Genel Klinik Bilgi – Duygudurum Bozuklukları – Duygudurum Bozukluklarında Tutuşma Fenomeni

Tutuşma (kindling) fenomeni ilk kez 1967’de Goddard tarafından tanımlanmıştır. Tanımlandığı günden bugüne oldukça ilgi çekmiş, özellikle de son yıllarda çok sayıda araştırmacının ilgi odağı olmuştur. Klinik bağlantıları kurulan bu fenomen, nörolojik hastalıkların (epilepsi gibi) yanı sıra psikiyatrik hastalıkların etiyolojisi ile ilgili yeni teorilerin doğmasını sağlamıştır. Şizofreni, psikomotor epilepsi, bipolar affektif hastalık ve alkolizm tutuşma fenomeni ile bağlantısı kurulan psikiyatrik hastalıklar arasındadır. Tutuşma fenomeni, daha önce tek nöron kayıtlarında görülen “posttetanik potentiation”a benzer bir durumdur. Eşik altı elektriksel uyarıların tekrarlanması sonunda git gide şiddetlenerek ilerleyici bir karakter gösterir ve sonunda epileptik bir nöbeti ortaya çıkartır. Tutuşmanın üç önemli bileşeni vardır: a) Başlangıçtaki uyarılar eşik altıdır ve bu uyarılara o an için görünen bir cevap yoktur; b) Hayvanın türü ve nöronun bulunduğu MSS bölgesine göre değişmek üzere, ilk uyarıdan sonra belli bir süre geçer; c) Tutuşma kendini şiddetlendirir, büyür ve sonunda bizim tespit edebildiğimiz (epileptik nöbet, psikiyatrik bir semptom vb.) ya da edemediğimiz bir olayla son bulur.

Beynin bütün bölgeleri tutuşma fenomenine aynı hızla cevap vermez, kimi daha hızlı, kimi daha yavaş cevap verirken, bazı bölgeler hiç cevap vermeyebilir. Limbik bölgeler; özellikle de amigdal, piriform korteks ve olfaktor bulbus tutuşmaya iyi cevap veren sahalardır. Hippokampusun cevabı daha da fazla olabilir. Tutuşma fenomeninde eşik altı uyanlar ne kadar fazla tekrarlanırsa, sonraki deşarjların amplitüd ve süresi de o kadar fazla olur. Ancak tutuşma yalnızca dışarıdan verilen (evoked) elektriksel uyarılar ile oluşmaz, spontan olarak da meydana gelebilir. Buna iyi bir örnek interiktal dikenlerdir. Hayvan modelinde, hayvan kol ve gövdeyi kapsayan klonik bir konvülsiyon geçirdikten sonra tutuşmaya standart bir cevap vermiş demektir. İşte bu cevaptan sonra spontan iktal nöbetler ortaya çıkar ve daha sonra da interiktal dikenler kendiliğinden görülmeye başlar. Tipik bir tutuşma olayında tekrarlanan eşik altı uyarılardan sonra hayvanda bir donakalım meydana gelir. Tutuşma ilerledikçe, belli bir sürenin sonunda ağız hareketleri, sonra klonik baş hareketleri başlar. Ardından ön ekstremitelerde klonus, klonik hareketler meydana gelir ve hayvan düşer. Eğer hayvan bu nöbetten sonra birkaç ay dinlendirilir ve ardından tekrar uyarılırsa, ilk ya da ikinci uyarıda tam bir cevap verir. Yani bu seferki tutuşma daha kolay olur. Eğer uyarılar durmaksızın tekrarlanırsa hayvanda spontan tek ve peş peşe nöbetler (running fits) başlar. Bu, tutuşma fenomenin yalnızca motor alandaki görüntüsüdür. En tipik örnek olduğu için buraya alınmıştır, ama bu fenomenin davranışsal alanda da etkileri vardır.

Tutuşma fenomeni akut ya da kronik olarak meydana gelebilir. Yani bir etkene akut olarak maruz kalmak olduğu kadar, kronik biçimde maruz kalmak da tutuşma yaratabilir. İkinci olarak, kortikal ve subkortikal bölgelerde farklı özellikler gösterebilir. Kortikal bölgedekileri fenitoin ile bloke etmek mümkünken, subkortikal olanlar bu ilaca değil, diazepama cevap verirler. Yine tutuşma fokal veya jeneralize olabilir. İlk başlangıçta beynin sadece uyarılan bölgesi tutuşma fenomeni gösterirken uyarı devam ederse beynin bu bölgeyle komşu olmayan başka bölgelerinden deşarjlar gelmeye başlar. Başından beri en iyi bilinen durum olduğu için epilepsi ile ilgili örnekler verdik, fakat hiç şüphesiz başka modeller de vardır. Epilepsi genellikle bir kafa travması ya da serebrovasküler olayın hemen ardından değil, kimi zaman yıllara uzayabilen bir süre sonrasında meydana gelir. Bu aralık belki de epilepsi patojenezinde tutuşma teorisi lehinde ele alınabilir. Ayrıca epilepside zaman zaman karşımıza çıkan ikincil odaklar da, ardışık uyarılar sonucu tutuşmanın yayılması, jeneralize olması kavramıyla anlaşılabilir. Örneğin bir hemisferde oluşmuş bir tümör nedeniyle burada zaten bir odak varken, aynı ya da karşı hemisferde ikincil bir epileptik odağın açılması, tümörün o bölgeye yayılması ya da atlamasından çok tutuşmanın yaygınlaşması ile ilgilidir.

Tutuşma insanlarda epilepsi modellerinin dışında da görülür. Kronik ağrı tedavisi için talamusu uyarılan bir hastada ve EKT alan bir başka hastada tutuşma fenomeni görüldüğü bildirilmiştir. Ancak bu bulgular daha sonra tekrarlanamamıştır. Tutuşmanın beyinde yarattığı iki önemli değişiklik vardır. Bunlardan birisi özellikle yosunsu liflerden kollaterallerin dağılmasıdır. Bu kollateraller genellikle çıktıkları nöronun yakınında bir bölgeye dağılırlar. Bu dağılma etkisinin özellikle hippokampusun uyarılabilirliğini arttırdığı söylenmektedir. İkinci olarak tutuşma fenomeninin astrosit aktivasyonunu arttırdığı bildirilmiştir. Astrositler beyinde bir bölgede hasar olduğunda o bölgede toplanırlar ve fagositozun yanında bir çeşit asidik protein salarak ölü dokunun ortadan kalkmasına yardımcı olurlar. Status epilepkustan sonraki saatlerde de rastlanan bu duruma tutuşma fenomeninden sonra da rastlanmıştır. Şimdiye kadar tutuşma yaratan ajanlar olarak şunlar bildirilmiştir: Bikukulin (GABA antagonisti), pikrotoksin, met-enkefalin pilokarpin, glutamat, karbakol ve lidokain. Bunlara kimyasal olarak tutuşma yaratan ajanlar diyebiliriz. Bir yönde sinaptik geçiş kolaylaşınca ikinci geçiş de kolaylaşmaktadır. Bu durumda sinaptik geçişi arttıran ilaçların tutuşmayı kolaylaştırması, azaltanların da tutuşmayı engellemeleri gerekir. Bu açıdan bakıldığında GABA inhibitörlerinin kolaylaştırıcı, GABA agonistlerinin veya GABA erjik ilaçların engelleyici olmaları beklenir (benzodiazepinlerin GABA üzerinden etkili olduğunu, muskimolün GABA’ya agonistik etki gösterdiğini hatırlayınız). Bazı ilaçlarsa bu konuda anatomik spesifite gösterirler. Örneğin bikukulin kortekste tutuşma etkisi gösterirken amigdalde göstermez. Öte yandan bazı ilaçlar arasında farmakolojideki çapraz toleransa benzer bir durum vardır. Yani bir ilaç ile başlatılan kimyasal tutuşma etkisi başka bir ilaçla devam ettirilebilir. Yani birinci ilaç bırakılıp ikinci ilaç uygulamaya konulsa bile, birinci ilaç veriliyormuş gibi ya da tekrarlanıyormuş gibi tutuşmada kolaylık elde edilir. Karbamazepinin iki uçlu duygudurum bozukluğunun özellikle hızlı döngülü olan grubunda daha etkili olduğunu düşününce, belki iki uçlu duygudurum bozukluğunun özellikle hızlı döngülü formunda tutuşma fenomeninin etkili olduğu çıkarımı yapılabilir. Yine hipotalamus-hipofiz-adrenal aksındaki aktivitenin duygudurum bozukluklarında yeri olduğu bilinmektedir. Deksametazonla suprese hastalardaki kortizol yüksekliğinin gerçek nedeni henüz bilinmemektedir, ancak hipotalamustaki CRF hiperaktivasyonu akla yakın bir neden olabilir. CRF duygulanım bozukluklarında önemli bir yere sahiptir. İlginçtir ki, intraventriküler CRF uygulaması özellikle limbik bölgelerde tutuşma fenomenine neden olmaktadır. Enjeksiyondan 4-8 saat sonra tipik limbik nöbetler meydana gelir. Tutuşma fenomenini yaratan lidokain, hipotalamusta CRF salınımına neden olur ve bu etkileri karbamazepin ile bloke edilebilir. Diazepam lidokain tutuşmasının hem gelişmesini hem de tamamlanmasını engeller. Fakat, hem karbamazepinin hem de diazepamın tutuşmadan sonraki spontan nöbetlerin engellenmesi üzerinde bir etkisi yoktur. Spontan nöbetlerin, özellikle elektriksel uyarı ile ortaya çıkanların en iyi fenitoin ile bloke edildiği görülmüştür.

Bu ilk bilgilerden sonra, şimdi de klinik bazı noktaların gözden geçirilmesinde yarar vardır. Bipolar hastalarda zamanla nöbetlerin söndüğüne dair görüşlerin yanında, bunların sıklaştığı iddiaları da bulunmaktadır (Post 1989). Başlangıcında psikososyal stres faktörlerinin etkisinden kuşkulanılsa bile, hastalığın endojen bir nitelik kazandığı görülmektedir. İlk başlarda benzodiazepinler yarar sağlasa da, disforiyi aşan, hastalığın klinik bir tablo olarak görülmeye başladığı ve yineleyici depresif atakların ortaya çıktığı dönemde psikoterapi ve yanı sıra trisiklik antidepresanlar, MAOI’ler ve EKT etkili olmaktadır. Bu dönemde lityum ve karbamazepinin etkileri belirgin değildir. Ataklar sıklaşmaya başladığında lityum, karbamazepin veya valproat neredeyse tek seçenektir. Bütün bu sonuçlardan çıkan ortak nokta, bipolar hastalığın etiyolojisinde tutuşma fenomenin olabileceği ve bu fenomenin gelişmesi durdurulmadan ya da ortadan kaldırılmadan hastalığın tedavisinin de güç olduğudur. İlk bakışta, epileptik nöbetlere benzer bir görünüm sunmalarından ötürü EKT ile tutuşma arasında bir benzerlik olması gerekiyormuş izlenimi alınsa da, aslında benzerlikleri çok azdır. EKT ekstrakranyal olarak eşik üstü akım verilmesini ve kür ilerledikçe her seferinde akımın arttırılmasını gerekli kılan bir uygulama şeklidir. Nöbet eşiği giderek yükselmektedir. Etki süresi geçicidir ve barbitüratlarla bloke edilemez. Buna karşılık tutuşma fenomeninde uyarı, intraserebral olarak ve eşik altı oluşur. Uyarılma arttıkça eşik düşer ve etkisi devamlıdır. EKT uygulamaları sırasında zaman zaman görülen “geç nöbetler” tutuşma fenomenine benzer bulunmuştur. Geç nöbetler, beyin hasarı bulunan ya da epilepsi öyküsü olan kişilerde EKT yapıldığında ortaya çıkmıştır. Bu nöbetler daha çok genç erkeklerde bildirilmiştir. Bilindiği gibi bu grupta eşik yaşlılara göre daha düşüktür, bu yüzden de bu hastalarda eşiğin bir hayli üstünde akım verilmiş olması olasılığı her zaman daha yüksek olagelmiştir. Bugün ise artık eşiğin hemen üzerinde akım verilmesi mümkündür, böylece eskiye göre daha az enerji verilmiş olmaktadır. Ayrıca artık rutine girmiş durumda olan anestezi de nöbet eşiğini yükseltmektedir. Bu gibi nedenlerle geç nöbetler yaklaşık yirmi yıldır hiç bildirilmez olmuştur. EKT’nin epilepside etkin olduğunu Sackeim iddia etmiştir (1983). Sackeim’a göre EKT bu hastalarda nöbet eşiğini yükselterek ve inaktif durumdaki inhibitör yolakları aktif hale geçirerek etkili olmaktadır. Aslında bu iddia bu şekliyle olmasa bile, benzer bir ifadeyle 50 yıl önce gündeme getirilmişti. Geç nöbetler, bugün artık ortaya çıkmasalar bile, tutuşma fenomeniyle EKT’nin en çok benzeşen yönüdür. Uyarı verilmiş, tutuşma başlatılmış ve bir süre sonra nöbet tekrarlanmıştır.