Tianeptin:
Tianeptin diğer antidepresiflere göre oldukça farklı yapı ve etki mekanizmasına sahip bir trisiklik dibenzotiazepin grubu antidepresifdir. Etki mekanizması, bilinen diğer tüm antidepresiflerin tersine, sinaptozomlarda ve trombositlerde serotonin gerialımını arttırmaktır. Depresyon patogenezinde serotonin ve noradrenalin defisiti olduğu bilinmektedir. Bundan yola çıkarak, monoamin gerialımını bloke etmek koşuluyla sinaptik aralıkta monoamin miktarını arttırmak ve bu yolla depresyonu tedavi etmek gerektiği kabul edilmiştir. Bu görüşe dayanarak, TCA/HCA’lar, SSRI’lar, SNRI’lar sentezlenmiş ve depresyon tedavisinde kullanılmışlardır. Fakat yapılan çeşitli araştırmalarda, bu tür ilaçların, özellikle de imipramin, desipramin, fluvoksamin gibi kronik kullanımlarında bir süre sonra monoamin gerialımının arttığı gözlenmiş ve antidepresif etkinliğe bu durumun da neden olabileceği; ayrıca depresyonda serotonin defisiti yerine bazı kişilerde serotonin fazlalığı olabileceği de düşünülerek, doğrudan serotonin gerialımını arttıran ilaçların sentezlenmesine çalışılmıştır. Tianeptin, bu görüşten yola çıkarak elde edilmiş ve yapılan hayvan deneylerinde antidepresif etkinliği kanıtlanarak insanlarda kullanılmaya başlanmıştır.
Biyoyararlanımı %99 kadardır. Gastroentestinal sistemden hızla ve tama yakın olarak emilir. Besinlerden hafif düzeyde etkilenir. Alkol ise, hem emilimini hem de plasma düzeyini azaltır. Dağılımı düşüktür ve kararlı plasma seviyelerine ancak bir ayda ulaşabilir. % 95 oranında plasma proteinlerine bağlanır. Yarılanma ömrü 2.5 saattir. İlk geçiş metabolizmasına uğramaz. Karaciğerde CYP 450 sisteminde beta oksidasyon ve N-demetilasyon yoluyla metabolize olursa da, %8 oranında değişmeksizin atılır. Aktif metabolitleri vardır. Atılımı idrar yoluyladır. Tianeptinin, terapötik dozu ortalama 37.5 mg /gündür. Nadiren en fazla 50 mg’a çıkılmak zorunda kalınılabilir. Yarılanma ömrünün çok kısa olması nedeniyle mutlaka güne eşit olarak bölünmüş 3 dozda alınmalıdır. Yaşlılarda, günde 2 defada toplam 25 mg dozunda önerilir. Sedasyon yapmaz; uyku dönemlerine doğrudan etkisi bulunmaz; fakat, klinik kullanımda uyku dengesini düzenlediği sanılmaktadır. İleri hayvan deneylerinde, klasik antidepresiflerin tam tersi olarak, serotonine bağlı davranış bozukluğunu ve özellikle de agresyonu düzeltici, dikkat, hafıza ve öğrenme yetilerini arttırıcı etkilere sahip bulunmuş; ayrıca, stresör faktör sonrası ortaya çıkan depresyonda etkin olduğu ve bu anksiyolitik etkisinin 5-HT 1A agonistleri olan gepiron ve buspirona benzerlik gösterdiği gözlenmiştir. Hatta, strese sekonder depresyonda etkin olması nedeniyle tianeptin, post travmatik stres bozukluğunda da (PTSD) önerilmektedir (Kamoun 1994, Bourgeois 1991).
Yanetkiler: Tianeptin kullanımı sırasında yan etki nedeniyle ilacı bırakma oranı sadece %5 olarak saptanmıştır. Genelde çok iyi tolere edilebilen ve doz aşımında oldukça emniyetli olduğu görülmüş olan bir antidepresifdir. En sık görülen yan etkileri arasında ağız kuruluğu ve ağızda acı tat, kabızlık, uyuşukluk hissi, gerginlik, bulantı ve rüya içeriğinde değişmeler sayılabilir. Bunun dışında nadiren baş ağrısı, postural hipotansiyon ve taşikardi yapabilir. Ani kesilmesinde çekilme sendromu görülmez. Normal fizyolojik fonksiyonlara sahip olan depresif hastalarda hematolojik, renal, hepatik, metabolik ve diğer biyokimyasal parametrelerde değişime neden olmaz. Kompanse sirozlu hastalarda emniyetle ve etkin tedavi dozunda kullanılabilir. Yaşlılarda ve böbrek yetmezlikli hastalarda atılımı gecikeceğinden aktif metabolitleri yoluyla yarılanma ömrü uzar ve bu nedenle doz ayarlanması gerekir. Böyle durumlarda ve >70 yaş olgularda maksimal doz 25 mg /gün olmalıdır.
İlaç Etkileşimleri: CYP 450 enzim sistemini indüke veya inhibe etmez. Fakat, bu enzim sisteminde metabolize olduğu için bazı ilaçlar ile etkileşime girerek plasma düzeylerinde artış ortaya çıkabilir. Ayrıca plasma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için, proteine bağlanan diğer ilaçlarla rekabete girebilir. Örneğin salisilik asit (aspirin) tianeptinin proteine bağlanmasını engelleyerek serbest miktarını artırdığından, ortak kullanım sırasında tianeptin dozu azaltılmalıdır.
Trazodon:
Trazodon, tiazolopiridin derivesi olan bir antidepresifdir. Tiazolo halkası alprazolamda da bulunmakta ve antidepresif etkinliğin nedeni olduğu savunulmaktadır. Yapısal olarak TCA/HCA ve MAOI’ lerine benzemez ve antikolinerjik etkisi minimal düzeydedir. Hızla gastroentestinal sistemden emilerek, 1-2 saat sonra plasma pik düzeyine ulaşır. Yarılanma ömrü 6-11 saat arasında değişir. Karaciğerde metabolize olur ve sadece bir aktif metaboliti yani, m-klorofenilpiperazin (mCPP) bulunur. Aktif metabolitinin postsinaptik serotonin agonistik etkisi vardır. % 75 oranında idrar yoluyla atılır. Trazodonun alfa 1 ve alfa 2 adrenerjik antagonistik ile antihistaminerjik aktivitesi vardır. Yanetkileri bunlara bağlıdır. Primer olarak major depresyonda kullanılır. Ayrıca uyku kalitesini arttırır; total uyku süresini uzatır; gece uyanma sıklığını ve uyanık kalma süresini azaltır; REM fazını kısaltır. TCA’ ların tersine derin uykunun 4. fazını kısaltmaz. Özellikle belirgin anksiyeteli depresyon olgularında, antihistaminerjik aktivitesine bağlı olarak gelişen sedatize edici etkisinden yararlanılır. Aynı şekilde düşük dozlarda, yaşlılarda görülebilen ciddi ajitasyon tablolarını düzeltir. Trazodonun düşük dozları (25-75 mg /gün) hipnotik amaçlı kullanılabilir. Ayrıca, SSRI’ye bağlı insomnia vakalarında da, 50-100 mg dozunda gece yatmadan önce verilebilir. Depresyonda doz ortalama 200-600 mg /gün’dür. Tedaviye sıklıkla 50 mg ile başlanır. İkinci günden itibaren 100 mg’a, eğer ortostatik hipotansiyon veya aşırı sedasyon görülmemişse, 3. ve 4. günlerde 150 mg dozuna hızla çıkılabilir. Bazı yazarlara göre antidepresif etkinlik için günde 400-600 mg gerekir; bazılarına göre ise 300-400 mg yeterlidir. Yarılanma ömrü çok kısa olduğundan güne bölünmüş dozlar halinde kullanılması şarttır.
Yanetkileri: Trazodonu TCA’lardan ayıran en önemli farkı, antikolinerjik etkisinin yok denecek kadar az olmasına karşın, yine de ortostatik hipotansiyona neden olabilmesidir. Fakat, diğer antikolinerjik yanetkilerden olan kabızlık ve idrar retansiyonu yapmaz. Sıklıkla doz artışına bağlı olarak ortaya çıkan diğer yanetkileri ise, halsizlik, bilişsel işlevlerde bozulma, başağrısı ve bulantıdır. Sedasyon düşük dozlardan itibaren görülür. Alfa adrenerjik blokaj sonucu, bazı hastalarda ağız kuruluğu yapabilir. İmipraminde görülen antiaritmik etki ve EKG değişiklikleri trazodonda ortaya çıkmaz. Sadece önceden mitral prolapsus ve ventriküler erken atımı olanlarda aritmiyi artırabilir. Priapizm, Trazodonun önemli bir yanetkisi olup, 1/6000 oranında görülür. Kadınlarda da nadiren clitoral hassasiyete neden olduğu bildirilmiştir. Priapizm, bilindiği gibi, seksüel uyarı olmaksızın ortaya çıkan uzamış ve ağrılı ereksiyon halidir. Bu etki de alfa 2 adrenerjik antagonizmanın bir sonucudur. Daha önceden böyle bir öyküsü olanlarda trazodona bağlı priapizm daha uzun sürer ve daha ağrılı olur.Tedavi edilmezse penisin gangrene olması ile sonuçlanacağından hemen ilaç kesilmeli, geçmez ise bir ürolog yardımıyla bulbus kavernoza içine alfa adrenerjik agonist etki için 1-1000 defa sulandırılmış epinefrin 0.2 ml kadar enjekte edilmelidir. Bazen cerrahi girişim gerekebilir, fakat bu yöntemin kalıcı impotans riski vardır. Trazodon ile diğer cinsel işlev bozuklukları da görülebilir. Trazodon gebelerde ve emzirenlerde kontrendikedir. Ayrıca renal ve hepatik hastalarda da dikkatle kullanılmalıdır.
İlaç Etkileşimleri: SSRI’ye bağlı insomnia durumlarında kombine edilirse, bazıları trazodonun plasma seviyelerini artırır. Diğer merkezi sinir sistemi depresanları ve alkol ile birlikte alınırsa, trazodon bu tür ilaçların MSS deprese edici etkilerini artırarak kognitif konksiyonlarda belirgin bozulmaya neden olur. Klasik MAOI’leri ve EKT ile birlikte kullanılmaz. Clonidin gibi antihipertansif ilaçlarla hipotansif tablolara sebebiyet verir.
Nefazodon:
Nefazodon, trazodonun sentetik bir fenilpiperazin analoğudur. Piperazin halkasına eklenmiş olan ve iki uçta yeralan fenil halkalarından birinde bir klor atomu bulunur. Bu yapı trisiklik yapıyı andırsa da, onlardan farklıdır ve ikili etkiye sahiptir. Hem 5-HT 2 inhibisyonu hem de serotonin gerialım inhibisyonu yaparak etkisini gösterir.Gastrointestinal sistemden hızlı ve tama yakın emilerek, plasma pik seviyelerine 1-3 saat sonra ulaşır. Karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına yoğun bir şekilde uğrar. Bu nedenle biyoyararlanımı ancak %15-25 kadardır. Kararlı plasma düzeyine de 3-4 gün sonra ulaşır. Plasma proteinlerine %99 dan fazla bağlanır. İlaç kullanımına ara verilirse vücuttaki miktarının tümü 24 saat içinde atılır. Yarılanma ömrü 2-4 saattir. Fakat yaşlılarda bu süre daha uzun ve plasma düzeyi de daha yüksektir. Karaciğerde CYP 2D6 enzimi ile metabolize olur. Bu enzim aktivitesi düşük olan kişilerde doz azaltılması uygundur. Üç major metaboliti vardır: 1) Hidroksinefazodon, 2) Triazolo-dion, 3) Metaklorofenilpiperazin (M-CCP). Hidroksinefazodon metaboliti, ana molekül kadar etkindir ve hem 5-HT gerialımını hemde 5-HT 2 reseptörünü güçlü bir şekilde inhibe eder. Triazolo-dion, nefazodondan daha zayıf bir 5-HT 2 reseptör blokeri olup, serotonin gerialımını da engellemez. M-CCP, diğerlerine göre daha güçsüz ve farklı etkili bir metabolittir. Postsinaptik 5-HT 2C reseptör agonistidir. Trazodon metabolitleri idrar ile atılırlar. Nefazodon güçlü 5-HT 2 reseptör blokeri ve daha zayıf olarak da serotonin gerialım inhibitörüdür. Bu iki etkiye bağlı olarak sürekli kullanımda, hem 5-HT reseptörlerinde sayı ve duyarlılığı azaltır, hem 5-HT 1A reseptör duyarlılığını arttırır hem de sinaptik aralıkta serotonin konsantrasyonunu ve sinapsta kalış süresini artırır. Beraberinde serotonin salınımı da bir miktar artar. Ayrıca, zayıf düzeyde antikolinerjik ve yok denecek kadar az düzeyde de antihistaminerjik, alfa 1 antagonistik etkileri bulunmaktadır. Fakat, alfa 2 adrenerjik ve dopaminerjik antagonizma yapmaz. Başlangıçta çok kısa süreyle ve çok zayıf olarak NE gerialım inhibisyonu da yapar; fakat, bu etki uzun süre kullanımda ortadan kalkar. Non-lineer bir farmakodinamiğe sahiptir. Nefazodon ilk major depressif episodda olduğu kadar, melankoli semptomlu ve rekürren depresyonlarda da etkin bulunmuştur. Ayrıca kadınlardaki premenstrual disforik bozuklukta depresyon olsun olmasın kullanılabilir. Hayvan deneylerinde analjezik etkinliği saptandığından, ağrı bozukluklarının tadavisinde de önerilmektedir. Trazodonun normal kişilerde REM uykusunu artırdığı, major depresyonu olanlarda da REM uykusunu suprese etmediği saptanmıştır. Hem 5-HT 2 blokajı hem de antihistaminerjik etkisi nedeniyle sedatif etkinliğe de sahiptir. Bu nedenlerle depresyona eşlik eden uyku bozukluğu ve anksiyete durumlarında tercih edilebilir. Başlangıç dozu ilk hafta için 200 mg/gündür. Yanetkilerine tolerans hızla geliştiğinden, ikinci haftadan itibaren doz iki katına çıkılabilir. Sürdürüm tedavisi olarak da 400 mg /gün dozu önerilmektedir. Optimum terapötik aralığı 300-500 mg /gündür. Gerektiğinde en fazla 600 mg /gün dozuna çıkılabilir. Bazı hastalarda 100 mg /gün dozu bile yeterli olabilmektedir. Yaşlılarda 100 mg /gün ile başlanır ve rutin günlük tedavi dozu 200 mg dır. Yaşlılardaki optimum terapötik doz aralığı ise, 200-400mg /gün olarak belirlenmiştir. Yarılanma ömrünün kısalığı nedeniyle mutlaka güne eşit bölünmüş dozlarda kullanılmalıdır. Bir çok çalışmada etkinliği imipramin gibi TCA’lara ve SSRI’ lara eşit bulunmuştur (Sussman 1994,Goldberg 1997).
Yanetkiler: Yanetki insidansı düşüktür ve çoğu hem hafif hem de geçicidir. Bir kaç hafta içinde yanetkilere tolerans gelişir. Kilo artışı ,cinsel işlev bozukluğu, psikolojik uyarılma, ajitasyon yapmadığı gibi, kardiyotoksik de değildir. Düşük antikolinerjik etkisi nedeniyle %25-40 hastada ağız kuruluğu, bulantı, halsizlik, sersemlik, kabızlık ,asteni ve postural hipotansiyona sebeb olsa da, bu etkiler hiç bir zaman TCA’lardaki kadar kuvvetli olmaz. Çok nadir olarak tremor, anksiyete, insomnia, başağrısı ve ajitasyon bildirilmiştir. Bulantı, sersemlik ve asteni doza bağlı yanetkilerdir. Bulantı, tedavi süreci içinde kendiliğinden kaybolur. Nefazodon, dozaşımında öldürücü derecede toksik değildir .
İlaç etkileşimleri: Nefazodon da bir serotonin ve düşük düzeyde de olsa norepinefrin gerialım blokeri olduğu için MAOI’leri ile kombine edilmemeli ve MAOI’den nefazodona geçişte 14 gün, nefazodondan MAOI’ne geçişte ise 7 gün ilaca ara verilmelidir. Nefazodon, alprazolam ve triazolam ile birlikte alındığında bu ilaçların kan düzeylerini artırır. Terfenadin ve astemizol gibi antihistaminiklerle beraber kullanılmamalıdır. Nefazodon aynı zamanda CYP 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla etkileşir. CYP 2D6 ve 1A2 ile metabolize olanlarla etkileşmez. Yukarda etkileştiği bildirilen alprazolam, triazolam, terfenadin, astamizol tıpkı nefazodon gibi CYP 3A4 isoenzimi tarafından oksidatif metabolizmaya uğramaktadırlar
Alfa 2 Noradrenerjik Antagonistler
Bu tür etki mekanizmasına sahip olan mianserin, bir piperazinoazepin grubu tetrasiklik (HCA) antidepresifdir. Mianserin, uyarıldıklarında noradrenerjik ileti için inhibitör etkinliğe neden olan santral alfa 2 adrenerjik reseptörleri bloke ederek, noradrenalin aktivasyonu sağlar ve antidepresif etkinliğini bu şekilde gösterir. Monoaminlerin hiçbirinin gerialımını inhibe etmez. MAO enzim inhibisyonu da yapmaz. Alfa 1 antagonistik etkisi de vardır. Ayrıca 5-HT 2, 5-HT 1A ve H 1 blokajı da yaptığından anksiyolitik ve kuvvetli sedatif etkiye sahiptir. Antikolinerjik etkisi TCA’lara göre düşüktür. Sedatif etki daha çok antihistaminerjik etkinliğine bağlıdır. Gastroentestinal sistemden iyi emilir. Karaciğerde metabolize olarak idrar ile atılır. Özellikle sedasyon gerektiren orta dereceli reaktif, anksiyeteli ve endojen depresyonda etkili olduğu kadar, ağrı sendromuna da etkili bulunmuştur. Başlangıç dozu 30mg /gün olmasına karşın bazı hassas kişilerde 10 mg ile başlanabilir. Ortalama terapötik dozu 60-90 mg /gün’ dür. En erken ortaya çıkan etkisi sedasyondur. Özellikle sedasyon için tercih edildiğinde, gece yatmadan önce alınmalıdır. Bu şekilde 60 mg /gün dozda 1 hafta süreyle kullanıldığında uyku problemi sıklıkla düzene girer. Son yıllarda, ülkemizde bir çok klinisyen tarafından mianserin, bu özelliğinden dolayı sıklıkla diğer bir antidepresife ek olarak verilmektedir. Ağrı bozukluğunda daha düşük dozlarda 10-30mg /gün civarında kullanılır. Yapılan bazı çalışmalarda mianserinin, suisidal düşünceyi ya da eylemleri azalttığına yönelik bulgular elde edilmiştir. Bu etkinliği ise, 5-HT2, 5-HT3 ve 5-HT1A, 5-HT1C, 5-HT1D blokajına bağlanmaktadır. Özellikle 5-HT1D antagonizmasının antiagressif etkiye sebeb olduğu düşünülmektedir. 5-HT3 antagonizmasının insanlarda anksiyolitik etkiye, hayvanlarda ise hafıza ve davranışlarda düzelmeye neden olabileceği üzerinde durulmaktadır. Mianserin bir HCA yapısında olduğu, hafif antikolinerjik ve belirgin histaminerjik etkilere sahip olduğu için TCA’lar kadar şiddetli olmasa da benzer yanetki profiline sahiptir. Ayrıca hafif de olsa kan glikoz düzeyini artırabilir. Özellikle yaşlı hastalarda yanetkiler daha belirgin ve şiddetli olarak çıkmaktadır. Mianserin, maprotilin ve klomipramin kadar olmasa da epilepsi eşiğini düşürme riski taşır. Kardiyotoksik etkisi TCA’lara göre oldukça azdır. Bu nedenle myokard infarktı geçirmiş depresyonlu hastalarda kullanılabilir. Diğer TCA/HCA’ lara göre tolere edilebilirliği ve emniyeti daha iyidir. Dozaşımında ise, ölüm tek başına aşırı doz mianserin alınımından çok, multipl ilaç kombinasyonlarında görülmüştür. Bu nedenle dozaşımında da, TCA’lara göre daha emniyetli bulunmuştur. Sıklıkla toksik dozlarda artraljiye ve kan diskrezilerine neden olur. En sık görülenler agronilositoz ve aplastik anemidir