Biyokimyasal Mekanizmalar
BP bozukluk için hastalığı tamamen açıklayacak uygun bir insan ya da hayvan modeli bulunmamaktadır. Fakat 90’ların sonlarına doğru, birbiri ardına eklenen gelişmeler hastalığın biyolojik temellerinin saptanabileceği yönünde umut vaat eden sonuçlar getirdi. Bilinen biyolojik bir substratı olması sayesinde BP bozukluk diğer pek çok psikiyatrik bozukluğa göre daha iyi anlaşılmıştır. Ayrıca genetik geçişinin yüksek oluşuyla da biyolojik çalışmalarda diğerlerinden öndedir. Temel sistemlerin çoğu birçok etmenin bir arada etkinlik göstermesine bağlıdır. Bu özellik hastalığın anlaşılmasını karmaşıklaştırır ama hücre tek bir uyarıya yanıt vermek yerine çeşitli girdileri algıladığı için, herhangi bir sistemin tek başına çökmesi hücre açısından ölümcül olmaz. Bu yüzden BP bozuklukta da, diğerlerinde olduğu gibi, doğuştan gelen bir metabolizma hatasına ilişkin dramatik bulgular elde edilmez. Ayrıca tek bir etkenden bahsederken bile, aynı mekanizmanın içinde çok sayıda kontrol noktasından söz edilebilir. Örneğin, monoaminler için kontrol noktaları arasında geri alım blokajı, otoreseptöre agonist bağlanma, heteroreseptör etkileri ve monoamin oksidaz (MAO), katekol-o-metil transferaz (COMT) gibi parçalayıcı enzimlerin blokajı sayılabilir. Öte yandan, MAO inhibisyonu, COMT blokajının etkisinden çok daha güçlü ve geri alım inhibisyonu genellikle otoreseptöre agonist bağlanmasından çok daha etkilidir.
Bipolar hastalıkta en iyi bilinen biyokimyasal mekanizmalar yaklaşık 30 yıl önce ortaya atılmış olan biyojenik amin hipotezleridir. İlk geliştirilenler, norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) ve dopamin (DA) ile ilgili varsayımlardır. Biyokimyasal mekanizmalar içine önemli bir iyon olan kalsiyum (Ca++) ile ilgili olanları da almak gerekir. Nöroendokrin araştırmaların bipolar hastalıkta ayrı bir yeri vardır. Kortizol salınımını etkileyen nörotransmitterlerin tanınması bu çalışmalara ayrı bir önem kazandırmıştır. Tiroid işlevlerindeki değişikliklerin duygudurum bozukluklarında etiyolojik bir önem taşıdığı artık bilinmektedir. Aynı şekilde nöropeptidlerle ilgili çalışmalar diğer psikiyatrik hastalarda olduğu kadar bipolar hastalarda da giderek hız kazanmaktadır. 20. yüzyılın son çeyreğindeki bu ilerlemeler BP bozukluk gibi hastalıklar üzerinde devrim yapmıştır. Son derece umut verici olan bu hıza karşın, metodolojik güçlükler ilerlemeleri yavaşlatmaktadır. BP bozukluğun biyokimyasal etkenlerine ilişkin deneysel kanıtlar, çoğu çalışmada hasta sayısının az olması ve belli bir değişken üzerine bildirilerin az sayıda olması nedeniyle sekteye uğramaktadır. Bütün bu alanlarda geniş bir derleme bu bölümün amacını oluşturmaktadır.
A) Nörotransmitterler ve Nöromodülatörler
Bu başlık altında ilk akla gelen amin nörotransmitterlerdir. Duygudurum bozukluklarının aminerjik kuramları BP bozukluğu da içermekle birlikte, bu alana ilişkin bilgilerimiz daha çok unipolar depresif hastalarla yapılan çalışmalardan elde edilmiştir. Biyojenik amin varsayımlarının temelinde rezerpin ve mono-amino-oksidaz inhibitörleri (MAOI) ile yapılan çalışmalar yatmaktadır. Bilindiği gibi rezerpin Merkezi Sinir Sistemi (MSS) içindeki nöronların amin depolarını boşaltır. Rezerpinin bu etkisine paralel olarak klinik tabloda depresyon ortaya çıkar. Buna karşılık, nöronda nörotransmitterlerin yıkımını engelleyerek ortamda bolca bulunmalarını sağlayan MAOI’ler depresyonu tedavi ederler. Bu iki bulgu yan yana getirildiğinde, nörotransmitterlerin beyinde azalmasının depresyon etiyolojisinde rolü olduğu anlaşılır. Monoaminlerle ilgili iki ana varsayım katekolaminlerle, (norepinefrin, dopamin) ve indolaminlerle (serotonin) ilgili olanlardır. Bu iki ana varsayım dışında gama amino bütirik asit (GABA) ve asetil kolin (Ach) ile ilgili varsayımlar da bulunmakla birlikte, bunlar diğerleri kadar önemli değildir. Ayrıca, geçtiğimiz 10-15 yıl içinde 25’den fazla nöropeptid tanımlanmıştır. MSS’de birçoğunun lokalizasyonu yapılmış ve bunların klasik nörotransmitterlerle birlikte bulunduğu da fark edilmiştir. Günümüzde tek nörondan tek transmitter salındığını savunan varsayım geçerliliğini yitirmiştir. Bunda nöropeptidlerin aynı zamanda birer nörotransmitter olduklarının anlaşılmış olması da etkendir. Bu gelişmelerin psikiyatrik bozukluklarda tek transmitter varsayımına dayalı etiyoloji kuramında değişiklikler yaratması doğaldır. En dikkat çekici değişikliğin duygudurum bozukluklarında olması da kaçınılmazdır.
1) Norepinefrin (NE): Beyin sapında locus coeruleus denen küçük bir bölgede yoğun olarak bulunur. Buradan çıkan pek çok noradrenerjik nöron MSS içindeki değişik bölgeleri uyarır. Ayrıca periferik işlevi olan sempatik sinir sistemi (SSS) ve kortizol salınımının NE ile yakından ilgileri vardır. Sağlıklı kontrollere kıyasla, manik hastaların BOS 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol (MHPG) ve idrar NE, NM ve vanililmandelik asit (VMA) düzeyleri daha yüksek bulunmuş, bunun da noradrenerjik faaliyetin artmış olmasından kaynaklandığı düşünülmüştür. BP hastalarda ortostatik postür değişikliği testine yanıt, UP’den farklı olarak daha düşük bazal NE, ancak daha yüksek uyarılmış plazma NE şeklindedir. BP depresif hastalara kıyasla maniklerde BOS MHPG ve homovanilik asit (HVA) ve idrar NE’si de daha yüksek bulunmuştur. Bu da, bulguların hastalıktan çok, manik durumun kendisiyle ilişkili olduğunu akla getirmektedir. Bununla birlikte BP depresif hastaların NM, VMA ve MET düzeyleri sağlıklı kontrollerinkinden daha yüksektir. Bu sonuçları değerlendirirken, hasta olmakla olmamak arasında biyokimyasal anlamda net bir ayrım bulunduğunu, ama aynı hastalığın iki farklı yüzünü ortaya koymakta olan mani ve depresyon durumlarının da yine birbirlerinden farklı özellikler gösterdiğini görmekteyiz. Sentezlenen toplam katekolamin miktarına kıyasla fraksiyonel NE salınımında artışın BP bozukluk için önemli bir karakteristik özellik olduğunu düşündüren veriler bulunmaktadır. Bütün bunların yanı sıra, son yıllarda elde edilen veriler tedavi ilişkisi bağlamında da hastalığa olan bakışımızı farklı noktalara taşımıştır. Örneğin tedavi öncesi MHPG/TCS oranları, lityuma yanıt veren manik hastalarda yanıtsız olanlardan anlamlı ölçüde daha düşüktür. Lityum tedavisiyle BOS’ta MHPG ve idrarda NE anlamlı ölçüde düşmektedir ve lityum tedavisine yanıt veren hastalarda BOS’ta MHPG ve idrardaki NE düşmesinin, yanıtsız hastalarınkine kıyasla anlamlı ölçüde daha az olduğu görülmüştür. Lityum ayrıca depresif hastalardaki idrar NE ve metabolitlerini de düşürmektedir ve TCA ile tedavi edilen BP depresif hastalardan tedaviye yanıt verenlerin BOS MHPG düzeylerindeki düşüş yanıtsızlardan daha az bulunmuştur. Tümüyle değerlendirildiğinde bu veriler BP hastalarda noradrenerjik etkinlikte bir bozukluk bulunduğunu ve bunun manide depresyondakinden daha belirgin olduğunu göstermektedir. Young ve ark. BP hastaların postmortem beyin incelemelerinden elde edilen noradrenerjik bulguların G-protein değişiklikleriyle bağlantılı olduğunu, ve adrenoreseptörler veya adenilil siklaz aktivitesinde değişiklik olmaksızın NE faaliyetinde artış olduğunu gösterdiler. Ayrıca, BP bozukluğun patofizyolojisinde epinefrinin hastalık şiddetiyle bağlantılı bir rol oynayabileceğini gösteren veriler de vardır. Hem UP, hem de BP depresif hastalarda E/NE oranlarının tedaviye yanıtsızlarda yanıtlılardan daha yüksek olması, E/NE ve diğer adrenerjik endekslerin manik sendromun şiddetiyle ve manik hastalardaki anksiyete ve saldırganlıkla pozitif olarak bağıntılı olması, epinefrinin rolünü desteklemektedir. Ancak yine de, bugünkü veriler ışığında epinefrinin NE’nin gölgesinde kaldığını söyleyebiliriz. Karışık mani genellikle saf maniye kıyasla daha ağır ve lityum tedavisine daha az yanıt veren bir tablodur. Bu konuda yürütülen tüm çalışmalarda karışık mani hiperkortizolizmle bağlantılı bulunmuştur. Kortikotropin Salgılatıcı Faktör (CRF) sıçanlarda hem NE hem de E düzeyini yükseltmektedir. Akla yakın gelen kuramlardan biri, karışık maninin artmış CRF, artmış kortizol etkinliği ve artmış E/NE oranlarıyla ilişkili olduğudur. Stresin noradrenerjik sistemlere kıyasla adrenerjik aktivasyonla daha çok bağlantılı olabileceği ve epinefrinle kortizol arasında anlamlı ilişkiler olduğu da bildirilmiştir. Saf maninin daha çok artmış norepinefrinle bağlantılı olduğu, ancak adrenerjik veya hipotalamik-hipofizer-adrenokortikal etkinlikte artış olmadığı öne sürülmüştür. Ayrıca, E/NE oranında yükselme, ve CRF ya da kortizol artışının lityuma zayıf yanıtla ilişkili olduğu da iddia edilmektedir.
2) Dopamin (DA) ve Serotonin (5 HT): Bir katekolamin olan dopamin MSS’de bazı önemli yolaklar üzerinde yer alır. Bunların en önemlileri, mezolimbik ve mezokortikal (limbik ve kortikal bölgelerle mezensefalon arasında bağlantı kuran iki yol), tuberoinfundibuler (hipotalamusun median eminens bölgesi ile hipofiz arasında bağlantı kuran yol) ve nigrostriatal (substantia nigra ve striatum arasında) yollardır. Bu yollardan ilk ikisi daha çok davranış, emosyon, motivasyon ve ödüllendirme sistemleriyle, üçüncüsü ise hormon salınımıyla ilgilidir.
DA ve 5-HT arasında karşılıklı olmayan bir ilişki olduğu iddia edilmiştir. Anatomik olarak 5-HT uyaranları dopaminerjik nöronlara ulaşmakta, ancak oradan geriye dönmemektedir. Yani 5-HT tarafından DA modülasyonu söz konusudur, ama tersi geçerli değildir. Bu nöroanatomik bulgudan yola çıkarak, affektif hastalıklarda DA’nın rol oynadığı, ama bunun şart olmadığı düşünülmüştür. DA’nın manik hastalığın etiyolojisindeki rolü nedir? Bu soruya en uygun yanıt, “Diğer katekolaminlerle indolaminlere göre daha azdır” olacaktır. Buna rağmen, DA’nın manik hastalığın etiyolojisinde rol oynadığına dair bazı önemli kanıtlar vardır. Örneğin DA miktarını arttıran, DA için uyarıcı olan bazı ilaçlar (L-Dopa, bromokriptin, pribedil, ya da amfetamin gibi) bipolar hastalarda hipomanik nöbeti tetiklerler. Pribedil ayrıca antidepresan olarak da kullanılmıştır. Aynı biçimde, dopaminerjik sistemde blokaj yapan nöroleptikler manik nöbetin ortadan kaldırılması için de kullanılmaktadırlar. Bu ve benzeri bulgular bipolar hastalıkta DA’nın da rolü olduğunu düşündürmektedir. NE faaliyetinde bozukluğa ilişkin zorlayıcı kanıtların aksine, dopamin ve serotonin üzerine yapılan çalışmalar büyük ölçüde tutarsızdır. Örneğin manik kadın hastalarda BOS HVA ve HIAA düzeyleri sağlıklı kontrollere kıyasla yüksek bulunmuş, ama aynı özellik erkeklerde gösterilememiştir.
Nörotransmitterlerden bir grubunun belli bazı manik semptomlardan, diğer bir grubun ise başka manik semptomlardan sorumlu olduğu iddia edilmiştir. Bu çerçevede, aşırı hareketlilikten DA’nın sorumlu olduğu (Parkinson ve Huntington hastalarında da hareket bozukluğunun nedeni olarak DA’nın gösterildiği hatırlanmalıdır), NE’nin ise daha çok öforizan bir etki yaptığı ifade edilmektedir. Bu yorumlar, yalnızca bir tek nörotransmitteri etkileyen ilaçlar verildikten sonra görülen klinik tabloya dayanarak yapılmaktadır. Manik dönemin başlangıcında monoaminerjik bir düzensizlik olduğu, buna bağlı olarak, özellikle ilk klinik tabloda aşırı hareketliliğin göze çarptığı, sonraki dönemlerde ise giderek grandiyözite ve öforinin klinik olarak ön plana geçtiği iddia edilmektedir. Beyin sapında NE deposu olarak bilinen locus coeruleusun substantia nigra üzerinde inhibitör etkisi vardır. Bu etkinin ortadan kalkması dopaminerjik aktiviteyi arttırır, bu da klinikte kendini hiperaktivite olarak ortaya koyar. Bunu destekleyen bir bulgu olarak da TCA’larla yapılan antidepresan tedavi sonucunda (noradrenerjik hipoaktivite ve dopaminerjik hiperaktivite gelişmesine bağlı olarak) manik atak gelişmesi gösterilmektedir. Ancak locus coeruleusun tahriplenmesi manik atağı engellemektedir.
5-HT ile ilgili değerlendirmelere gelince, 5-HT’nin NE ve DA’dan daha farklı bir rol üstlendiğini görüyoruz. MSS’de 5-HT’nin modülatör rolü vardır. Bu etkisi daha çok NE ve DA üzerindedir. Eğer 5-HT’de bir azalma olursa, NE ve DA üzerindeki kontrol ve modülasyon kalkacak ve her iki nörotransmitterde de normal dengeden ayrılmalar başlayacaktır. Bu da karşımıza manik ya da depresif bir klinik tablo getirebilir. Hem depresyonda hem de manik atak sırasında hastalarda 5-HT’de azalmalar olduğu gösterilmiştir. Bu durum her iki klinik tabloda da 5-HT disfonksiyonu olabileceğini vurgular. Özellikle BOS’taki 5-HIAA konsantrasyonları her iki durumda da düşmektedir. Öte yandan lityum MSS’de 5-HT’nin stabilizasyonunu sağlamaktadır. Yine 5-HT prekürsörleri, hem mani hem de depresyon profilaksisinde lityumla kombine olarak kullanıldığında başarı sağlamaktadırlar. Lityum gibi, çeşitli antidepresan ilaçların da 5-HT üzerinde değişen düzeylerde etkisi bulunmaktadır. Ayrıca, EKT de 5-HT reseptör sayısını arttırmaktadır. 5-HT1 reseptörleri G-proteinleri aracılığıyla, 5-HT2 reseptörleri PİP2 ve Pİ yoluyla , frontal beyin bölgeleriyle sınırlı olan 5-HT3 reseptörleri ise iyon kanallarına bağlanarak etkili olurlar. Ancak depresyon dışında bu yolların manik hastalarda NE faaliyetindeki bozukluğa benzer biçimde bir bozukluk gösterip göstermediği ya da tedavide nasıl kullanıldığına ilişkin çalışmalar henüz yeterli düzeyde değildir. Görüldüğü gibi hem manik hem de depresif hastaların tedavisinde kullanılan pek çok tedavi şeklinin 5-HT üzerinde etkileri bulunmaktadır. Buradan yola çıkarak, psikiyatrik hastalıkların birçoğunda, 5-HT’nin diğer nörotransmiterlerin modülasyonu üzerinden etkinlik gösterdiğini söyleyebiliriz. Ama bu etkinin her hastada hangi ölçülerde olduğunu bilmek henüz olası değildir. Bu konudaki araştırmalar hızla devam etmektedir.
3) Asetilkolin (Ach): Ach, MSS’de yoğun olarak ön beyin bazalinde magnoselüler çekirdeklerde depolanmıştır. Buradan hem limbik, hem de kortikal bölgelere projeksiyonlar gönderilir, buna karşılık dopaminerjik projeksiyonlar alınır. MSS’de asetilkolinin güçlü bir gerialım sistemi yoktur. Bu nedenle NE, 5-HT ve DA’dan farklı olarak, herhangi bir ilaçla sinaptik aralıkta çoğaltılması mümkün değildir. Ancak Ach’nin yıkımını sağlayan asetil kolinesteraz enziminin fizostigmin gibi ilaçlarla bloke edilmesi ortamda Ach’nin artmasına neden olur. Ach artışı ise diğer nörotransmitterlerin aksine, depresyona neden olur. Ayrıca fizostigmin manik semptomatolojiyi ortadan kaldırabilmektedir. Benzer biçimde diğer kolinerjik agonistlerden arekolin, bipolar hastalarda depresif belirtileri arttırabilmektedir. Beyindeki muskarinik reseptör yoğunluğu üzerinde antidepresan ilaçların herhangi bir etkisi yoktur, ama lityumun muskarinik reseptörler üzerinde stabilizasyon etkisi olduğu bildirilmektedir. Yani reseptör sayısındaki artışları engellemektedir. Manik hastalarda Ach’ye göre NE’nin baskın bir etkisi bulunmaktadır. Depresif hastalarda ise NE’nin bu baskın etkisinin azaldığı, hatta tersine döndüğü ifade edilmektedir. Ayrıca Parkinson hastalarından hatırlanacağı gibi, Ach ile DA arasında da bir denge vardır. Bu karşılıklı denge sistemleri içinde, hastalara verilen ilaçların etkiledikleri diğer sistemler nedeniyle bir sonraki klinik tablonun tetiğini çekebildikleri düşünülmektedir. Örneğin depresif hastalara verilen TCA’ların, antikolinerjik etkileri nedeniyle depresyondan sonra görülen manik atağın hazırlayıcısı olduğu iddia edilmektedir. Benzer şekilde, dopaminerjik hiperaktivasyon ve hayvanlarda lokomosyon davranışı yaratan amfetaminin bu etkileri, Ach miktarında göreceli bir düşüşe neden olan TCA’lar verildiğinde artmaktadır.
4) Glutamat ve GABA: Glutamat ve GABA hem aminoasit olmalarıyla hem de sırasıyla eksitatör ve inhibitör nöromodülatör olarak görev yapmalarıyla aminlerden tamamen farklı bir özellik göstermektedirler. Tedaviyle bağlantılı bir etiyoloji kuramı geliştirmek için ilaçların etki mekanizmalarından yola çıkılırsa, hem lityumun hem de valproatın glutamat salınımını arttırdığını görürüz. Glutamat, NMDA reseptörlerini harekete geçirerek hücre içine kalsiyum akışına neden olur. NMDA reseptörlerinin, kalsiyum kanalları ve sodyum kanallarının yanı sıra G-proteini ile Pİ sistemleri arasındaki iletişimde de işlevsel bir rol oynadığını gösteren kanıtlar bulunmaktadır. Valproat ve lityum da NMDA reseptörlerini harekete geçirmektedir. Ne yazık ki veriler henüz çok yetersizdir ve elde edilen sonuçlar henüz etiyolojiye yönelik bir iddiada bulunmayı engellemektedir. GABA’nın da BP hastalıkta rolü olduğu ileri sürülmüştür. Maninin tedavisinde kullanılan lityum ve karbamazepin MSS’de GABA aktivitesini arttırırlar. BP bozuklukta yapılan GABA çalışmaları, tedavi öncesi plazma GABA düzeylerinin kontrollere kıyasla daha düşük olduğunu göstermiştir. Tedavi öncesi düşük GABA düzeyleri ile valproatla manik belirtilerin düzelmesi arasında bir ilişki olduğundan söz edilmiş, ancak lityuma yanıtla bir bağlantı gösterilememiştir. Valproatla tedavi edilen hastalarda üç haftalık tedaviden sonra plazma GABA düzeylerinin anlamlı ölçüde düşmekte ama lityumla tedavi edilenlerde böyle bir bulguya rastlanmamaktadır.
4) Nöropeptidler: Endorfinler, keşiflerinin üzerinden oldukça uzun bir zaman geçmiş olması nedeniyle duygulanım bozukluklarında en fazla çalışılmış peptidlerdendir. Opiat antagonistlerinden nalokson antimanik bir ilaç olarak denenmişse de, yüksek dozlarda kullanıldığında bile ya MSS’de opiat reseptörlerini bloke edecek düzeye erişememesi ya da olası bir yarışmalı blokaj yüzünden başarılı olamamıştır. Üçüncü bir olasılık da “manik hastaların beyinlerinde endojen opiat sistemi uyarılmaktadır” kuramının yanlış olmasıdır. Üç çalışmada naloksonla antimanik etki gözlenmiştir (Janowsky 1978, Judd 1980, Lideman 1984). Tam tersini savunan çalışmalar da vardır (Emrich 1979, Davis 1979, Pickar 1982). Bunlar arasında tasarımı en sağlam olan çift kör, plasebo kontrollü, çaprazlanmış Pickar çalışmasıdır. Özetle, nalokson’un antimanik etkisinin var olduğunu iddia eden çalışmalarda bile iyileşmeyen olgu sayısı iyileşenlerden fazladır. Metodolojik olarak daha iyi durumdaki çalışmalarda da hemen hiçbir hastada iyileşme gösterilememiştir. Bir grup araştırmacı da BOS b-endorfin düzeyleri ile anksiyete şiddeti arasında negatif bir bağıntıdan söz etmiştir. BOS b-endorfin düzeyleri ruhsal bir durumdan çok, ağrı gibi fiziksel bir durumla ilişkili görünmektedir. Fiziksel bir bozukluk için verilen b-endorfinlerin hastada ruhsal değişikliklere neden olduğu da gösterilmiştir. Örneğin şiddetli kanser ağrıları nedeniyle intratekal b-endorfin verilen hastada mizaçta ani yükselmeler gözlenmiştir.
Affektif hastaların beyinlerinde aktivitesi değerlendirilen diğer bir nöropeptid oksitosindir. Bu peptidin hafıza ve öğrenme ile de ilişkisi vardır. Hayvanlarda oksitosinin amnezi yaratıcı etkileri bulunmuştur. Manik hastalardaki BOS düzeylerinin depresiflere göre daha düşük olduğu öne sürülmüştür. Öte yandan, oksitosinin BOS’taki düzeyleri belli bir dalgalanma gösterir ve bu da araştırma sırasında yanıltıcı bir etki gösterebilir.
Kolesistokinin (CCK) genellikle aynı nöronda DA ile yan yana bulunur. Depresif hastalıklardaki iştah bozukluğundan sorumlu tutulmuştur. DA ile birlikte bulunuşu, DA’nın sorumlu olduğu bazı psikiyatrik hastalıkların etiyolojisinde yer alabileceği gibi bir düşüncenin doğmasına neden olmuştur. CCK ve yine iştahla ilgili bir hormon olan gastrinin birlikte değerlendirildiği bir çalışmada, BP depresif hastalarda BOS’ta CCK konsantrasyonunda azalma olduğu gösterilmiştir. Öte yandan Gerner’in çalışmasında (1982) şizofren, manik ve depresif hastalar arasında BOS CCK değerleri açısından farklılık görülememiştir (CCK’nın şizofrenideki yeri ile ilgili olarak bu serinin 1. cildine bakınız).
Vazopressin, MSS’de en yaygın dağılım gösteren, küçük konsantrasyonlarda uzun süre etkili olan, davranış değişiklikleri yarattığı deneysel olarak gösterilmiş bir peptiddir. Bilindiği gibi vazopressin, su elektrolit dengesi, ve biyolojik ritimler gibi önemli işlevde görev alır. Bunlar içinde belki de en önemlisi su dengesidir. Duygudurum bozukluklarının tedavisinde kullanılan lityum gibi bazı ilaçların bu işlevler üzerinde yarattığı etkiler de vazopressin üzerinden gerçekleşmektedir. Depresif hastalarda su dengesinin değişmesiyle gerçekleşen uyarılara karşı vazopressin salınımında bir azalma ya da duyarlılık azalması varken, manik hastalarda duyarlılıkta hafifçe artma söz konusudur. Vazopressin duyarlılığındaki bu küçük oynamalar genellikle hastaları su zehirlenmesine sokacak ya da tam tersini yapacak nitelikte değildir, bununla birlikte bazı manik hastalarda su zehirlenmesi de görülmüştür. Öte yandan, hastalarda, kognitif yetiler üzeride etkili olabilecek olumlu, ya da olumsuz değişiklikler olabilir. Örneğin vazopressin ve eşdeğerlerinin dışarıdan verilmesiyle hem normal hem de depresif kişilerde belleğin güçlendiği saptanmıştır. Lityumun bellek üzerindeki olumsuz etkileri MSS’de vazopressin salınımını azaltmasıyla ilgili olabilir. Buna karşılık, vazopresin salınımını arttıran karbamazepin bu tür durumlarda lityuma alternatif olarak kullanılabilir. Nitekim, EKT’nin bozduğu bellek işlevini, karbamazepinle düzeltmeye çalışan araştırıcılar olmuştur.
Nörotensin mezolimbik dopaminerjik yollarla karmaşık ilişkileri olan, nöroleptiklere benzer özellikler taşıyan bir peptiddir. Özellikle şizofren hastalarda çalışılmıştır. Bir grup şizofren hastada BOS’ta düşüş gösterdiği iddia edilmiştir. MSS’de özellikle DA’ya bağlı değişiklikler gösterir. Kalsitonin de iştah ve ağrı gibi işlevlerde rol alır. Üzerinde çok fazla çalışılmamıştır, ama manik hastalarda kas içi enjeksiyonla ilk yarım saat içinde düzelme sağladığı da iddia edilmiştir. Kalsitoninin bu iyileştirici etkisinin manik hastalarda konsantrasyonunun düşük olmasına bağlı olduğu öne sürülmüştür.