Duygudurumun düzenlenmesinden söz edildiğinde doğal olarak akla ilk gelen ilaç lityumdur. Daha önce konvülsif tedaviler dışında hemen hiçbir şeyin yapılamadığı bir alanda beklenenden çok daha dramatik bir tedavi etkinliği elde edilmiş olması lityumu bu alanda çok uzun bir süre rakipsiz kılmıştır. Lityumun hastalığın iyilik dönemindeki kayda değer koruyucu terapötik etkinliğinin de, hastalığın patogenezinde yer alan biyokimyasal hedefler üzerinden olduğu düşünülmektedir. Belki de onun en önemli yanı, ilk günden başlayarak, yukarda sayılan tüm eksenlerde etkinliğini tartışmasız biçimde sürdürmüş olmasıdır. Lityumun akut manide ve akut depresyonda plaseboya göre etkin olduğu çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Akut dönem ve önleme tedavisinde bu iki durum karşılaştırıldığında, lityum depresif hecmeye kıyasla manik hecme üzerinde daha etkili bulunmuştur. Duygudurum bozukluğu tedavi edilirken, düşük derecedeki depresyonun “normal duygudurum” olarak yorumlandığı ve hipomaniye neredeyse hiç tahammül edilemediği gözlenmektedir. Yine de bu kültürler arasında da farklılık gösteren bir konudur. Örneğin bizim ülkemizde hasta yakınlarından bilgi alırken depresif evrelerin manik olanlara kıyasla sıklıkla göz ardı edildiğini görmekteyiz. Yani, bir anlamada duygudurum bozukluklarında “hastalık” denildiğinde, kastedilen çoğunlukla manidir. Bu durumda maninin tedavisinde de depresyona kıyasla daha erken ve “daha gayretli” davranılması beklenebilir. Himmelhoch farklı bir bakış açısı getirerek bunun hekimlerin gözünde de böyle olduğunu, “manikofobi” nedeniyle ara dönemlerde ya da hafif depresyon hallerinde gelişmesi muhtemel mani nedeniyle lityumun yüksek kan düzeyleriyle kullanılması sonucu antidepresan özelliğinin geride kaldığından söz etmektedir. Dahası karbamazepin ve valproatın da, aynı şekilde yüksek dozda ve “manikofobik” tarzda kullanılmaları halinde “depresojenik” olacaklarını vurgular. 1970’lerin başlarında lityumun yalnızca yararlı olacağı düşünülen kişilere verilerek riskin sınırlanması gündeme geldi, 1980’lerdeki çalışmalarsa lityumun etkinliğinin %60’lar düzeyinde kaldığını ortaya koydu. Lityum ile sürmekte olan balayı sona erdi ve yerini yeni ilaç arayışlarına bıraktı. Calabrese ve arkadaşları manik hastalarda lityuma yanıtın önceden kestirilmesinde bazı özellikleri değerlendirdikleri derlemelerinde şu özelliklerin lityuma olumsuz yanıt ile sonuçlandığını belirlediler: a) hızlı döngülü seyir/önceki manik hecmelerin sayısı; b) disforik mani hecmeleri; c) engellenemeyen döngü; d) psikotik belirtiler; e) hecmelerin sırası; f) başlangıçta lityuma olumsuz yanıt; g) ailede iki uçlu bozukluk öyküsü olmaması; h) alkol veya madde kullanım öyküsü; ve i) organik mani. O halde, bu özellikleri gösteren hastalarda kullanılacak yeni ilaçlara gereksinim vardı ve yeni ilaçlar dendiğinde akla hemen antikonvülsifler geldi, çünkü ne antidepresanlar, ne de antipsikotikler hem iki ucun hem de önlemenin tedavisinde kullanılamazlardı. Antikonvülsiflerin bu denli yoğun kullanımı 1980’ler, hatta 1990’larda başlamış gibi görünmekteyse de, valproatın ilk kez kullanımı 1966, karbamazepininki ise 1971 yılına rastlamaktadır. Son yıllarda valproat ve karbamazepin sonrası antikonvülsiflere artan ilgi eskiden beri varolan antikonvülsiflerin de sorgulanmasını getirdi. Bu bağlamda yeniden değerlendirilen fenitoin ile ilgili düşünceler de hala çelişkilidir. Barbitüratların durumu ise fenitoinden çok daha gerilerde yer almaktadır. Duygudurum dengeleyiciler farmakokinetikleri, yapıları, etki mekanizmaları, etkinlikleri ve yan etkileri ile birbirlerinden farklılıklar gösterirler. Özellikle yeni antikonvulsifler bağlamında ilaç etkileşimlerinin bu farklılıklar içinde öne çıktığı görülmektedir. Yeni antikonvulsif ilaçlardan felbamat, lamotrijin, topiramat ve tiagabin farklı ilaç etkileşimlerine sahiptir. Bunlar arasında böbrek yoluyla atılan gabapentin böyle bir risk taşımaz. Onun da yüksek dozlarda etkinliğinin azaldığı söylenmektedir. Duygudurum düzenleyici olarak yeni antikonvülsifler bulunması, onlar üzerinde çalışılması büyük ölçüde valproat ve karbamazepinden elde edilen olumlu sonuçlar nedeniyledir. Gabapentin bu gözlemden yola çıkılarak geliştirilmiş ve yalnızca duygudurum bozukluklarında değil anksiyete bozuklukları, davranış bozuklukları ve madde kullanım bozukluklarında da kullanılmış bir antikonvülsifdir. Yan etkisinin görece az olması, kan düzeyi incelemesi gerektirmemesi, ve ilaç etkileşiminin çok az olması gabapentini diğerlerine göre üstün konuma getirmektedir. Okskarbazepin, vigabatrin ve zonisamid gibi yeni ilaçların farmakokinetik profillerinin eskilere göre daha gelişmiş olduğu bilinmekle birlikte bu ilaçların psikiyatride kullanımına ilişkin veriler henüz yetersizdir. Günümüzde sayıları hızla artan bu grubun yanında, yapılan çalışmalarda yeni geliştirilen atipik antipsikotiklerin artan düzeylerde kullanıldığından söz edilmektedir.
Lityum:
Duygudurum Dengeleyiciler başlıklı bir bölümde Lityum’dan söz etmeden geçmek düşünülemeyeceği için burada diğer ilaçların yanısıra lityumun da bazı özelliklerine değinilmiştir. Buradakinden çok daha ayrıntılı, bir lityum bölümü de “Tedavi” başlığı altında yazılmıştır. Lityum ile ilgili en şaşırtıcı konu basit bir iyonun nasıl olup da bu kadar karmaşık nörotransmiteter sistemleri üzerinde bu denli etkili olabildiği, üstelik de hem manik hem depresif belirteler üzerinde bimodal etki gücüne sahip olmasıdır. Lityumun G-proteinleri üzerindeki etkisi ve asıl etkisini adenilat siklaz sistemi ya da fosfoinozitol dönüşümü üzerinden gösteriyor olması bir ilacın ister manik ister depresif olsun bir şekilde aşırı aktive olmuş sistemi yavaşlatabileceğini akla getirmektedir. Burada tartışılması gereken bir başka noktayı akut ve kronik etkinin farklılığı oluşturmaktadır. Bu noktanın açıklanabilmesi akut antimanik etkinliği ya da antidepresif olarak güçlendirici etkisni görebildiğimiz bir ilacın aynı tür ataklar üzerinde koruyucu etkisini neden göremeyebileceğimizi ortaya koyabilecektir.
Lityuma cevabı belirleyen faktörleri saymadan önce cevapsızlığın tanımı yapılmalıdır; yani, hastanın lityuma cevapsız olduğunun söylenebilmesi için öncelikle hastanın yeterli süre ve dozda ilacı aldığından emin olmak gerekir.Lityuma en iyi cevap veren hasta grubu ailesinde BP hastalık bulunanlardır.Tedavinin ilk yılında lityuma yanıt veren hastaların da, lityuma iyi yanıt vereceği öngörülebilir fakat, Peselow lityum ile bir yılda korunma olasılığını %83, üç yılda %52 ve beş yılda % 37 bulmuştur.Yanıt için öngörücüler: 1) Ailede afektif hastalık 2) Olumlu sosyal destek 3) Daha önce lityuma olumlu yanıt 4) Geriye doğru bir yıllık iyileşme öyküsü 5) Hastalık öncesi sosyal uyumun iyi olması 6) Ailede lityum tedavisine olumlu cevap verme öyküsü olarak sıralanabilir. Lityuma cevabın biyolojik parametreler aracılığı ile kestirilebilmesi çalışmalarında son yıllarda ağırlık kazanan bulgular: dopaminerjik aktivitesinin belirleyicisi olan apomorfine karşı artmış büyüme hormonu (GH) cevabı veren manik hastalar, fizostigmin ile semptomlarda azalma olanlar, intraselüler / ekstraselüler lityum oranı yüksek bulunanlar, HLA antijenlerinden M antijeninin pozitif bulunması, ilk 4 aylık lityum tedavisinde yükselmiş serum kalsiyumu gösterenler, kalsiyum / magnezyum oranının yüksekliği lityum tedavisine olumlu cevap olarak yorumlanmaktadır. Lityum tedavisine başlamadan önce, böbrek ve tiroid işlevleri ve kardiyovasküler sistem gözden geçirilmelidir. Tedaviye başlamadan önce mutlaka, kreatinin, üre, EKG, serbest T4, T3 ve TSH, Sodyum-Potasyum değerlendirmeleri ile tam kan sayımı yapılmalıdır. Lityumun dozu ve kan düzeyleri arasındaki bağlantı Perry tarafından 1987’de şöyle tanımlanmıştır: lityum kan düzeyi = böbrek klerensi X geçen zaman Pratik olarak, hastaya 1200 mg’lık tek doz halinde lityum test dozu verilir. Bundan 24 saat sonra kan lityum düzeylerine bakılır ve bulunan değere göre oral doz önerilir. Burada en yanıltıcı nokta glomerüler filtrasyon hızının kişide günlük aktiviteye göre değişmesidir. Örneğin, manik bir hasta geceleri 3 saat uyuyor, gün boyu dolaşıyor ise bu hastada lityumun atılımı hızlı olacaktır ve test dozundan sonraki kan seviyeleri düşük çıkacaktır. Halbuki, hasta bir hafta sonra normal 8 saatlik uykusunu uyur, günlük olağan faaliyet düzeyine geçerse glomerüler filtrasyon hızı düşer ve hastanın kan seviyeleri yükselmeye başlar. Glomerüler filtrasyon hızını önemli ölçüde değiştiren faktörler, böbrek hastalıkları, yaş, gebelik ve lityum entoksikasyonudur. Ayrıca diüretik kullanımı, tuz kısıtlaması, su kaybı gibi faktörler de vücuttaki total tuz miktarını değiştirerek lityum atılımını etkilerler. Bütün bunlar lityum atılımının ne kadar oynak dengelere bağlı olduğunu göstermektedir. O nedenle dozun kesinlikle bireyselleştirilmesi gerekmektedir. Özellikle yaşlılarda ve böbrek hastalarında azalmış atılımın olacağı akıldan çıkartılmamalıdır. Bu oynak dengeler karşısında lityum dengesinin sağlanması özellikle bazı hastalarda güç olmaktadır. O nedenle henüz ülkemizde bulunmayan bazı yavaş veya gecikmiş salınımlı formların kullanılması gerekmektedir. Yavaş salınımlı preparatlar, standart lityum preparatlarına göre salınımının çok daha yavaş olduğu ve sonuçta kan düzeylerindeki en üst ve en alt değerlerin arasındaki farkın azaldığı preparatlardır. Gecikmiş salınımlı preparatlar, salınımın başlangıcının geç, sonraki profilin ise tamamen standart preparatlarınkine benzer olan ilaçlardır. Kontrollü salınımlı preparatlar, önceden planlanmış bir kan düzeyi eğrisine uyacak şekilde hazırlanmış olan türdür. Destekli salınan preparatlar ise, salınım hızının çok yavaş ve aynı zamanda sabit olduğu ilaçlardır. Bunlarla kan seviyesi neredeyse düz bir çizgi halindedir.
Lityumun %90’ı böbreklerden, kalanı da dışkı ile atılır. Oral mukozadan tükürüğe önemli miktarda lityum geçmektedir. Ayrıca, mide suyuna ve safraya da bir miktar geçtiği bildirilmektedir. Deney hayvanlarındaki çalışmalar, böbrek arteri bağlandığında dışkıyla atılan lityumun fazlalaştığını göstermiştir. Dolayısıyla, renal yetmezlik durumlarında da feçesle atılımın hızlanacağını varsayılabilir. Lityumun absorbsiyonu ise %70 oranında ince barsaklardan, %20 mideden, %6 kolon ve ihmal edilebilecek oranda ağızdan olur. Lityum kullanan hastaların hemen tamamı en az bir gastrointestinal yan etkiden yakınır. Bulantı ve kusma yalnızca lityum ile değil, diğer ilaçlarla da sık görülebilir bir yan etkidir. Lityum kan-beyin bariyerini yavaş geçtiği için genellikle tek yüksek dozdan sonra kusma görülmez, uzun süre yüksek doz kullanımıyla ortaya çıkar. Diyare, lityumun önemli bir diğer yan etkisidir. Kan düzeyinin 2mEq/lt’nin üzerinde olduğu olgularda şiddetli olarak görülür. Aşırı bulantı kusma ve diyare lityumun absorbsiyonunu da bozar. Bu gibi durumlarda en iyi çözüm ülkemizde henüz bulunmayan uzun etkili ve yavaş salınımlı preparatların kullanılmasıdır. Lityum böbrekten atılan bir ajan olmasına karşın, karaciğere de çok kolay geçer ve karaciğerde kandaki düzeyinin 2/3’ü kadar bir konsantrasyonda bulunur. Hayvan deneylerinde ilacın KC hücreleri üzerinde bazı minimal değişiklikler yarattığı görülmüştür, ancak insanlarda böyle bir değişikliğin olup almadığı bilinememektedir. Karaciğer enzimleri arasından tirozin aminotransferaz üzerine etkiyle, nikotin adenin dinükleotid (NAD) metabolizmasını değiştirir. Böylece, tirozin aminotransferaz aracılığı ile psikotrop ilaçların metabolizmasını değiştirici etkiler gösterdiği iddia edilmektedir. Lityum kullananlarda diş çürükleri de beklenenden daha fazladır. Aslında lityum, diş minesinde eser miktarda bulunur. Diş minesinde bulunması, minenin korunmasında önemli olabilir. Fakat, dişler üzerindeki doğrudan korozif etkisi ağız kuruluğu yanında en olası diş çürüğü sebebidir. Kanda lityumun etkileri özellikle beyaz küreler üzerinedir. Düşük dozlarda bazofiller dışındaki bütün beyaz kürelerin sayısını arttırıcı etkisi vardır, ama bu etki geri dönüşlüdür. Lityum tedavisinin kesilmesinden 10 gün sonra beyaz küre sayısı normale iner. Eritrositler üzerine olan etkiler ise, beyaz kürelere göre yok denecek kadar azdır. Genellikle, folik asit eksikliğine bağlı, geri dönebilen makrositer anemiden söz edilmiştir. Lityumun folik asit metabolizmasını nasıl bozduğu bilinmemektedir. Ancak, muhtemelen glisinden serin meydana gelişini bozduğu, ortamda glisin toplanmasına neden olduğu ve sonuçta folik asit oluşumunu etkilediği varsayılmıştır (Prakash 1986). Ayrıca, trombositoz yapıcı etkisi de söz konusudur. Lityum, follikülit, akne, perioral dermatit, seboreik dermatit, ürtiker, ve psöriyazise yol açabilir. Psöriyazisi olan olgularda lityum kontrendikedir, çünkü hastalığı alevledirebilir. Lityum saçta da birikir. Bu birikmenin saç dökülmesine neden olabileceği söylenmektedir. Gerçekten de, lityum alan 20 hastadan birinde alopesi görülür. Öte yanda, kemikler beklenenden daha yüksek oranda lityum tutmaktadırlar. Bu yolla kemikler bir tür detoksifikasyon görevi yapmaktadır. Bu etkinin özellikle menapozdaki kadınlarda osteoporoza yol açabildiği de iddia edilmektedir. Kas dokusunda biriken lityumun kolinerjik reseptör sayısında azalmaya neden olarak, myastenia gravisi alevledirebileceği, gösterilmiştir. Kalp kasında toksik myokardite neden olabilir, ama bu etki geri dönüşlüdür. Kalp kasında intraselüler potasyumun yerine geçerek kasta dejenerasyon, hatta nekroz yarattığı görülmüştür. Lityum intoksikasyonu, özellikle hastanın renal klerensi düştüğü zaman meydana gelir. Bu da sıklıkla doğum anında ya da hemen sonra veya bir şekilde gelişen böbrek patolojilerinde ya daaşırı su ve tuz kaybının olduğu durumlarda meydana gelir. Hipertansif hastalardaki tuz kısıtlaması ve diüretik kullanımı da sık görülen toksikasyon nedenlerindendir. İntoksikasyon farkedildiğinde şiddeti belirlemek, ortaya çıkaran faktörleri araştırmak ve vücuttan lityumun olabildiğince çabuk atılmasını sağlamak gerekir. Lityum toksisitesi, kan seviyesi 1.5 mEq/lt üzerine çıktığında başlayabilir. Önce, dışarıdan görünen bir klinik belirti yoktur, fakat doku hasarı başlamıştır. Daha da önemlisi lityum bu düzeylere eriştiğinde böbrek fonksiyonları geriler ve lityumun atılımı düşer. İntoksikasyon anında lityumun böbrekten atılımı dakikada 30 ml’den 5 ml’ye kadar düşer; bu da altı misli fark demektir. Sıvı tedavisi böbrek işlevlerini hızla geri döndürür ve atılım artar. Lityumun yarılanma zamanı en kısa 12 , en uzun da 40 saat olarak ölçülmüştür. Bu normal kişilerdeki yarılanma zamanıdır. Yani en iyi ihtimalle alınan lityumun vücutta yarıya inmesi için 12 saat gereklidir. Damardan hızla %0.9 NaCl verilirse, lityum kan düzeyi 6 saat içinde 1.0 mEq/lt düzeyine kadar inebilir. Ozmotik diüretiklerin (mannitol-üre) kullanılması önerilmemektedir. Şiddetli olgularda idrarın alkalileştirilmesi için NaHCO3 verilebilir. Bu tür şiddetli olgularda denenebilecek güvenilir yöntem dializdir. Özellikle hemodiyaliz hızla kan lityum düzeyini düşürür. Diyaliz sonunda serumda tekrar lityum yükselmesinin nedeni dokulardaki lityumun atılmasıdır. Bu hastalar bazen tekrar diyalize alınırlar. Bütün bu açıklamalara karşın yılda 120.000 civarında major psikiyatrik bozukluğu olan hastanın muayene ve tedavi edildiği bir hastanede 15-20 yıldan beri çalışmakta olan hekimler olarak burada sözünü ettiğimiz tarzda lityum entoksikasyonu ile son derece seyrek karşılaşmaktayız. Bunun en önemli sebeplerinden birisi de hastane genelinde duygudurum dengeleyici ilaçların koruyucu tedavide kullanımları ve izlenmeleri sırasında uygulanan yöntemlere ilişkin yazılı olmayan bazı protokollerin bulunmasıdır. Kan düzeylerinin titizlikle takibi yanında belli aralıkla yapılması gereken diğer laboratuvar incelemelerinin zamanında yapılabilmesi, koruyucu tedavide hasta-hekim ilişkisini de geliştiren unsurlar arasındadır.
Koruyucu Tedavide bulunan hastaların başka yerleşim yerlerine kısa ya da uzun süreli nakillerinde de yalnız bırakılmamaları ve mutlaka bir başka hekime uygun bir biçimde devredilmeleri gereklidir. Ülkemizde çeşitli üniversite ve eğitim hastanelerinde sayıları hızla artan spesifik duygudurum birimlerinin varlığı bu sürekliliği sağlamaya yetebilecek gibi görünmektedir. Özellikle duygudurum tedavi birimlerinin ülke çapında kendi aralarında oluşturdukları işbirliği ve diyalog sayesinde hastaların tedavilerinde kesintiler söz konusu olmamaktadır. Yakın bir gelecekte tanı ve tedavide bazı standartların geliştirilmesiyle bu noktada çok daha ileri bir düzeye gelinebileceğini umuyoruz. Özellikle Türkiye Psikiyatri Derneği Duygudurum Bozuklukları Bilimsel Çalışma Biriminin “Akut ve Koruyucu Tedavide Kılavuz” oluşturma çalışmaları sonuç vermek üzeredir. Bununla birlikte, bütün bu çalışmalardan haberdar olmayan ya da psikiyatrist hekimlerin bulunmadığı bölgelere hastaların nakli sırasında hastalarınızla birlikte, ilgili hekime hitaben yazılacak epikiriz tarzı bir tedavi yönergesi, tedavinin kesintiye uğramamasını ve hastaların da kendilerini güvencede hissetlerini sağlayabilecektir. Aşağıdaki örnek lityum kullanan bir hasta ile ilgili açıklamaları kapsamaktadır. Diğer duygudurum dengeleyicilerin kullanılması sırasında da benzer mektuplar oluşturulabilir.
LİTYUM MEKTUBU
Sayın meslektaşım; hastam ……………………………; ……… aydır/yıldır ………. mg/gün lityum kullanmaktadır. …./…../….. tarihli kan düzeyi ………. mEq/lt’dir. Hastanın kan düzeyleri genellikle stabil/değişken seyretmektedir.
Hastanın kontrol programı şöyledir;
a) Aylık kan lityum düzeyi ve altı ayda bir TSH (düşük ya da yüksek bulunmuşsa ayrıca serbest T4) ve yılda bir kreatinin ile tam kan sayımı yapılmalıdır.
b) Değerlerden biri ya da birkaçı normalin üzerine çıkmış, klinik gözlem ve öykü de entoksikasyonu doğruluyor ise ilacı kesiniz ve koruyuucu tedaviyi lityum dışı bir ilaçla ( Valproat, Karbamazepin gibi) sağlamaya çalışınız.
c) Yaşlılarda, doğumdan bir hafta önce ya da sonraki dönemde olan kadınlarda, tuz kısıtlanan ya da diüretik kullanan hipertansif hastalarla, su kaybı ve enfeksiyonu olanlarda böbrek hastalığı bulunanlarda entoksikasyonun kolay gelişebileceğini hatırlayınız. Tuz kısıtlaması ve steroid kullanımı bir arada ise ilacı kesiniz.
d) EKG’de gelişmekte olan bir T düzleşmesi ya da tersine dönmesi varsa ilacı mutlaka kesiniz. Tek başına T düzleşmesi ve ST çökmesi kesin bir kontrendikasyon değildir. Sinüs bradikardisi halinde ilacı kesiniz.
e) Yıllık kontrollerde kreatinin ani yükselmesi söz konusu olursa ilacı kesiniz.
Entoksikasyon için Klinik Gözlem Şeması :
a) Bulantı kusma
b) Hafıza bozukluğu, dezoryantasyon
c) Enkoherans
d) Istemsiz hareketler: myokloni, koreoatetoz
e) Parkinsonizm: rijidite, bradikinezi
f) Dizartri
g) Bilişsel işlevlerde ilerleyici bir kayıp
h) Deserebrasyon postürü
i) Epileptik nöbetler
Entoksikasyonun genellikle yavaş ilerlediğine dikkat edilmelidir. Örneğin hasta 3. aşamada dizartri tablosuyla bir hafta dolaşabilir. Lityum kan düzeyi normal sınırlarda olabilir. Bu aşamada en çok bilgi verecek yöntem EEG’dir. Artmış teta (4-6 Hz) ya da durumun şiddetine göre delta (4 Hz den küçük) dalgası görülür.
Entoksikasyona karar verdiyseniz;
· Ilacı kesiniz
· Hastanın midesini yakıyınız (hasta kusmuş olsa bile bunu yapınız)
· Izotonik sıvı tedavisi başlatınız (Genç bir hastada 24 saatte 6 litreye kadar)
· Hastanın tekrar midesini yıkayabilirsiniz (mide suyuna geçen lityumu temizlemek için).
· Kan lityum seviyesine bakamıyorsanız, 6 saatte poliüri başlamamış ve hastanın durumu da ağır ise hastayı sıvısı takılmış halde lityum seviyesinin ölçülüp, diyaliz yapılabilen bir merkeze gönderiniz. Eğer bunları yapabiliyorsanız 6 saat içinde hastanın kan lityumunun 1 mEq/Lt ye inmesini bekleyiniz. Bu süre içinde poliüri başlamalıdır. Bu işlem 8 saate kadar uzayabilir.
· Hasta entoksikasyondan çıktıktan sonra, entoksikasyon nedenini belirlemeden ve onu gidermeden tekrar lityum başlamayınız.
Antikonvülsifler
Valproat
Valproat yağ asidi ve karboksilik asitten oluşan bir antiepileptikdir. Amid ve ester türevleri de asıl molekül gibi antiepileptik aktiviteye sahiptir. Valproat, preparat olarak sodyum tuzu ya da asit olarak bulunur. Sodyum tuzu dışında magnezyum tuzunun, aynı zamanda hızlı ve sürekli etkiyi hedefleyen tuz ve asitin kombine edildiği formlarının varolduğu bilinmektedir. Ülkemizde sodyum tuzu ve asit formları ile birlikte iki etkiyi birleştiren uzun etkili formu da bulunmaktadır. Valproat, oral alımından sonra % 80 emilir ve 1-2 saat sonra en yüksek kan düzeyine ulaşır. Asit formu ise barsaktan emilir ve etki gecikir. İlaç alımından sonraki dakikalar içinde MSS’e ulaşır ve BOS’da plazmadaki düzeylerine yakın düzeylerde bulunabilir. Plasentaya ve emzirme döneminde süte geçer. Yarılanma ömrü 6-15 saattir. Valproatın %3’den azı idrar ve dışkıyla atılır. Karaciğerde konjugasyon ve oksidasyon sonucu metabolitler oluşur. Bunlardan bazıları da antikonvülsif etkiye sahiptir. Kg başına günlük ortalama 15-25 mg’ın 2-3 dozda alınması önerilir. Kararlı düzeye ulaşabilmesi için 2-4 gün gereklidir. Antikonvülsif ve antimanik yanıt ile kan düzeyi arasındaki ilişki tam olarak saptanamamıştır. Plazma albümin reseptörlerinin doyma noktası olan 45-50 mg/ml yanıt oluşması için en az değer olarak benimsenmiştir. Toksik düzeyin de 100-125 mg/ml üzerinde olduğu düşünülürse, terapötik pencere olarak 45-125 mg / ml doz aralığı önerilir. Valproatın duygudurum düzenleyici sıfatıyla kabulü, antimanik etkisi ilk kez 1966’da Fransa’da gösterilmiş olmasına karşın, 1981’de Emrich’in bu ilacı yeniden gündeme getirmesiyle oldu. Oysa antimanik etki, o yıllarda artık yaygın kabul görmüş olan antiepileptik etkisinden çok daha önce gösterilmişti. Bunu ABD kaynaklı pek çok çalışma izledi ve akut manideki etkinliği kontrollü çalışmalarla gösterildi. FDA’nın lityumdan sonra antimanik olarak onayladığı ilk ilaç valproattır. İştahsızlık, hazımsızlık, bulantı ve kusma gibi gastrointestinal yakınmalar, tremor, sedasyon ve çok ender ataksi gibi nörolojik belirtiler ve karaciğer enzimlerinde artma bulguları sık rastlanan ve doza bağımlı yan etkilerdir. Hepatik transaminazlar % 40’a varan oranda artabilir ve doz azaltılması veya ilaç tatili ile normale döner. GIS yakınmaları antiasitler veya H2 reseptör antagonistleri kullanılarak düzelir. Enteric kaplı formu da bu açıdan iyi bir seçenektir. Tremor dozun azaltılması veya propranolol ile düzelebilir. İştah artışı, kilo artışı, saç dökülmesi ise bazen ilaç kesilmesine neden olabilecek düzeyde olabilir. Nadiren geri dönüşümlü trombositopeni , platelet disfonksiyonu , koagülopati, ve ödem görülür. Ölümcül yan etkileri arasında agranülositoz, akut hemorajik pankreatit ve fatal hepatotoksisite sayılabilir; neyse ki bunlar çok ender görülürler. Ateş, kusma, sebepsiz yorgunluk, konfüzyon, ekimoz, kanama, ikter, batın üst kadranda şiddetli ağrı, çift görme, akla hepatit ve pankreatiti getirmelidir. ABD’de 1978-1984 yılları arasında 37 fatal hepatotoksisite olgusu bildirilmiştir. Risk faktörleri arasında birden fazla antiepileptik ajanın birlikte kullanılması ve eşlik eden nörolojik bozuklukların bulunması yer alır. 1992’de valproatın 4-N-VPA metabolitinin fatal hepatotoksisiteden sorumlu olduğunu bildiren bir araştırma yayınlanmıştır. Hamileliğin ilk üçayında valproat, % 1-2 oranında nöral tüp defektine ve spina bifida’ya yol açar. Kesin kanıtları olmasa da sonraki trimesterler valproat kullanımı açısından daha güvenlidir. Doz aşımında koma ve ölüm görülebilir. Şimdiye kadar 36 gram valproat alan ya da 2000 mg / ml serum düzeyine ulaşan iki olgunun tamamen iyileştiği de bildirilmiştir. Şiddetli baş dönmesi, uyku hali, yüzeysel solunum ve şiddetli tremor intoksikasyon belirtileri arasında sayılabilir. Valproat, antiepileptik, nöroleptik, MAOI, TCA gibi ilaçların matabolizmasını inhibe ederek etkisini artırır. Valproat alan hastalara fenitoin, fenobarbital, karbamazepin veya pirimidon verilirse, valproat daha hızlı metabolize olur. Hepatik enzimleri indüklemediği için valproat doğum kontrol ilacı kullanan kadınlar tarafından kullanılabilir.
Tıpkı karbamazepin gibi, valproat da hızlı döngülü ve disforik özellikli mani tablolarında daha etkin bulunmuştur. Valproatla ilgili en fazla sayıda çalışma yapmış araştırmacılardan biri olan Bowden ve arkadaşları valproatın disforik ve hızlı döngülü manide lityuma üstün olduğunu gösterdiler. Günümüzde, en küçük depresif belirtinin varlığının dahi lityuma kıyasla valproata daha iyi yanıt için bir ön kestirim değeri taşıdığı savunulmaktadır, oysa valproat ve karbamazepinin henüz kullanılmadığı yıllarda bu hastalar ayrım yapılmaksızın diğer tüm hastalar gibi lityum kullanmaktaydılar. Öte yandan McElroy ve arkadaşları, akut yükleme tedavisinin antipsikotik benzeri etki gösterdiğini ve haloperidole üstün olduğunu gösterdiler. Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi’nde izlediğimiz bir olgu serisinde lityumun yanı sıra valproat kullanılmasının antipsikotiğe olan gereksinimi anlamlı düzeyde azalttığını gözlemledik. Valproatın divalproeks tarzında, yani sodyum valproat tuzu ile valproik asitin belli oranlarda karışımından oluşan şeklinin iki uçlu bozukluğun önleyici tedavisinde plaseboya üstünlüğü gösterilmiştir. Lityuma dirençli ya da lityum intoleransı olan hastalara yanıtın daha iyi olacağı öngörüsüyle valproat verilmesi, seçilen hasta grubunun rasgele olma niteliğini bozmaktadır. Bununla birlikte, elde edilen sonuçlar valproatın her şeye rağmen yeterince etkin olduğunu göstermektedir. Çalışmalarda lityum ve karbamazepine yeterli yanıt vermeyen hastalara valproat eklendiği zaman olumlu yanıt alındığı ve bu iki ilacın koruyucu olamadığı bazı tablolarda valproatın koruyucu olduğu gösterildi. Frye, Altshuler ve arkadaşları valproat ile lityum ve karbamazepin kombinasyonunun hastanede yatış süresini %40 azalttığını ve iyileşmede ikinci hafta sonunda (p=0.003) düzeyinde anlamlı farklılık oluşturduğunu gösterdiler. Biz de Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi’nde yürüttüğümüz ve lityuma dirençli hastalarda lityuma valproat ilave edilmesiyle yapılan naturalistik izleme çalışmasında, valproata yanıtın ilk üç yılda tek başına lityum ile elde edilen sonuçlara çok benzer olduğunu saptadık. Birinci yılın sonunda hastalanmadan yaşamını sürdüren hasta oranı %68’ken, ikinci yılın sonunda %57 ve üçüncü yılın sonunda %43’dü. Son üç, dört yıl içinde yapılan rasgele kontrollü çalışmalarla valproatın önleyici tedavide plaseboya üstünlüğü gösterildi. Valproatın kesilmesinin ardından, lityumla gözlendiği gibi hastada relaps olup olmadığına ilişkin herhangi bir bulgu henüz bildirilmemiştir. Bizim çalışmamızda ilgi çekici bulgulardan birisi de valproatın kesilmesini takiben ilk ay içinde ortaya çıkan relapslardır. Valproatı kesen 9 hastadan 6’sında bir ay içinde relaps görüldü. Bunlardan yalnızca biri depresif, diğerleri manik hecme geçirdiler. Yine de, plasebo kontrollü çalışmalar olmaksızın bu veri tek başına yeterli bir kanıt değildir. Henüz kontrollü çalışmaların olmadığı bir başka alan da valproatın iki uçlu bozukluğun depresyon ucundaki kullanımıdır. Açık çalışmalarda bu ilacın akut manideki etkinliği akut depresyondaki etkinliğinden daha fazla bulunmuştur. Duygudurum dengeleyicilerin gebelik, emzirme ya da yaşlılık gibi özel durumlardaki kullanımına ilişkin veriler yetersizdir. Bu ilaçlardan hemen hiçbirinin gebelik ve emzirme döneminde kullanılması önerilmez. Yaşlılarda kullanım üzerine valproat ile yapılan bir çalışmada ilaç %90 etkin bulunmuş, lityuma oranla daha güvenilir biçimde doz yükseltilmesinden söz edilmiştir. Bazı araştırmacılar karbamazepinin mizaç bozukluklarındaki etkinliği için polisinaptik yollarda iletiyi azaltıcı ve hippokampal ve limbik deşarjlarları bastırıcı özelliğinden söz ederken, bazıları da karbamazepin ve valproatın GABAerjik etkisiyle antimanik etkinlik gösterdiğini iddia etmektedirler. Aslında, her iki varsayım da yeni antiepileptik ilaçların eskiden beri var olanlara karşı yeni seçenekler oluşturduğunu göstermektedir. Bu iki antimanik özellikli antiepileptik ilacı yenileri izlemektedir. Son yıllarda peş peşe çalışmalar ve olgu serileri ile gündeme gelen bu ilaçların en önemlileri arasında lamotrijin, gabapentin, vigabatrin, felbamat, zonizamid, topiramat, fosfenitoin, okskarbazepin, tiagabin ve zonisamid sayılabilir. Gabapentin dışındaki tüm yeni ilaçlar karaciğerde parçalanırlar, bu yüzden de ilaç etkileşimleri açısından önem taşırlar. Bunlar arasında aşağıda sözü edilecek olan bazıları duygudurum düzenleyici olarak da çeşitli çalışmalarda yer almışlardır.
Siklotimik veya hipertimik mizaçlar BP spektrumu içinde düşünülürler. Ailelerinde BP bozukluk öyküsü taşıyorlarsa ve TCA ile mani tablosu ortaya çıkıyorsa bu tür hastaların da BP bozukluk olarak değerlendirilebileceğinden söz edilmektedir. Bu hastalarda bir duygudurum düzenleyici, özellikle de valproat kullanılmasının yaşam boyu süren dalgalı ve fırtınalı hayat olayları karşısında daha stabil olmalarını sağladığı bildirilmiştir. Düşük doz valproatın siklotimi tedavisinde ve hızlı döngülü tabloların hafif türlerinde daha etkili olabileceği, ve BP bozukluk şiddeti ile hastalığı ortadan kaldıracak valproat kan düzeyi arasında pozitif ilişki olduğu, yani daha hafif seyirli BP tablolarda daha küçük doz valproatın yeterli olduğu bildirilmiştir.
Karbamazepin
Karbamazepin de lityum gibi üzerinde epeyce çalışılmış bir antimanik ve duygudurum düzenleyicidir. Ülkemizde ve dünyada lityuma alternatif ya da yardımcı olarak yaygın kullanılan ilk antikonvülsif olma özelliği taşımaktadır. Karşılaştırmalı çalışmalarda antimanik etkisi lityuma oranla zayıf bulunmuştur. Özellikle ergenlik döneminde başlayan duygudurum bozukluklarında karbamazepinin etkin olduğu gösterilmiştir. Karbamazepinin antimanik ilaç olarak etkinliğini ilk kez bildiren Post ve arkadaşları, bu ilaç duygudurum düzenleyici olarak kullanılmaktayken etkisini yitirebildiğinden de söz etmişlerdir. Karbamazepin hem fenotiyazinlere hem de trisiklik antidepresanlara yakın kimyasal yapıda, ancak onlardan tamamen farklı etkinlik gösteren bir ilaçtır. Düşük de olsa antidepresan etkinliği de bulunmasına karşın, iki uçlu bozukluğun depresyonundaki etkisinin antimanik etkisinden daha zayıf olduğu bildirilmiştir. Karbamazepinle ve diğer antikonvülsif ajanlarla yapılan çalışmaların lityumla yapılan çalışmalara kıyasla, üstün olan ve olmayan yanları vardır. Burada üstünlük ile kastedilen, bu ilaçların lityuma üstünlüklerinin gösterilmiş olması değil, uygulandığı hasta grubunun özellikleri nedeniyle, çalışmanın farklı bir sonuç elde etmeye olanak tanıyan özelliğe sahip olmasıdır. Örneğin bu tür ilaçların lityuma yanıt vermeyen, atipik denebilecek seyir gösteren, yan etki insidansı yüksek gruplara uygulanması bu ilaçlar açısından bir zorluk ya da çeldirici özellik, aslında birer antiepileptik olmaları nedeniyle epilepsisi olan hastalarda kullanılması ve geniş bir hasta topluluğunda etkilerinin gözlenme olanağının olması ise üstünlüktür. Çalışmaların tasarımı nedeniyle kendiliğinden oluşan bu zorluk ya da üstünlük, çalışmaların daha iyi bir tasarımla, grupların türdeş olduğu ve daha çok rasgele seçim temeline dayanan biçimde yapılması halinde ihmal edilebilmektedir.
Karbamazepin ve ardılları, lityumun etkili olmadığı gözlenen hızlı-döngülülük, karışık hecmeler (disforik maniler), negatif aile öyküsü gibi alanlarda daha etkili bulundular. Sonraları yine NIMH’den Post ve ekibinin çalışmalarıyla , sürdürüm tedavisi sırasında hızlı döngülü olmayan tabloların hızlı döngülülere kıyasla daha iyi yanıt verdiği gösterildi. Karbamazepin kan düzeyinin antimanik ya da önleyici etkinliği ile ilişkisi gösterilebilmiş değildir. Ancak, antiepileptik olarak etkin kan düzeylerinin özellikle entoksikasyon açısından referans alınmasının yararlı olduğu bilinmektedir. Karbamazepin ilaç etkileşimleri açısından da önemli bir ilaçtır. Tedavide karbamazepin ile kan düzeyi yükselen ilaçları sıralarsak, uzun bir liste elde ederiz. Burada duygudurum bozukluğu tedavisi açısından önemli olan ve ilk akla gelen ilaçlar Alprazolam, Amitriptilin, Bupropion, Klonazepam, Klozapin, Fenitoin ve Valproat’tır. Bunların yanında karbamazepin kan düzeyini yükselten Floksetin ve Fluvoksamin’i, karbamazepin kan düzeyini düşüren Fenobarbital ve Valproat’ı da ihmal etmemek gerekir.
Lamotrijin
Lamotrijin, antiepileptikler sınıfı içindeki yeni bir gruptandır. Yapısal ve farmakolojik olarak diğer ilaçların hiçbirine benzemez. Korteks ve amigdaldeki tutuşmayı (kindling) önlediği düşünülmektedir. Antikonvülsif etkisinin presinaptik nöronal membran stabilizasyonu yoluyla olduğu düşünülmektedir. Lamotrijinin olası etkisi glutamat gibi eksitatör amino asitlerin aşırı salınımını inhibe etmek yoluyladır; ayrıca, sodyum kanallarını ve 5HT3 reseptörlerini bloke eder. Antiepileptik etkisi fenitoin ve karbamazepine benzese de, kimyasal olarak ne bu iki antikonvülsife ne de diğer ilaçlara benzer. Yan etkileri karbamazepine göre daha azdır ve gelecekte epilepside ilk ilaç olarak seçilme olasılığı yüksek gibi görünmektedir. Epileptik hastalarda ortaya çıkan psikotik bozuklukların tedavisinde en önemli güçlüklerden birisi antipsikotiklerin epilepsi eşiğini düşürme riski taşımalarıdır. Düşük dozda antipsikotiklere lamotrijin eklenmesi ile, epilepsinin yanı sıra ortaya çıkan psikotik tablonun da etkin biçimde tedavi edildiği bildirilmiştir. Lamotrijin, antikonvülsif olarak 1994’de FDA tarafından onaylanmış ve bugüne kadar tedaviye dirençli 99 iki uçlu bozukluk olgusunda kullanılmıştır. Yapılan en geniş çalışmada lamotrijinin tedavi etkinliği araştırılmış ve 41 depresif hastada %68 oranında, hipomanik, manik ya da karışık hecmesi olan 31 hastada ise %84 oranında orta veya belirgin düzeyde iyileşme saptanmıştır. Valproata lamotrijin eklenen bir çalışmada birkaç günden başlayıp bir yıl kadar süren iyilik halinden söz edilmiştir. Tedaviye dirençli 16 hastada 50-250 mg (ortalama 141 mg/gün) lamotrijin kullanılması sonucu, tüm hastalarda depresif belirtilerde düzelme olmuş ve tedaviye yanıt verenler arasında yalnızca bir kişide karışık hecme hipomaniye kayma göstermiştir. Yanıt vermeyen hastalardan bir tanesinde depresyondan karışık hecmeye, bir tanesinde de depresyondan maniye kayma saptanmıştır. Lamotrijinin etkinliğinde 5-HT1A reseptorlerinin rolünü araştıran bir çalışmada 10 sağlıklı kişiye seçici 5-HT1A reseptor agonisti ipsapiron verilerek, beden ısılarının ve plazma kortizollerinin verdiği yanıt değerlendirilmiştir. Bir hafta süreyle günde 100 mg olarak verilen Lamotrijinin hipotermi ya da kortizol yanıtında değişiklik yapmadığı saptanmıştır. Az sayıda denekle ve kısa sürede gerçekleştirlen çalışma bu şekliyle lamotrijinin etki mekanizması içinde 5- HT1A reseptor işlevinin bulunduğunu kanıtlayamamıştır. Duygudurum bozuklukları alanındaki çalışmalarda kullanılan diğer ilaçların aksine, lamotrijinin antimanik ve koruyucu tedaviden daha çok iki uçlu bozukluğun depresyonunda kullanılması önerilmektedir. Duygudurum bozukluğu alanında çalışan bir çok hekimin ortak gözlemi olan ama bugüne kadar yapılan kontrollu çalışmalarla henüz ortaya konamamış bir özellik de Lamotrijin’in hızlı etkisidir. Pek çok kongre, sempozyum vb tartışma ortamında Lamotrijin’in BP hastalığın depresif evresinde uygulandığı günden itibaren 1 hafta içinde belirgin olarak etkin olduğu dile getirilmektedir. Bu arada çeşitli yan etkileri yanında en sık yan etkisinin %5-10 oranında görülen deri döküntüsü (rash) olduğu, bunun da hızlı doz arttırımı ile bağlantılı olduğu bildirilmiştir. Bizim klinik gözlemlerimiz de bunu doğrular niteliktedir. Bildirilen en ciddi yan etki ise Stevens-Johnson Sendromudur.
Gabapentin
Yapısal olarak GABA’ya benzemekle beraber ondan farklı etki gösteren bir antiepileptiktir. Etki biçimi kesin olarak bilinmemektedir. Gabapentin nötral aminoasit taşıyan sistem için hem substrat hem de inhibitördür ve ayrıca sodyum kanallarını bloke eder. Tekrarlayıcı ateşlemeyi etkilediği, bu etkisini sodyum kanalları üzerinden yaptığı ileri sürülmektedir. Ayrıca kalsiyum kanallarını ilgilendiren yeni bir bağlanma yeri üzerinden etki edebileceği de belirtilmektedir. Parsiyel nöbetlerde etkin olduğu, etkinliğin dozla paralellik gösterdiği bildirilmiştir. En fazla sekonder jeneralize parsiyel nöbetlerde etkindir. Gabapentinin duygudurum düzenleyici ve olası antidepresan özellikleri bulunmaktadır. Araştırmacılar duygudurum bozukluğu bulunmayan ve gabapentin verilen epileptik hastaların duygudurumlarında belirgin düzelme olduğunu ve bunun epileptik aktivitedeki düzelme ile ilişkisinin bulunmadığını saptamışlardır. Yapılan bir açık çalışmada da 45 dirençli iki uçlu bozukluk tip I ve II hastasına depresif dönemlerinde gabapentin 1,000-2,000 mg/gün dozunda verilmiş ve %53 oranında yanıt alınmıştır. Kırk yedi hasta üzerinde yürütülen bir açık çalışmada, iki uçlu bozukluğu olan hastalara 6 ay süreyle 600-4,800 (ortalama 1,500 mg/gün) gabapentin verilmiş ve çoğunda düzelme olduğu bildirilmiştir. Yapılan bir diğer açık çalışmada da standart duygudurum dengeleyicilere yanıt vermeyen 15 hastaya 6 hafta süreyle gabapentin verilmiş ve bu sürenin sonunda hastaların depresyon skorlarında anlamlı düzeyde düşme saptanmıştır. Çift-kör, çapraz tasarımlı bir çalışmada ise dirençli iki uçlu bozukluğu olan hastalara rasgele gabapentin, lamotrijin veya plasebo verilmiş ve lamotrijin ile %50, gabapentinle %39 yanıt alınmıştır. Lamotrijinle iki uçlu tip I ve II hastalar ile tek uçlu hastalarda alınan yanıtlar sırasıyla %100, %44 ve %20 bulunmuştur. Aynı sıralama gabapentin ile %60, %50 ve %0’dır. Yan etkileri seyrek görülür ve hafiftir. Emilim oldukça hızlıdır. Proteinlere bağlanmaz. Yarılanma ömrü 5-9 saattir. Etkin kan düzeyi belli değildir. Sonuçlar gabapentinin ancak orta derecede manik hastalarda tek başına kullanılabileceğini, ek tedavi olarak da her tür manik hastaya güvenle verilebileceğini kanıtlamaktadır.
Topiramat
En yeni antiepileptiklerden biri olup birden fazla yolla etkilidir. Başlıcaları voltaja bağımlı sodyum kanalları inhibisyonu; kainat /AMPA tipindeki glutamat reseptörlerinin blokajı; benzodiazepine ait olmayan bir reseptöre bağlanarak GABA işlevlerinin güçlendirilmesi; ve karbonik anhidraz inhibisyonudur. Ayrıca bazı karbonik asit anhidraz izoformlarını da inhibe eder. Farklı etki özelliklerine sahip olduğundan, topiramatın da geniş bir etki alanı olması beklenir. Erişkinlerde günde 200-600 mg arasında, iki veya üçe bölünmüş dozda kullanılması önerilmektedir Dokuz yüz miligrama kadar verilebileceği fakat 600 mg’ın üstüne çıkmanın gereksiz olduğu belirtilmektedir. Etkisi dozla paralellik göstermekle birlikte, çok yüksek dozlarda etkinliği değişmekte, buna karşın yan etkilerinin sıklık ve şiddeti artmaktadır. İlaç dozunun yavaş arttırılması ile (50 mg/hafta) yan etkilerin en aza indirilebileceğine dikkat çekilmektedir. Manik, hipomanik veya karışık hecme özellikleri gösteren hızlı döngülü olgularda tedaviye 200-1200 mg /gün düzeyinde topiramat eklenmesi ile hastaların % 57’sinde orta ve belirgin derecede düzelme gözlenmiştir. Hastalarda topiramatın tedaviye eklenmesinden 72 saat sonra düzelme kaydedildiği, iyi tolere edilebildiği, ve en sık yan etkisinin parestezi olduğu bildirilmiştir. Şiddetli mani tablosuyla hastaneye yatırılan hastalarda günde ortalama 614 mg (50-1,300 mg/gün) topiramat verilmesi sonucu, Young Mani Ölçeğinde %28 oranında düşme, ve yan etki olarak da %10 oranında parestezi, iştahsızlık, kilo kaybı, kabızlık ve bulantı gözlenmiştir. Topiramatın sedasyon, halsizlik, psikomotor yavaşlama yapıcı ve böbrek taşı oluşumunu hızlandırıcı etkileri bildirilmiştir. Tedavi sırasında baş dönmesi, yorgunluk, baş ağrısı, ataksi, uykuya eğilim, nistagmus, parestezi, diplopi, iştahsızlık, tremor, ağız kuruluğu, karın ağrısı, kilo kaybı, bilişsel güçlükler gibi yan etkiler görülebilir. Topiramat alan olgularda böbrek taşı görülme sıklığının normal popülasyonda beklenenin on katı olduğu bildirilmiştir. Yarılanma ömrü 20-25 saattir. Proteinlere bağlanma oranı düşüktür.
Okskarbazepin
Karbamazepinin 10-keto-türevi olan okskarbazepin de, tıpkı karbamazepinin kendisi gibi akut antimanik etki göstermektedir. Karbamazepindeki oksidatif metabolizmanın tersine, okskarbazepin hızla aktif metaboliti olan, 10,11-dihydro-10-hydroxy-karbamazepine dönüşür. Bu sırada sitokrom P450 sistemi ne okskarbazepinin kendisi ne de monohidroksi türevi için devreye girmez ve hepatik oksidatif metabolizma uyarılmaz. Karbamazepin ile okskarbazepinin doğrudan karşılaştırılması her iki ajanın epilepsideki etkinliği açısından farklılık göstermediğini ortaya koymuştur. Hatta çok sayıda antiepileptik ilacı birlikte alan kişilerde karbamazepin yerine okskarbazepin verilmesinin dirençli bazı hastalarda nöbet kontrolunu artırdığı da söylenmektedir. Öte yandan, sitalopram ve karbamazepin kullanan iki olguda karbamazepin kesilip yerine okskarbazepin verilmesiyle sitalopram seviyesi ve antidepresif etkinliğin arttığı gösterilmiştir. Büyük bir olasılıkla bunun mekanizması da hepatik enzim uyarısının ortadan kalkması nedeniyle diğer ilaçların kan düzeylerindeki iyileşmelerdir. Ayrıca, bu hastalarda bilişsel işlevler ve uyanıklıkta artma da tanımlanmıştır. Akut manide kullanımı da aynı şekilde cesaret verici gözükmektedir. Günde 900 mg okskarbazepinin antipsikotikle kombinasyonu sonucu manik ve şizoaffektif belirtilerde azalma tanımlanmış ve bu azalmanın sedasyondan daha farklı bir mekanizma ile ortaya çıktığı bildirilmiştir. Akut manide haloperidol/lityum ile okskarbazepini çift kör karşılaştırmalı olarak değerlendiren iki ayrı çalışmada haloperidol/lityum ile okskarbazepinin etkinliği benzer, fakat haloperidolün etkisi daha hızlı bulunmuştur. Fakat, henüz koruyucu tedavide bir duygudurum dengeleyici olarak kullanımı konusu açıklık kazanmamıştır. Yalnızca bu noktada iddia edilebilecek olan okskarbazepinin karbamazepine kıyasla daha iyi tolere edilebileceğidir. Hem diazepamla kombine eden hem de karşılaştıran çalışmalarda belirgin antimanik etkinlik gösterilmiştir. Okskarbazepin kullanımı ile ilgili olarak bildirilmiş tek sorun bazı hastalarda hiponatremi görülmüş olmasıdır. Tuberoz skleroz tedavisi görmekte olan bir tek olguda da okskarbazepin ile hızlı döngülü seyir kazanma tablosu geliştiği bildirilmiştir.