hastalarda 3H-imipraminin trombositlere bağlanması azalmıştır (Paul, 1981). 3H-imipramin ve serotoninin trombositler üzerindeki bağlanma noktaları birbirinden uzaktır. Buna rağmen 3H-imipramin bağlanmasındaki azalma serotonin bağlanmasını da düşürmektedir. Daha yeni bir çalışmada 3H-imipramin bağlanmasıyla kan kortizol seviyeleri arasında ters bir ilişki bulunmuştur. Yani, düşük 3H-imipramin bağlanması yüksek kortizol seviyeleri ile birlikte gider. Bilindiği gibi hiperkortizolemi şiddetli ve psikotik depresyonun bir özelliğidir. Öte yandan tedaviye dirençli depresif hastalarda mevcut trisiklik tedaviye L-triptofan eklenmesi tedaviye direnci kırabilmektedir. Triptofan, serotoninin prekürsörüdür. Yine bu hastalarda kanda triptofan seviyelerinin düşük olduğu doğrudan ölçümlerle gösterilmiştir. Aynı hastalarda BOS 5-HIAA’sı yüksek bulunmuştur.
Sonuç olarak, tedaviye dirençli depresif hastalarda serotonerjik disfonksiyon bulunabileceğini öngörmeliyiz. Bu hastalarda serotonin re-uptake blokeri ilaçların öncelikli olarak kullanılması önerilir. Bu önerileri destekleyen başka çalışmalar da vardır. Bunlardan birinde, fenfluramin verilen endojen depresif hastalarda prolaktin sekresyonunda bir körelme (fenfluramin testi) görülmüştür. Bu da bu hastalarda serotonerjik fonksiyon bozukluğuna işaret etmektedir. Psikotik depresif hastalarda bazal prolaktin değerlerinin daha düşük olduğu, ancak fenfluramin testinde bir anormallik bulunmadığı görülmüştür. Peki, dirençli hastalardaki serotonerjik disregülasyon primer bir faktör müdür, yoksa uygulanan tedavilere sekonder olarak mı gelişir? Uzun süre antidepresif ilaç verilen farelerde serotonerjik reseptör duyarlılığında (özellikle amigdal ve ön-beyin bölgesinde) bir artışa rastlanmaktadır. Aynı artış alfa adrenerjik reseptörlerde de meydana gelmektedir. Dirençli depresif hastalardaki serotonerjik disregülasyonun altında bu mekanizma yatıyor olabilir. Lityumun trisiklik antidepresiflerle birlikte kullanıldığı durumlarda trisikliklerin serotonerjik reseptörlerde yarattığı bu aşırı duyarlılığın ortadan kalktığı görülmüştür. Lityum trisiklik antidepresiflerin etkisini arttırır. Bunu hem bu ilaçların farmakokinetiğini değiştirerek, hem de onlarla sinerjistik bir etkileşime girerek yapar. Lityumun trisikliklerle olan bu sinerjistik etkileşimi serotonin üzerindendir. Tedaviye direncin gelişmesini önlemek için Leonhard (1991) bir hipotez ortaya atmıştır. Bu hipoteze göre, madem ki antidepresif tedavi (trisiklik ve EKT) hastalarda serotonin reseptör aşırı duyarlılığı geliştirerek tedavide direnç ortaya çıkmasına neden olmakta ve lityum reseptör aşırı duyarlılığının gelişmesine kombine kullanımla birlikte engel olmaktadır, o halde trisiklik antidepresiflerle birlikte ilk iki hafta düşük dozda lityum (0.4 mEq/L) kullanılması, antidepresif cevabın başlamasını hızlandıracağı gibi, serotonin sentez ve sekresyonunu arttırarak aşırı duyarlılık gelişmesine engel olacak ve hastaları dirençli hale gelmekten alıkoyacaktır.
Son olarak, CRF’nin (Kortikotropin Salıcı Hormon) de dirençli depresyonda bir faktör olabileceği akla gelmektedir. Bilindiği gibi bu hormon yalnızca hipotalamustan salınıp hipofize giderek oradan ACTH’nın serbestleşmesinden öte bir rol oynar. Öncelikle bütün beyinde dağılım gösterir. Hayvanlara küçük miktarlarda intraventriküler olarak enjeksiyonu davranış değişikliklerine neden olur. Depresyonda da yalnızca hipotalamik bölgeden aşırı miktarda salınmakla kalmaz, bütün beyinde ve BOS’ta konsantrasyonu artar. Bu artış beyinde CRF reseptörlerinin sayısının azalmasına neden olur. Hayvanlarda bazı istenmeyen uyarılar CRF salınımına ve hipotalamus-hipofiz aksında aktivasyona neden olurlar. Sonraki uyarılar ise giderek artan biçimde ilkinden daha büyük aktivasyon yaratırlar. Bu durum yukarıda bahsedildiği gibi MSS’de CRF reseptörlerinin azalmasına ve çevresel uyarılarla baş etmede beceri noksanlığı ve tolerans eksikliği ile aşırı duyarlılığa neden olur. Kronik depresif hastalarda aşırı bir duyarlılık söz konusudur. Bu gözlemin, biyokimyasal temeli CRF’ye dayanıyor olabilir. Bu noktada CRF antagonistlerinin kronik depresyonu ne yönde etkileyeceği merak konusudur.
Hastalarda kronisite oranı nedir? Bu konuda sonuçlar yakın olmakla birlikte, birbirinden farklıdır. Şüphesiz kronisite, aile yapısına, tedavinin etkinliğine, tedaviye başlamadaki gecikmeye yakından bağlıdır. Genel bir rakam vermek gerekirse, bipolar hastalarda %25 oranında kronisite vardır diyebiliriz. Kronisitenin belirlenmesinde yöntem farklılıkları da çok önemlidir. Örneğin ilk yatışta bipolar tanısı almış fakat sonradan şizofreni tanısı konmuş bir hastayı kronisite çalışmasından düşürmek gerekecek midir? Ya da, başlangıçta şizofreni tanısı alıp sonradan BP düşünülmüş hastaları çalışmaya almak gerekir mi? Bu tür sorunlar, kronisite çalışmalarından elde edilen verileri değerlendirmeyi güçleştirmektedir. BP I ve II hastalar arasında, kronisite yönünden ne gibi farklılıklar olduğu çok araştırılmamıştır. Yine de, az sayıdaki araştırmada BP II hastaların ötekilere göre daha fazla kronikleştiği ifade edilmiştir. Ancak çoğu kez bu kronikleşmenin hastalığa ko-morbid olan alkolizm ve antisosyal kişilik bozukluğundan kaynaklandığı görülmektedir. Gerek intihar nedeniyle, gerekse hastaların aşırı oranlarda kazaya maruz kalmaları nedeniyle bipolar hastalarda ölüm oranı normal popülasyona göre 2.2 kat daha yüksektir.