Biyokimyasal Kuram
Biyojenik amin hipotezleri: Bu hipotezlerin temelinde rezerpin ve monoamino oksidaz inhibitörleri (MAOI) ile yapılan çalışmalar yatmaktadır. Rezerpin, merkezi sinir sistemindeki (MSS) nöronların içindeki amin depolarını boşaltır. Böylece nöronda kullanılabilir durumda amin kalmaz. Rezerpinin bu etkisine paralel olarak, klinik tabloda depresyon ortaya çıkar. Buna karşılık MAOI’ler bir yandan depresyonu tedavi ederler, öte yandan da nöronda nörotransmiterlerin yıkımını engelleyerek ortamda bolca bulunmalarını sağlarlar. Bu iki bulgu yan yana getirildiğinde, beyinde bulunan nörotransmiterlerdeki azalmanın depresyon etiyolojisinde rol oynadığı anlaşılır. Monoaminlerle ilgili iki ana hipotez vardır. İlki, katekolaminlerle (norepinefrin, dopamin), ikincisi de indolaminlerle (serotonin) ilgilidir. Bu iki ana hipotezin dışında gama amino bütirik asit (GABA) ve asetil kolin (Ach) ile ilgili hipotezler de bulunmakla beraber, bunlar ötekilerin yanında ikincil önemdedir. Katekolamin hipotezi bir önceki bölümde İki Uçlu Bozukluğun Etiyolojisi başlığı altında çok daha ayrıntılı bir biçimde ele alınmıştır. Mani ve depresyonu etyolojik açıdan ele alırken, birbirlerinden tümüyle bağımsız olarak incelemek de mümkün değildir. Hayvan modellerinde, test edilen tüm etkin antidepresan tedaviler aslında postsinaptik beta adrenerjik ve 5-hidroksi triptamin tip 2 (5-HT2) reseptörlerinin uzun dönem tedaviden sonra sensivitelerinde azalma ile ilişkilidir; gerçi bu droglarla yapılan uzun dönem tedavileri sonucunda da diğer bazı değişikliklerde bildirilmiştir. Hayvan modellerindeki bu reseptör cevabının zamana göre klinik gelişme gösteren hastaların 1-3 hafta arasındaki gecikmeleri ile koreledir. Norepinefrine ek olarak, serotonin, ve dopamin; duygulanım bozukluklarındaki asetil kolin disregülasyonu için kanıt noktalarıdır. Temel bilimsel çalışmalarla desteklenen, beta adrenerjik reseptörlerin down-regülasyonu ile klinik antidepresif yanıt arasındaki ilişki noradrenerjik sistemin depresyondaki rolünü gösteren yegane bilgidir. Depresyonda presinaptik B2- adrenerjik reseptörlere ait diğer bir bulgu da, bu reseptörlerin aktivasyonu ile salınan norepinefrin miktarının azalmasıdır. Presinaptik B2- adrenerjik reseptörler serotoninerjik nöronlarda da bulunur ve salınan serotonin miktarını regüle ederler. Hemen hemen tamamen saf ve klinik olarak etkin noradrenerjik antidepresan drogların – örneğin, desipramin (Norpramin)- var olması depresyonun en azından semptomlarının patofizyolojisinde norepinefrinin rolünü desteklemektedir. Depresyon tedavisinde serotonin spesifik reuptake inhibitörlerinin (SSRI) büyük etki yapmaları sayesinde, serotonin depresyonla en yaygın ilişkili biojenik amin nörotransmitter olmuştur. Bir çok serotonin reseptör alt tiplerinin tanımlanması, depresyon için çok daha spesifik tedavi yolları araştıran topluluğu heyecanlandırmıştır. Serotonin (ya da Triptofan) deplesyonu depresyonu başlatabilir, ve intihar impulsları olan bazı hastalarda düşük BOS serotonin metabolit konsantrasyonu ve trombositlere imipiramin bağlanması ile ölçülen trombositlerde serotonin uptake kısımlarında konsantrasyon azalması olabilir. Bazı depresif hastalarda serotoninerjik ajanlarla etkileşen anormal nöroendokrin cevaplar da olabilir (örneğin growth hormon, prolaktin, ve adrenokortikotrop hormon). Gerçi şimdiki serotonin-aktif antidepresanlar öncelikle serotonin reuptake blokajı yoluyla etkileşirken; diğer SSRI’ların serotonin sistemi üzerinde, 5-HT2 antagonizması ve 5-HTA1 reseptör dahil olmak üzere başka etkileride vardır. Belki de, uzun süre antidepresif etkiye maruz kalınması neticesi serotonin reseptörlerinin azalması ile serotonin reuptake kısımlarının sayısında azalma arasında bir tutarlılık vardır ve intihar etmiş insanların beyinlerinde postmortem serotonin konsantrasyonunun artmış olduğu bulunmuştur. Araştırmacılar bazı depresif kişilerde trombositlere imipiramin bağlanmasında azalma tespit etmişlerdir. Her ne kadar norepinefrin ve serotonin depresyonun patofizyolojisi ile en çok ilgili biojenik aminler olsalar da, dopaminin de bir rolü olduğu söylenmektedir. Dopamin ve depresyon hakkındaki son kuram, mezolimbik dopamin yolunun depresyonda disfonksiyonel olabileceği ve D1 reseptörünün depresyonda hipoaktif olabileceği ile ilgilidir.
Peptidler: Depresif hastalarda opiat agonisti kullanılması, yukarıda anlatılan stratejiye tam tersinden, fakat paralel bir yaklaşımdır. Opiat agonistlerinin depresyon tedavisinde gelişme sağladığını öne süren çalışmalar iki ayrı biçimde yürütülmüştür: a) Depresif hastalara opiat agonistleri verip sonuçlarını gözlemek, b) Depresif hastalarda BOS’ta opiat metabolitlerini aramak. Aleyhteki 3 çalışmaya rağmen, opiat agonistlerinin depresif hastaların tedavisinde başarılı olduğu gözlenmektedir. Klein (1981) met-enkefalin kullandığı dokuz hastada iyileşme sağlayamamıştır. Tedaviden olumlu sonuç alan araştırmacıların bir kısmı iyileşmenin ilk yarım saatte başlayıp uzun sürdüğünü, diğer bir kısmı ise hem iyileşmenin hem de tazelemenin erken ortaya çıktığını bildirmiştir. Bazıları da tedaviyle birlikte manik semptomatolojiye kayış olduğundan söz etmiştir. Gerner’in (1980) çift kör çalışmasında olduğu gibi, öteki çalışmalarda da doz genellikle 10 mg’yi aşmaz. Gerner 10 mg b-endorfinin 10 depresif hastada düzelme sağladığını bildirmiştir. Genellikle gözlenen hastaların fiziksel aktivitesinde artıştır. Bu çalışmalarda yukarıda bahsedilen met-enkefalin ve b-endorfinden başka, Des-Tyr-g Endorfin (DTgE) de kullanılmıştır. Depresif hastalarda nalokson kullanımı hiçbir sonuç vermemiş, fakat bazı çalışmalarda opiat agonist ve antagonist özelliklerini birlikte gösteren buprenorfin ve siklazosin ile iyilik sağlanmıştır. Opiat agonistlerinin uzun süreli enjeksiyonları tabloda iyileşmeye yol açmakla birlikte, bunun akut kullanımdan daha kalıcı ve daha güçlü bir etki yarattığı söylenemez. BOS’ta opiat metabolitlerinin tespiti daha ziyade ağrı ile ilgili çalışmalarda ilginç sonuçlar vermiştir. Periakuaduktal gri cevherin analjezik uyarısı BOS’ta opiat metabolitlerinin artışına neden olmaktadır. P maddesi ile ilgili çalışmaların çoğunda, hasta ve normal kişiler arasında BOS düzeyleri açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır. Dahası, intihar nedeniyle ölen depresif hastalar ve doğal nedenlerle ölen kişilerin nukleus kaudatusunda P maddesinde bir konsantrasyon farklılığı bulunamamıştır. Yalnızca Rimon (1984) şizofren hastalara göre depresif olgularda BOS’ta P maddesinin daha düşük olduğunu göstermiştir.
Kortikotropin Salgılatıcı Faktör (CRF), 41 aminoasitten oluşan, hipotalamik hormonlar arasında hipofizden en çok hormon salgılatma gücüne sahip, hiperkortizolizm vb. hormonal tablolarla psikiyatrik hastalıklarda rol oynadığı düşünülen önemli bir hormondur. Aynı nöronda CCK ve vazopressin ile yan yana bulunabilir. Etkisi yalnızca hipofiz üzerine değildir, hipofiz dışında da locus coeruleusa yakın bazı noktalarla ekstrahipotalamik bağlantılar kurar. Metabolik, kardiyovasküler ve davranışsal bazı aktivasyonların yanı sıra, stresle başa çıkmakta da rolü olduğu düşünülmektedir. Hayvanlarda intraserebral enjeksiyonu, saldırgan davranışlara ve sempatik sinir sistemi aktivasyonuna neden olur. Yeme içme azalır, seksüel davranış değişir. Hayvan “fight or flight” (savaş ya da kaç) davranışına girer. Depresif hastalarda CRF’ye karşı ACTH cevabında bir azalma/körelme olur. Bunun derecesi bazal kortizol değerleriyle paraleldir. Yani bazal kortizol seviyesi ne kadar yüksekse, cevap da o kadar körelmiştir. Aynı bağıntı CRF’ye karşı kortizol salınması cevabı ile bazal kortizol değerleri arasında da vardır. Bu durumda kortizol ve ACTH arasındaki negatif döngü işlemektedir. Yani kortizol periferde yüksekse, hipofize CRF gelse bile ACTH salgısı yükselmemektedir. Bu durum hipofizdeki kortikotrop hücrelerin olumsuz kortizol geri bildirimine cevap verebildiğini, yani bu hücrelerin sağlıklı olduğunu gösterir. O halde depresyonda bazal kortizol değerlerindeki yüksekliğin nedeni, kortikotrop hücrelerin otomatik olarak aşırı çalışmış olmaları değildir. Burada hiperkortizolizm daha çok hipotalamus ya da daha üst seviyelerle ilgilidir. Bunu destekleyen en önemli gözlem şudur: Normal kişilere sürekli CRF infüzyonu yapılırsa, tıpkı depresifler gibi bu kişilerin de 24 saatlik kortizol sekresyon profillerinin %50 oranında yükseldiği, buna karşın sirkadiyen ritmin kaybolmadığı görülür, ki bu da depresyondaki kortizol sekresyonuna az çok benzer.
Ancak hemen belirtmek gerekir ki, depresif hastalarda hipofizdeki kortikotrop hücrelerde bir anormallik saptanmasa bile, adrenal bezde kortizol salan hücrelerde hipertrofi vardır. CRF stimülasyonu anında, depresif hastaların birim ACTH başına salgıladıkları kortizol miktarı bütün çalışmalarda normallerden yüksek bulunmuştur. Birkaç gün ACTH verilen, ya da deneysel stres modeli uygulanan hayvanların adrenal bezlerinde fonksiyonel hipertrofi gelişebilir. Bütün bunlara karşın, depresif hastaların ACTH değerlerinin normal kalmış olması anlaşılabilmiş değildir. Belki ACTH hastalığın hemen başlangıcında yükselip sonra tekrar eski düzeyine iniyordur, belki de hiperkortizolizm negatif geri bildirim etkisiyle ACTH’yi baskı altında tutuyordur. Daha önce, depresyondaki anormalliğin hipotalamus ya da daha üst bölgelerde olduğu bildirilmişti. Bu muhtemelen depresif hastalarda CRF aşırı sekresyonuyla ilgilidir. O halde, CRF yi aşırı miktarda salgılatan nedir? Başından da belirtildiği gibi CRF’ye karşı ACTH cevabı depresif hastalarda düşüktür. Büyük olasılıkla bunun nedeni aşırı CRF sekresyonudur. Daha doğrudan bir bulgu ise depresif hastaların BOS’unda CRF miktarının artmış bulunmasıdır. Depresyonda CRF’nin aşırı salgılandığı bu şekilde kanıtlandıktan sonra, araştırmacılar bunun nasıl gerçekleştiği üzerinde çalışmışlardır. Depresif hastalarda DST’de supresyon sağlanmayan hastaların BOS’unda yüksek CRF, buna karşılık düşük somatostatin değerlerine rastlanınca CRF yüksekliğinin somatostatine bağımlı olabileceği akla gelmiştir. Yani CRF belli ölçülerde somatostatin ile ilişki içinde, ya da ondan ayrı olarak, erken çocukluk döneminde ya da daha sonradan gelişen engelleyici-stresör faktörlerin etkisinde yükselmekte, bu endojen yüksekliğe organizmanın diğer sistemleri CRF’nin locus seruleusu uyarmasıyla sürekli yüksek sempatik aktivite örneği gibi uyum sağlamakta ve organizma adapte olduğu bu yeni durumun alışkanlığı ile davranmaktadır. Bu durumun davranışsal görüntüsü olarak da depresyon ortaya çıkmaktadır.
Somatostatin ile yapılan çalışmalarda depresif hastaların BOS’unda bu nöropeptidin genellikle düşük olduğu saptanmıştır. Ancak bazı şizofreni ve demans hastalarında da somatostatinin düşük bulunması, bu peptidin depresyon için özgüllüğünü düşürmüştür. İlginç bir nokta da, uyku bozukluğu gösteren kişilerde BOS somatostatin değerlerinin yüksek bulunmasıdır. Somatostatin uykuyu azaltır, ne var ki bu durum somatostatin düzeylerinin düşük olduğu bilinen depresif hastalardaki uyku bozukluğu ile çelişmektedir. Bu bulgu ancak bazı depresiflerde gözlenen aşırı uyku için açıklayıcı olabilir. Bazı araştırmacılar depresyondaki hiperkortizolizmi somatostatin azalmasına bağlamışlardır. Somatostatinin hipofiz-adrenal aksı üzerinde inhibitör bir işlevi olduğu bilinir, gerçekten de BOS’ta ACTH sekresyonunu azaltmaktadır. Ayrıca hiperkortizolizm gösteren bazı şizofrenlerde BOS somatostatin düzeyleri düşük bulunmuştur. Yine karbamazepin verilen bazı kişilerde kortizol yükselmesine paralel olarak BOS somatostatini düşmüştür. Bütün bunların ve daha önce CRF ile ilgili anlatılanların ışığında, depresyonda somatostatin eksikliğinin CRF artışına neden olarak hiperkortizolizme yol açtığı söylenebilir. Depresif hastalarda sıklıkla görülen unutkanlık konsantrasyon güçlüğü gibi belirtilerle somatostatin arasında şimdiye dek bir ilgi kurulmamıştır. Ancak Post (1988) Alzheimer hastalarında da somatostatin azalması olduğunun tespit edildiğini, belki de Alzheimer hastalarındaki kognitif defektlerin somatostatin azalmasına bağlı olabileceğini bildirmiştir. Somatostatin azalması ile kognitif bozukluk ve hastalık şiddeti arasında paralel bir gidişten de söz edilmektedir (Soininen, 1984). Bu durumda depresif hastalardaki kognitif bulguların somatostatin azalması ile ilgili olabileceği düşünülmelidir. Somatostatinin bu etkilerine aracılık eden hangi klasik nörotransmiter olabilir? Bugüne dek norepinefrin (NE) ve GABA üzerinde çalışılmıştır. Somatostatin ve NE’nin ortak noktaları fazladır. Öncelikle, ikisi birden aynı nöron içinde yer alabilir. Somatostatin NE’nin korteksten salınımını arttırır, hipotalamustan salınımını ise azaltır, NE turnoverini arttırır. NE de somatostatin salınımını arttırır. Deksametazon supresyonundan kaçış gösteren hastalarda somatostatin azalırken NE’de artış görülür. Bütün bunlar somatostatinin depresif hastalardaki etkilerine NE’nin aracılık ediyor olabileceğini düşündürür. Daha zayıf bir olasılık da, bu etkilere GABA’nın aracılık etmesidir. Ne de olsa, somatostatin NE gibi GABA ile de ile aynı nöronu paylaşabilir. Somatostatin geni, moleküler genetik teknikleriyle izole edilmiştir. Bu genin bir hayvandan bir başka hayvana, hatta insana transferi bile bir gün mümkün olacaktır. Bu durumda somatostatin eksikliği görülen Alzheimer gibi bazı hastalıkların daha radikal tedavileri sağlanabilecektir (Post 1988).
Melanosit Uyarıcı Hormon Salınımını Engelleyen Faktör (MIF-1) kimyasal olarak bir yönüyle oksitosine benzer. Özellikle DA üzerinde uyarıcı etkisi vardır. Antidepresan etkinlik gösterdiği, ancak bu etkinliğinin geçici olduğu anlaşılmış olup klinik değeri tartışmalıdır.
Vazoaktif İntestinal Peptid (VIP) beynin kortikal bölgelerinde, santral çekirdek hariç, amigdal çekirdekte, hippokampus ve hipotalamusta bulunur. CCK, gastrin gibi peptidlerde olduğu şekilde kan beyin bariyerini geçmez. Bu nedenle, BOS’taki düzeyleri bütünüyle MSS kökenlidir. Nörotik depresyon grubunda, endojen depresyon grubuna göre BOS VIP değerleri daha düşük bulunmuş ve VIP değerleri düşük olan hastaların MAOI’lere daha iyi cevap verdiği gösterilmiştir (Gjerris 1984). VIP’in asetilkolin ile aynı nöronda bulunduğu gösterilmiştir. Bilindiği gibi asetil kolin depresyon etiyolojisinde rolü olan bir nörotransmiterdir. VIP ayrıca dopaminerjik aktiviteyi baskılayarak prolaktin sekresyonunu hızlandırır.
İmmünolojik Aktivite
Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile immünolojik aktivite arasında yakın bir bağlantı vardır. Sözgelimi beynin bazı bölgelerinin tahribi immün yetersizliklere neden olabilir, ya da hiperkortizolemi gibi bazı endokrin bozukluklar immün cevabı baskılayabilir. Stres altında bırakılmış hayvanların alerjik reaksiyonlara ve kansere karşı duyarlılıklarının yüksek olduğu da bilinmektedir. Psikiyatrik hastalıklardan şizofreninin viral-immün etiyoloji ile yakınlığı bu kitabın birinci cildinde işlenmiştir. Depresyonda da immünolojik yetersizlik olabileceğini düşündüren bazı bulgular vardır. Öncelikle bu hastaların en azından yarısında immün cevabı baskılayan hiperkortizolemi söz konusudur. Öte yandan depresif hastalarda enfeksiyon alerji ve kanser oranı daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca bu hastalarda, mitojen uyarılara karşı lenfosit cevabında azalma ve genel olarak lenfosit yüzdesinde düşme saptanmaktadır. Total lenfosit sayısında, B hücrelerinde , T yardımcı (helper) veya T supresör hücrelerde de anlamlı değişiklikler yoktur. Buna karşılık depresif hastalarda T4/T8 oranlarında daha fazla anormallik gözlenir. Depresif hastalardaki bu anormalliklerin nedeni henüz açıklanamamıştır. Nedenlerden biri kortizol yüksekliği olabilir. Ya da depresyon etiyolojisinde doğrudan rol alan serotonin, norepinefrin ve hatta opiat sistem de suçlanabilir. Ancak bu transmiter sistemlerle arada henüz bağlantı kurulabilmiş değildir. Depresif hastalarda mitojene karşı lenfosit cevabında azalma saptanmıştır. Hafif depresyonu bulunan hastalarda mitojen stimülasyonuna karşı immün cevabın normal sınırlar içinde olduğu gösterilmiştir. Depresif hastalarda plazma Prostaglandin E seviyelerinde de artma tespit edilmiştir. Pg E hipotalamik-pituiter-adrenal ekseni uyararak immünitede değişikliklere yol açar. Irwin ve çalışma grubu ilaç almayan ve hastaneye yatışı yapılan 19 depresif hastada doğal öldürücü (NK) hücre etkinliğinde kontrol grubuna göre belirgin azalma tespit etmişlerdir. Bu hastalarda hiperkortizolemi de dikkat çeken bir başka bulgu olmuştur. Kronfol ve arkadaşları, major depresif hecme içindeki 12 hastanın 7’sinde NK hücre etkinliğinde belirgin düşme saptamışlardır. Yine, lenfosit proliferasyonu ölçümlerinde olduğu gibi, NK hücre aktivitesi ölçümlerinde de araştırmalar arasında farklı sonuçlar mevcuttur. Miller ve arkadaşları, ayaktan tedavi gören depresif hastalarda NK hücre etkinliği üzerinde çalışmışlar ve istatistiksel olarak anlamlı değişiklik saptayamamışlardır. 1989 da Schleifer ilaç almayan ve major depresyon tanısı konulmuş 91 hasta üzerinde yaptığı araştırmada NK hücre etkinliğinde kontrol grubuyla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulamamıştır. Psikoimmünoloji literatüründeki ilk yazılar şizofren hastalar üzerinde yapılmış araştırmalara dayanır. Şizofren hastaların lenfosit alttiplerinin dağılımı yanında, hücrelerde histopatolojik ve işlevsel anormallikler de saptanmıştır. Mitojene normal cevap gözlenen araştırmaların yanı sıra, cevapta düşmenin saptandığı araştırmalar da vardır. Bu araştırmaların çoğunun ilaç tedavisi alan hastalarda yapılmış oldukları ve nöroleptik ilaçların çeşitli immün mekanizmaları etkiledikleri, özellikle de mitojene cevap ve NK hücre etkinliği üzerine baskılayıcı etkilerinin olduğu unutulmamalıdır.
İki araştırmacı, şizofren hastaların immün parametrelerini daha büyük çalışmalar içinde diğer hasta gruplarının immün parametreleriyle karşılaştırmışlardır. Schleifer 1985’te şizofren hastalarda lenfositlerin mitojene karşı cevabında değişiklik bulmamış, aynı şekilde Kronfol ve House 1987’de 22 şizofren hastada mitojene karşı cevabı kontrol grubuna göre normal sınırlar içinde bulmuşlardır. Son on yıl içinde, şizofren hastaların immün cevabı üzerine yapılan araştırmalarda parametre olarak NK hücre etkinliği daha fazla kullanılmıştır. DeLisi ve arkadaşları şizofren hastalarda NK hücre etkinliğinin normal kontrollere göre daha yüksek olabileceği hipotezini öne sürmüşler, dayanak olarak da yapılan epidemiyolojik araştırmalarda şizofren hastalarda kanser insidansının daha az bulunmasını göstermişlerdir. NK hücreleri neoplastik hücrelere karşı sitotoksik özellik gösterdiğinden, bu hücrelerdeki aktivite artışı neoplazma oluşmasını engelliyor olabilir. Bununla beraber, DeLisi 27 kronik şizofreni hastası ve normal kontrol grubu üzerinde yaptığı araştırmada NK hücre etkinlikleri arasında belirgin fark gösterememiştir. 1986’da Schindler ve arkadaşları bu bulgulara benzer sonuçlar almıştır. Ama onların da çalışmalarına aldıkları hastaların çoğunun psikoaktif ilaç tedavisi altında olduğu göze çarpmaktadır. İlaç tedavisi alan hastalarda yapılan, ancak konuya değişik bir açıdan bakan bir başka çalışma da Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesinde yapılmıştır. Bu çalışmada antipsikotik kullanımına cevap olup olmaması da göz önüne alınmıştır. Haloperidol kullanımına klinik cevap alınamayan şizofren hastalarda, haloperidole cevap verenlere oranla T lenfosit sayısında belirgin düşme saptanmıştır. Bugüne kadar, ilaç almayan şizofren hastalarda NK etkinliği üzerine sadece iki araştırma yapılmıştır. Birinde hasta grubunda NK etkinliğinin belirgin derecede yüksek olduğu, diğerindeyse hasta grubuyla kontrol grubu arasında belirgin fark bulunmadığı ve BPRS ile belirlenen hastalık şiddetiyle NK hücre aktivitesi arasında korelasyon olmadığı saptanmıştır. 1990’da Oral ve ark. ilaç almayan şizofren hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada, şizofreni tipleri arasında T lenfositleri açısından farklar olduğunu ve şizofren hastalarda toplam T lenfosit yüzdesi ile baskılayıcı/ sitotoksik T lenfosit yüzdesinin normal kontrollere kıyasla düşük olduğunu bulmuşlardır.
Psikoimmünoloji alanındaki en çarpıcı sonuçlar depresyon ve bağışıklık ilişkisi üzerinde yapılan araştırmalardan elde edilmiştir. İnterferon alan hastalarda gözlenen halsizlik, psikomotor retardasyon, asteni, kişilik değişiklikleri, depresif duygudurum ve irritabilite gibi yan etkilerin tedaviyi izleyen hiperkortizolemiyle açıklanabileceği düşünülmektedir. İlaç kullanmayan depresif hastalarda mitojene karşı lenfosit yanıtında azalma, CD3+, CD4+ hücrelerinde, CD4/CD8 oranında ve monositlerde artış bildirilmiştir. Hastaneye yatan ağır depresif hastalarda mitojene cevap ile toplam T ve B hücre sayısı azalmış, hafif depresif hastalarda ise mitojen stimülasyonuna karşı bağışıklık yanıtının normal sınırlar içinde olduğu gösterilmiştir. Ayaktan takip edilen depresif hastalarda immünitenin düşük olmayıp, yatan depresiflerde düşük olması immünite düzeyi ile depresyon şiddeti arasında bir ilişkinin varlığını akla getirmektedir. Özellikle uyku bozukluğu ve kilo kaybı gibi immün sistemi etkileyen durumların ancak ciddi depresyonda gözlenmesi bu ilişkiyi açıklayabilir. Ülkemizde de Söylemezoğlu’nun depresif hastalarla yaptığı çalışmada, immün sistemin hücresel komponentinde baskılanma ve antidepresan tedaviyle depresyonun düzelmesi sonucu hücresel immünitedeki baskılanmanın da düzeldiği saptanmıştır.