Antipsikotikler
Akut mani tedavisinde ve duygudurum düzenleyici olarak kullanılan ilaçlar yalnızca lityum ve antikonvülsiflerle sınırlı değildir. Antipsikotiklerin akut manide ve psikotik özellikli depresyonda yaygın olarak kullanıldığı, hatta maninin sonlanmasından altı ay sonrasına kadar da bu kullanımın uzadığı bildirilmiştir. Burada kastedilen duygudurum düzenleyici amaçla kullanımı değil, akut hecmenin tedavisindeki uzamış kullanımdır. Ayrıca duygudurum düzenleyici amaçla depo preparatların önerildiği çalışmalar da bulunmaktadır. Bu konudaki önemli bulgulardan birisi de klasik antipsikotiklerin iki uçlu bozukluğu olan hastalarda %20 ile 40 arasında değişen oranlarda geç diskineziye neden olduğuna ilişkin çalışmalardır. Bu çalışmaların en önemli sonuçlarından birisi de aralıklı nöroleptik kullanımının geç diskineziye neden olmayacağı yolundaki akıl yürütmelerin geçerli olmadığının gösterilmiş olmasıdır. Hatta aralıklı kullanımın geç diskinezi riskini daha da artırdığına ilişkin iddialar bile bulunmaktadır. Son yıllarda geliştirilen atipik antipsikotikler hem etkinlikleri, hem de geç diskinezi gibi istenmeyen hareket bozukluklarına sebep olmamaları nedeniyle özellikle tedaviye dirençli olgularda yeni bir seçenek oluşturmaktadırlar. İki ayrı çalışmada ise daha da ileri gidilerek klozapinin asıl endikasyon alanı olan şizofreniden daha çok manide etkin olduğu iddia edilmiştir. Klozapin bu grubun ilk ve en çok çalışılan ilacı olma özelliğini korurken, daha çok akut manide çalışılmış ve bazı olgu bildirimlerinde maniyi tetiklediği de iddia edilmiş olan risperidon ve hem akut hem koruyucu tedavide etkinliğinden söz edilen olanzapin ve belki de enjeksiyon yoluyla uygulanma özelliği taşıyan tek atipik antipsikotik olarak hazırlık çalışmaları sürdürülen ziprasidon gelecekte üzerinde önemle durulacak ilaçlar olmaya aday görünmektedirler. Antipsikotiklerin akut ve koruyucu tedavideki kullanımlarına ilişkin daha geniş bir bölüm “Tedavi” başlığı altında yer almaktadır.
Tiroid Hormonları
Tiroid hormonlarının biyolojik döngüler, ileticiler ve reseptörler üzerinde düzenleyici rollerinin olduğu bilinmektedir. Tiroid işlev bozukluğu, duygudurumla bağlantılı olan monoamin sistemleri üzerinde dalgalanmalara neden olmaktadır. Tedaviye dirençli ya da hızlı döngülü denilen pek çok tablonun gerisinde hipotiroidinin olduğu çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Doğal olarak temeldeki bozukluğun düzeltilmesi hastalık tablosunu da sonlandıracaktır. Öte yandan tiroksinin tek başına antimanik ya da duygudurum düzenleyici etkisi bulunmamaktadır. Sonuç olarak, tedavi etkinliğini arttırmakta kimi zaman çok yararlı olan bu ilaçlar duygudurum düzenleyici olarak tek başına kullanılmamalıdırlar. Tiroid hormonlarının tedavideki rolleri ayrı bir başlık altında anlatılmıştır.
EKT
EKT’nin akut mani ve depresyondaki etkinliği iyi bilinmektedir. Sürdürüm tedavisinde EKT’nin mani relaps ve rekürrensini önlemede lityum kadar etkin olduğunu gösteren çalışma ve olgu bildirimleri bulunmaktadır. Daha eski bir çalışmada da 6 yıl kadar süreyle ayda bir kez EKT uygulanan hastalarda maninin tekrarlama oranı %12 bulunurken, EKT uygulanmayan hastalarda bunun yedi katı oranında yineleme saptanmıştır. EKT’nin etkinlik ve endikasyonları da ayrı bir başlık altında anlatılmıştır.
Kalsiyum Kanal Blokerleri
Kalsiyum kanal blokerlerinin mani ve iki uçlu bozukluğun tedavisindeki yeri 70’lerden beri araştırılmaktadır. İki uçlu bozukluğun manik ve depresif evresindeki hastaların hücre dışı sıvıları, trombositleri ve lenfositlerinde kalsiyum yoğunluğunun arttığı gösterilmiştir. Aynı bulgular tek uçlu depresif hastalarda ve iki uçlu hastaların hecme arası iyilik dönemlerinde saptanamamıştır. Bu alanda üzerinde en çok çalışılan ilaç verapamil olmasına karşın, bununla ilgili de çelişkili sonuçlar bulunmaktadır. Kalsiyum kanal blokerlerinin standart bir etki göstermemeleri farklı etki spektrumlarına bağlanmaktadır. Örneğin yeni kuşaktan kabul edilen nimodipinin aynı zamanda antikonvülsif özellikleri bulunmaktadır ve bu özelliğe sahip olmayan kalsiyum kanal blokerlerine göre farklı bir etki spektrumu bulunması da doğaldır. Nitekim, kalsiyum kanal blokerleri içinde yalnızca nimodipin ve olasılıkla benzer etkiye sahip isradipinin adları duygudurum dengeleyiciler arasında anılmaktadır. Bu da kalsiyum kanal blokeri olma özelliğiyle değil, antikonvülsif olma özelliği ile duygudurum düzenleyici olmak arasında yakın bir ilişki olabileceğini daha büyük bir olasılıkla düşündürtmektedir.
Duygudurum Dengeleyicilerin Bilişsel İşlevlere Etkisi
Bilişsel işlevler değerlendirilirken, kullanılmakta olan antipsikotiklerin, antidepresanların, ve parkinson ilaçlarının bilişsel işlevler üzerindeki etkilerine dikkat edilmelidir. Örneğin yaşlı hastalarda pek çok bakımdan güvenilir olduğu düşünülen valproatın bilişsel işlevler üzerine olumsuz etki yaptığı düşünülmektedir. Antipsikotiklerin ve beraber kullanılan antikolinerjik ilaçların bellek üzerinde olumsuz etkileri olduğu, ancak bu etkinin çok küçük bir oranda ortaya çıktığı belirtilmektedir Bellek bozukluğuna en sık ince motor koordinasyon bozukluğunun eşlik ettiği, bunun da dopamin reseptör antagonizmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, antipsikotiklerin performans testlerindeki ‘set değiştirme yetisini’ bozduğu bildirilmiştir. Bilişsel işlev bozukluğu değerlendirilirken bunun ne kadarının hastalığa, ne kadarının da tedaviye bağlı olduğunu belirlemek çok önemlidir. Ne yazık ki, çalışmalar bu ayrımın son derece güç olduğunu göstermektedir. Yazarın da katıldığı bir çalışmada akut evredeki bilişsel işlev bozukluğunun tedavi ile belirgin düzelme gösterdiği saptanmıştır. Çalışmaların çoğu şizofren hastalarla ilgilidir ve sedatif etkili fenotiyazinlerin, dikkati ve psikomotor işlevleri baskıladığı, diğer bilişsel işlevleri de göreli olarak daha az etkilediği bildirilmektedir. Ayrıca tedavinin var olan bilişsel işlev bozukluğunu da geri döndürebildiği bildirilmiştir. Bazı araştırmacılar TCA ilaçların belleği etkilediğini öne sürerken, kimileri de genel bilişsel bütünlüğü sağladığını belirtmektedir. Birçok araştırmacı tedavi ile performans arasında ilişki kuramamıştır. Duygudurum dengeleyicilerin bilişsel işlevler üzerine etkileri incelendiğinde, lityum kullanan hastalarda tedavi edici ve toksik kan düzeylerinde yoğunlaşma ve bellek kusurlarının ortaya çıktığı, reaksiyon zamanında uzama olduğu görülmektedir. Yukarıda da söz edildiği gibi, ayrıca karbamazepin ve valproatın bilişsel testlerde bozulmaya neden olduğu, karbamazepin kullanımı sırasında letarji ortaya çıkabildiği bildirilmiştir.
Tablo 21 Lityum, Karbamazepin, Valproat, Yeni antikonvülsifler ve Nimodipinin BP Bozukluğun Akut ve Koruyucu Tedavisindeki Etkinliği
Akut Etki Li CBZ VLP LMT GBP TPR NMP
Akut Mani ++ ++ ++ (+) (++) + +
Disforik Mani + (++) ++ ? (+) + +
(-) Aile öyküsü + ++ + ? ? ? ?
Depresyon + + + (++) (+) () +
Önleme
Mani ++ ++ ++ (+) + (+) +
Depresyon ++ ++ + (++) + (+) +
Hızlı döngü + + ++ (++) (++) + +
Sürekli döngü ++ ++ (++) ? ? + (++)
Post RM etal, CNS Spectrums,1998
+: eşit; + : etkili; ++ : çok etkili; () : zayıf veri; ? : bilinmiyor Li: Lityum; CBZ: Karbamazepin; VLP: Valproat; LMT: Lamotrijin; GBP: Gabapentin; TPR: Topiramat; NMP: Nimodipin
KAYNAKLAR:
· Albus M., Hubmann W. et. al., Contrasts in Neuropsychological Test profile between patients with first- episode Schizophrenia and first-episode affective disorders, Acta Psych. Scand. 94: 87-93, 1996
· American Psychiatric Association. Practice Guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1994;12(suppl):1-36
· Biton V. Preliminary open- label experience with topiramate in primary generalized seizures. Epilepsia 1 997; 38 (Suppl 1):42-44
· Bowden CL, Brugger AM, Swann AC etal for the Depakote Mania Study Group. Efficacy of divalproex vs lithium, placebo in the treatment of mania. JAMA 1994;271:918-24
· Calabrese JR, Delucchi GA. Spectrum of efficavy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1990;147:431-4
· Calabrese JR, et al. Predictors of response to mood stabilizers. Journal of Clinical Psychopharmacology. 16(2 Suppl 1):2-31S, 1996
· Calabrese JR, Kimmel SE, Woysville MJ, et al. Clozapine for treatment-refractory mania. Am J Psychiatry, 1996;153:759-764
· Calabrese JR, Shelton MD, Keck PE, McElroy SL, Werkner JE, Topiramate in Severe Treatment-Refractory Mania. 123.Annual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· Calabrese JR. Lamotrigine in bipolar disorder. 123.Annual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· De Leon OA, Furmaga K. Lamotrigine in the treatment of epileptic psychosis. 123.Annual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· Deltito JA. The Effect Of Valproate on Bipolar Spectrum Temperamental Disorders. Journal of Clinical Psychiatry. 54:300-304, 1993
· Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Bryan AL, Ali SO, Post RM. Valproate prophylaxis in a prospective clinical trial of refractory bipolar disorder. Am J Psychiatry 1997;154:1456-1458
· Dichter MA, Brodie DJ. New antiepileptic drugs. N Eng J Med 1996; 334:523-90
· Dion G, Tohen M, Anthony W, Waternaux C. Symptoms and functioning of atients with bipolar disorder six months after hospitalization. Hosp Community Psychiatry 1989;39:652-6
· Dubovsky SL, Buzan RD. Novel alternatives and supplements to lithium and anticolvulsants for bipolar affective disorder. J Clin Psychiatry 1997;58:224-242
· Eitan N., Levin Y., Ben-Artzi E., Effects of antipsychotic drugs on memory functions of schizophrenic patients., Acta Psych. Scand. 85: 74-76, 1992
· Emrich HM, Dose M, von Zerssen D. The use of sodium valproate, carbamazepine and oxcarbazepine in patients with affective disorders. J Affect Disord. 8(3):243-50, 1985
· Faught E, Wılder BJ, Ramsay RE, et al. Topiramate placebo-controlled dose- ranging trial in refractory partial epilepsy using 200, 400, and 600 mg daily dosages. Neurology 1996; 46: 1684-90
· Freeman MP, Stoll AL. Mood Stabilizer Combinations:A Review of Safety and Efficacy. Am J Psychiatry 1998;155:12-21
· Frye MA, Altshuler LL, Szuba MP, etal. The relationship between antimanic agent for treatment of classic or dysphoric mania and length of hospital stay. Journal of Clinical Psychiatry. 1996; 57:17-21
· Frye MA, Ketter TA, Osuch EA, Kimbrell TA, Speer AM, Dunn RM, Post RM. Gabapentin and lamotrigine monotherapy in mood disorder: an update. 123.Annual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· Gelenberg AJ, Hopkins HS. Antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 1996; 57 Suppl 9: 49-52
· Gelenberg AJ. Lithium maintenance therapy: efficacy-dose relationships, First International Conference on Bipolar Disorder, Pittsburg, 1994)
· Goodwin FK, Murphy DL, Bunney WF Jr. Lithium carbonate treatment in depression and mania: a longitudinal double-blind study. Arch Gen Psychiatry 1969;21:486-96
· Gök Ş, Üçok A, Şen D, Yazıcı O. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu Olan Hastalarda Lityum Kesimi. Nöropsikiyatri Arşivi 1996;33(2):89-92
· Grant SM, Faulds D. Oxcarbazepine. A review of its pharmacology and therapeutic potential in epilepsy, trigeminal neuralgia and affective disorders. Drugs; 43(6):873-88, 1992
· Himmelhoch JM. Treatment of depressed phase of bipolar disorders. First International Conference on Bipolar Disorder, Pittsburg, 1994
· Hirschfeld RMA, Clayton PJ, Cohen I etal. Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1994;151 (suppl):1-36
· Hoff A.L., H. Riordan H., O’Donnel D. W et. all. , Neuropsychological functioning in first episode Schizophreniform patients. Am. J. Psych. 149:898- 903, 1992
· Jacobsen FM. Low-Dose Valproate: A New Treatment for Cyclothymia, Mild Rapid Cycling Disorders, and Premenstrual Syndrome. Journal of Clinical Psychiatry. 54:229-234, 1993.
· Janicak P.G. , J.M. Davis, Treatment with mood stabilizers in Principles and Practice of Psychopharmacotherapy (ed. Janicak PG., Davis J.M.), Williams and Williams Co., Baltimore, 341-402, 1993
· Ketter TA, Frye MA, Cora-Locatelli G, Kimbrell TA, Post RM. Metabolism and excretion of mood stabilizers and new anticonvulsants. Cell Mol Neurobiol; 19(4):511-32, 1999
· Ketter TA, Frye MA, Kimbrell TA, Post RM. Pharmacology and pharmacokinetics of new anticonvulsants. 123. A nnual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· King D.J., The effect of Neuroleptics on Cognitive and Psychomotor Function, British J Psych., 157, 799- 811, 1990
· Leinonen E, Lepola U, Koponen H. Substituting carbamazepine with oxcarbazepine increases citalopram levels. A report on two cases. Pharmacopsychiatry; 29(4):156-8, 1996
· Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. Signal transduction pathways: molecular targets for lithium’s actions. Arch Gen Psychiatry 52:531-543, 1995.
· Marcotte DB. Gabapentine:an effective therapy for patients with bipolar affective disorder. Abstract Nr:261 presented at the American Psychiatric Association Annual Meeting , San Diego, 1997
· Marcotte DB. Use of the new antiepileptic drug topiramate as a mood stabilizer123.Annual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· McElroy SL, Keck PE, Stanton SP, Tugrul KC, Bennett JA, Strakowski SM. A randomized comparison of divalproex oral loading versus haloperidol in the initial treatment of acute psychotic mania. J Clin Psychiatry 1996; 57:142-146
· Messenheimer JA. Lamotrigine Epilepsia. 1995; 36 (Suppl 2):87-94
· Morice R., Cognitive Inflexibility and Prefrontal Dysfunction in Schizophrenia and Mania., Brit. J. Psych. 157, 50-54, 1990.
· Noaghiul S, Narayan M, Nelson JG. Divalproex treatment of mania in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 1998;6:257-262
· Oral ET, Karadağ, F, Özsoy T, Adanur ve ark. İki uçlu mizaç bozukluğu tdavisinde Valproat: Koruyucu tedavide yeni bir seçenek. Düşünen Adam. 1994;7(4):4-8
· Oral ET, Karadağ F, Verimli A, Aran F, Adanur Aİ. Akut manide valproat. 1. Biyolojik Psikiyatri Kongresi, Bursa., 1996
· Post RM, Ballenger JC, Uhde TW, Bunney Jr WE. Efficacy of carbamazepine in manic-depressive illness: implications for underlying mechanisms. in: Neurobiology of mood disorders. (Post RM, Ballenger JC, eds) Baltimore. Williams & Wilkins. pp:777-816, 1984
· Post RM, Frye MA, Denicoff KD, Kimbrell TA, Dunn RT, Leverich GS. Alternative treatment for refractory mania/cycling. 123.Annual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· Post RM, Frye MA, Leverich GS, Denicoff KD. The role of complex combination therapy in the treatment of refractory bipolar illness. CNS Spectrums, 1998;(3)5:66-86
· Post RM, Ketter TA, Denicoff K etal. The place of anticonvulsant therapy in bipolar illness. Psychopharmacology. 128(2):115-29, 1996
· Post RM, Leverich GS, Rosoff AS, Altshuler LL. Carbamazepine prophylaxis in refractory affective disorders: a focus on long-term follow-up. J Clin Psychopharmacol 1990;10:318-27
· Post RM, Uhde TW, Roy-Byrne PP, Joffe RT. Correlates of antimanic response to carbamazepine. Psychiatry Res 1987;21:71-83
· Post RM, Uhde TW, Roy-Byrne PP. Antidepressant effects of carbamazepine. Am J Psychiatry 1986;143:29-34
· Ramsey RE. Clinical efficacy and safety of gabapentin. Neurology 1 994; 44 (Suppl 5):23-30
· Rubin P., Holm A., Moller-Madsen S. et. all., Neuropsychological deficit in newly diagnosed patients with Schizophrenia or Schizophreniform disorder, Acta Psychiatrica Scand. , 92:35-43, 1995
· Schou M, Weeke A. Did manic depressive patients who committed suicide receive prophylactic or continuation treatment at the time? Br J Psychiatry. 153:324-327, 1988
· Semenchuk MR, Labiner DM. Gabapentine and lamotrigine: Prescribing guidelines for psychiatry. J Pract Psychiatry and Behav Health, 1997, 3:334
· Solomon DA, Ristow WR, Keller MB, Kane JM, Gelenberg AJ, Rosenbaum JF, Warshaw MG. Serum Lithium Levels and Psychosocial Function in Patients With Bipolar I Disorder.Am J Psychiatry 1996;153:1301-1307
· Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment of bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991;48:1082-8
· Suppes T, McElroy SL, Gilbert J, Dessain EC, Cole JO. Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol Psychiatry, 1992;32:270-280
· Swann AC. Selection of a first-line mood stabilizing agent. Current Opinion in Psychiatry 1998;11:71-75
· Tohen M, Zarate CA Jr, Centorrino F, Hegarty JI, Froeschl M, Zarate SB. Risperidone in the treatment of mania. J Clin Psychiatry, 1996;57:249-253
· Tyrer PJ. Drugs in Psychiatric Practice. Butterworths Co. London, 1982 p:280
· Verdoux H., Magnin E., Neuroleptic effects on neuropsychological test performance in schizophrenia., Schizophr. Res. 14 (2):133-139, 1995
· Walton SA, Berk M, Brook S. Superiority of lithium over verapamil in mania: a randomaized, controlled, single-blind trial. J Clin Psychiatry 1996; 57:543-546
· Wohlfarth R, Saar J, Reinshogentic C: Behavioral Effects of Lamotrigine. Epilepsia. 1994; 35:(Supp 7)72
· Young LT, Robb JC, Patelis-Siotis I, Mac Donald C, Joffe RT. Acute treatment of bipolar depression with gabapentin. Biol Psychiatry. 1997;42:851-853
· Young LT. An open trial of gabapentin in bipolar disorder. 123. Annual Meeting of American Psychiatric Association, Toronto, 1998
· Young LT. Gabapentine in bipolar depression: A case series. Abstract Nr:452 presented at the American Psychiatric Association Annual Meeting, San Diego, 1997