Dr. Aytül Gürsu Hariri
Diğer psikotropik ilaçlarda olduğu gibi, antidepresif ilaçların keşfi de tamamen tesadüfidir. Depresyonun ve depresif semptomatoloji gösterebilen diğer hastalıkların farmakolojik tedavisi 18. yy’a dayanmasına rağmen, gerçek anlamda antidepresiflerin gelişimi, ancak son 50 yılda ve oldukça hızlı olarak gerçekleşmiştir. 1950′ lerin başında, bir antitüberküloz ilaç olan iproniazidin kullanımı sırasında, hastaların mizaçlarında artış olduğunun gözlenmesinin ve araştırıldığında, bu etkinin doğrudan monoaminoksidaz enziminin inhibe olmasına bağlı geliştiğinin saptanmasının ardından; ilk defa monoaminoksidaz inhibitörleri (MAOI) spesifik bir antidepresif olarak 1952 yılında sentezlenmiştir. Geri dönüşümsüz bağlanmanın yarattığı sakıncalar reversibl formların 1980’li yıllarda oluşturulmasını sağladı (RIMA). Trisiklik antidepresiflerin (TCA) yapısını oluşturan iminodibenzil halkası, ilk defa 1898 yılında sentezlenmiş olmasına rağmen; bu yapının biyolojik aktivitesi ise ancak 1950’lerin başında anlaşılabilmiştir. İmipramin ilk defa 1957 yılında İsviçreli psikiyatrist Kuhn tarafından Zürih’deki 2. Dünya Psikiyatri Kongresi’nde spesifik bir antidepresif olarak sunulmuştur. Sonraları, emniyeti ve tolere edilebilirliği açısından daha üstün ilaçların sentezlenmesine yönelik çalışmalar, ilk defa 1987 yılında sentezlenen serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) zimelidin ile sonuç verdi. Bu preparat sonra Gulliane Barr sendromuna sebeb olduğu anlaşıldıktan sonra terkedilmiş ve ikinci SSRI fluoxetin 1988’de sentezlenmiş bunu da diğerleri izlemiştir. Son on yılda serotonin norepinefrin gerialım inhibitörü (SNRI), noradrenerjik spesifik serotoninerjik antidepresif (NaSSA), serotonin gerialım inhibitörü ve 5-HT 2 reseptör antagonistleri (SARI), alfa 2 noradrenerjik antagonist, 5-HT 1A parsiyel agonistleri, tiazolobenzodiazepinler antidepresifler ailesine katılmıştır. Son yıllarda fosfodiesteraza bağlı siklik adenozinmonofosfat (c-AMP) inhibisyonu yoluyla antidepresif etkinlik gösterdiği ileri sürülen rolipram ve selektif beta reseptör agonisti olan salbutamol ve klenbuterol gibi ilaçlar deneme safhasındadır (Tablo 17).
Tablo 17 Antidepresifler
1.Trisiklik/Heterosiklik Antidepresifler:
Ünisiklik: Bupropion
Bisiklik: Viloksazin
Trisiklik: Amitriptilin, Nortriptilin, İmipramin, Desipramin,
Klomipramin,Doksepin, Protriptilin, Trimipramin, Opipramol
Tetrasiklik: Maprotilin, Mianserin
Diğer: Amoksapin, Amineptin*, Trazodon, Nefazodon, Tianeptin
2. Monoamin Oksidaz Enzim İnhibitörleri:
MAOI: Feniprazin, Pargilin, Fenelzin, Tranilspiromin, İsokarboksazid
RIMA: Moklobemid, Brofaromin, Simoksaton, Taloksaton
3. Özgül Serotonin Gerialım İnhibitörleri:
Zimelidin*, Fluoksetin, Fluvoksamin, Sertralin, Paroksetin, Sitalopram
4. Serotonin Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri:
Duloksetin, Venlafaksin
5. Noradrenerjik Spesifik Serotoninerjik Antidepresifler:
Mirtazapin
6. Alfa 2 Adrenerjik Antagonistler:
Mianserin
7. Serotoninerjik Antidepresifler:
Trazodon, Nefazodon, Tianeptin
8. Dopaminerjik Antidepresifler:
Amineptin, Amoksapin, Bupropion, Lofepramin
9. 5HT 1A Parsiyel Agonistleri:
Buspiron, Gepiron
10. yeni Grup Antidepresifler:
c-AMP inhibitörü.: Rolipram
Tiazolobenzodiazepinler: Alprazolam, Adinazolam
Seçici Beta Agonistleri: Salbutamol, Klenbuterol,
Serotonin Prekürsörü: l- Triptofan
* Kullanımdan kaldırılmıştır
Trisiklik ve Heterosiklik Antidepresanlar
Kimyasal yapıları bakımından klorpromazin gibi fenotiyazin grubu nöroleptiklere benzerler. Trisiklik antidepresifler (TCA), ortada 7 üyeli bir bir halkaya heriki yandan 2 benzen halkasının eklenmesiyle oluşan 3 halkalı bir yapıya sahiptirler. Bu 3 halka yapısı nedeniyle trisiklik adını almışlardır. Ortadaki halkanın yapısına göre 5 gruba ayrılırlar:
1. İminodibenzil grubu: İmipramin, Desipramin, Klomipramin, Trimipramin
2. Dehidrodibenzoksilohepten grubu: Amitriptilin, Nortriptilin
3. İminosilben grubu: Opipramol
4. Dibenzoksapin grubu: Doksepin
5. Dibenzodiazepin grubu: Dibenzepin
TCA’ lar, ayrıca tersiyer aminliler ve sekonder aminliler olmak üzere de iki gruba ayrılırlar. Tersiyer aminlilerin serbest uçtaki nitrojen atomlarına 2 metil grubu bağlıdır Sekonder aminliler ise, sadece bir metil grubuna sahiptirler. Vücutta tersiyer aminliler kendi sekonder aminlerine (aktif metabolitlerine : İmipramin-Desipramin, Amitriptilin-Nortriptilin gibi) dönüşürler. Heterosiklik antidepresifler (HCA) ise, 6 karbon atomlu merkez halka üzerinde ek bir etilen köprü içerirler. Bu ek köprü nedeniyle önceleri tetrasiklik adını almış olmalarına rağmen, sonradan bu terimin doğru olmadığı kabul edilerek heterosiklik adı kullanılmıştır. Bu gruptan en bilineni maprotilindir. Dibenzoksapin grubundan olan amoksapin’in, bir antipsikotik olan loksapinin türevi olduğundan antidepresif etkinliğinin yanısıra az miktarda da antipsikotik etkisi bulunmakta ve bu nedenle bazı yazarlarca psikotik özellikli depresyonlarda tercih edilmesi önerilmektedir. Mianserin de, yapı olarak önceleri tetrasiklik olarak sınıflandırılmış olan bir heterosiklik antidepresifdir.
Bu tür ilaçların alımından itibaren ilk saatler içinde gelişen akut etkileri ile esas antidepresif etkinlikten sorumlu olduğu kabul edilen, 2-3 haftalık düzenli ve yeterli dozda kullanımlarının ardından ortaya çıkan geç etkileri bulunmaktadır. Erken (akut) etkileri: 1) NE ve 5-HT gerialım inhibisyonu 2) Nörotransmitter metabolizmasının ve turnover işleminin yavaşlaması 3) Beyin sapında NE ve 5-HT nöronlarında ateşlenme hızlarının yavaşlaması 4) Antimuskarinik, antihistaminik, antiadrenerjik ve antiserotoninerjik etkidir. Geç etkileri, ki asıl antidepresif etkilerdir: 1) NE ve 5-HT gerialım inhibisyonunun sürmesi 2) Beta adrenerjik (beta 1) reseptör sayısının, duyarlılığının ve yoğunluğunun azalması (down-regulation) 3) Alfa 2 adrenerjik reseptör sayısının, duyarlılığının ve yoğunluğunun azalması (down-regulation) 4) Alfa 1 adrenerjik reseptör sayısının ve yoğunluğunun artması (up-regulation) 5) Alfa 1 agonistlere karşı afinite ve duyarlılığın artması 6) Nöron kavşaklarında 5-HT iletiminin ve serotonin reseptörlerine duyarlılığın artması, 5-HT 2 reseptör sayısının azalması 7) Monoamin ateşlenme hızının, sentezinin ve turnover işleminin normale veya normalin hafif üstüne dönmesi 8) NE salınımının artması 9) Dopamin (DA) otoreseptör duyarlılığının artması 10) DA gerialım inhibisyonu (Dunner 1993, Stahl 1997, Yazıcı 1993).
Hangi TCA/HCA antidepresifin major etkisinin, hangi biyojenik amin üzerinden gerçekleştiği Tablo 18 de gösterilmiştir.
Tablo 18
NE 5-HT NE>5-HT 5-HT>NE DA
Maprotilin Trazodon Amoksapin İmipramin Bupropion
Desipramin Nefazodon Amitriptilin Tianeptin**
İndolpin Doksepin Amineptin*
Trimipramin
Klomipramin
Opipramol
· Amineptin 1999 yılında, kötüye kullanıma neden olduğu için kullanımdan
kaldırılmıştır.
** Tianeptin diğerlerinin tersine gerialım aktivasyonu yapar.
Siklik yapıdaki antidepresifler oral yoldan alınımlarında, barsak mukosasından hızla emilirler ve genelde karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğrarlar. Emilimleri besinlerden olumsuz etkilendiği için genelde aç karnına veya yemeklerden 1-1,5 saat (h) sonra alınmaları önerilir. Plasma pik konsantrasyonlarına bir kısmı 2-8 h, bir kısmı ise 8-12 h içinde ulaşır. Yüksek oranda (%75) plasma proteinlerine bağlanırlar ve yine yağda eriyebilirlikleri yüksek olduğundan geniş dağılım gösterirler. Emilim ve yıkılım farklılıklarından dolayı plasma konsantrasyonlarında da 30-50 misli farklılıklar görülebilir. TCA/HCA’ lar karaciğerde glukuronik asit ile konguge olarak, idrar yoluyla atılırlar. Nispi yarılanma ömürleri ortalama 12-20 h arasında değişmekteyse de bazı yayınlarda bu süre 10-70 h gibi oldukça büyük bir aralıkta belirtilmiştir. Çünkü, tersiyer aminliler vücutta sekonder aminlilere, yani aktif metabolitlerine dönüşürler; böylece de etki süreleri uzar. Bazı yayınlarda nortriptilin, maprotilin ve kısmen de protriptilinin yarılanma ömürlerinin bilinenden daha uzun olduğu belirtilmiştir. Klasik olarak güne bölünmüş dozlarda tavsiye edilmelerine rağmen, yarılanma ömürlerinin bu derece geniş açılım göstermeleri nedeniyle total günlük dozun bir defada alınması da mümkündür. Yine de, başlangıçta yan etki toleransını sağlamak amacıyla -özellikle de anksiyeteli hastalarda- bölünmüş dozlarda alınması daha uygundur. Fakat, sedatif etkinin sağlanması özellikle gerekiyorsa, amitriptilin gibi sedatif etkisi yüksek bir antidepresifin total günlük dozu bir defada ve yatmadan önce verilebilir. Tam tersi protriptilin gibi sedatif etkisi çok az olan bir antidepresif ise, uykudan en az 2-3 saat önce verilmelidir. Amoksapin gibi çok kısa yarılanma ömürleri olanlar ise mutlaka güne bölünmüş dozlarda kullanılmalıdır. Ortalama terapötik dozları 150-300 mg/gün arasında olup, bu değer her bir antidepresif için 150 mg/gün imipramin eşdeğer dozu şeklinde hesaplanır. Normal şartlarda, yan etkileri nedeniyle 10-25 mg/gün dozunda başlanıp, ortalama 7-10 gün içinde tedricen artırılarak kabul edilen minimal etkin doza ulaşılır (ortalama150 mg/gün). Yatarak tedavi gören hastalarda doz artırımı daha hızlı yapılabilir. Hızlı dozaj artırımlarında, çoğu hastada taşikardi ve postural hipotansiyon görülür. Klomipramin ve maprotilin, 225mg /gün dozundan yüksekte kullanılmamalıdır. Çünkü, bu dozlarda her ikisinin de epileptik eşiği düşürme ve dolayısıyla epileptik nöbetlere neden olma riskleri yüksektir. Panik bozukluğu olan hastaların yan etkilere duyarlılıkları fazla olduğundan, çok daha düşük dozlarda (5-10mg/gün) başlanıp, yine oldukça yavaş ve çok küçük dozlar halinde artırılmalıdır. Bu hastalarda antidepresif dozu stabilize olana kadar bir benzodiazepin eklenmesi uygundur. Panik Bozukluğu’nda, hem daha çabuk hem de daha az dozda (depresyon tedavi edici dozun 3/4’ü veya 1/2′ si) etkinlik elde edilir. Tam tersi olarak, Obsesif-Kompulsif Bozukluk’ ta ise, standart antidepresif dozunun üstünde -sıklıkla 2 misli- kullanmak gerekir. Çocuklarda 1,5 mg /kg imipramin eşdeğer dozu ile başlanıp, günde 5mg /kg dozunda artırılarak etkin tedavi dozuna (sıklıkla erişkin dozunun %50’si) ulaşılmalıdır. Enüresis Nocturna’da imipramin dozu sıklıkla 50-100 mg/gün olarak ve yatmadan önce bir defada verilmelidir. Klomipramin ise, 50 mg /gün dozunda başlanıp, günde en fazla 3mg /kg şeklinde artırılmalı ve 200 mg /gün dozunun üstüne çıkılmamalıdır. Kararlı plasma seviyesine 5-7 günde ulaşırlar. Normalde çoğu siklik antidepresif için plasma konsantrasyonu ile terapötik yanıt, dolayısıyla doz-yanıt ilişkisi linear bir ilişki biçimindedir. Yani doz arttıkça yanıt da artar. (Bernstein 1995, Janicak 1993, Preskorn 1990).
TAD/HAD kullanımında plasma ilaç konsantrasyonlarını belirleme kriterleri: 1) İmipramin gibi doz-yanıt ilişkisi linear kabul edilen ilaçlarda, klinik gözlemdeki ilişki de linear ise, ilaç kan düzeyinin tespiti gerekmez. 2) Yaşlı hastalarda rutin olarak plasma konsantrasyonu belirlenmelidir. Yan etkileri tolere edebilme açısından yarı doz önerilmektedir. Oysa, bazı kişilerde bu düşük doz, etkin tedavi için yetersiz kalabilmektedir. 3) Yetersiz yanıt alınan hastalarda, düzensiz ilaç kullanımından şüpheleniliyorsa gerekir. 4) Nortriptilin gibi kurvi-linear ilişkisi olan ilaçlarda kesinlikle gerekir.5) Bazı hastalar standart terapötik doza henüz ulaşmadan dramatik yanıt verirler. Böyle hastalar standart terapötik dozu, yan etkiler nedeniyle tolere edemeyebilirler. İlaç kan konsantrasyonlarının belirlenmesi, hastanın ilaca yanıtını arttırır; hastayı ilaç toksisitesinden korur; kişiye özgü terapötik dozun ayarlanmasını sağlar; böylece terapötik etkiyi maksimuma çıkarırken, toksisiteyi de minimale indirme olanağı sağlar.
TCA/HCA’ lar ile tedavide minimal terapötik yanıt için 2-3 hafta beklemek gerekir. Bu dönemde anksiyete belirginse, hastayı rahatlatmak için bir benzodiazepin, özellikle de hem yarılanma ömrünün kısalığı hem de antidepresif etkisinin olması nedeniyle alprozolam tedaviye eklenebilir. Bir ilacın hastaya etki edip etmediğine, ancak 6-8 haftalık yeterli dozda kullanım sonucu karar verilebilir. Ortalama 250 mg / gün dozunda en az 6-8 hafta sürdürülen TCA’ a yanıt alınmamışsa, başka bir antidepresif denenmelidir. Yanıt olumlu ise, tedavi optimal dozda en az 6-12 ay sürdürülmeli ve en az 4 ay süreyle asemptomatik bir dönemin ardından klinik değerlendirmeyle gerekiyorsa dozu tedricen azaltılarak kesilmelidir. Bununla birlikte, öz ve soygeçmiş öyküsü olmayan reaktif özellikte ilk depresyon episodu için 3-6 aylık tedavi sürdürümünü yeterli bulanlar da vardır. Fakat yineleyici UP depresyon öyküsü ve aile yükü olanlarda en az 12 ay ya da distimi üzerine binmiş bir major depresyon (double depression) olgularında en az 24 ay tedavi sürdürülmelidir. Böyle ağır olgularda TCA’ların 6-12 aylık optimal tedavi sürecinden önce bırakılması , aniden kesilmese de sıklıkla tazelemeye neden olmaktadır. Tedavinin herhangi bir döneminde ilaç aniden kesildiği taktirde, TCA çekilmesi veya “rebound” fenomeni (depresif semptomların aniden ve bazen eskisinden daha şiddetle geri gelmesi durumu) ortaya çıkabilir. Bazı yazarlar tarafından belirgin bir yoksunluk görülmediği iddia edilmekteyse de, sıklıkla bulantı, kusma, mide yakınmaları, terleme, baş ve boyun ağrısı ve disfori şeklinde bir yoksunluk tablosu görülebilir. Böyle bir durumda bırakılmış olan ilaç tekrar düşük dozda başlanır ve yine tedricen azaltılarak belli bir sürede kesilir. Özellikle bazı BP olgularda, ani ilaç kesilmesinin ardından manik veya hipomanik bir tablonun ortaya çıkabildiği de bildirilmiştir. Bu gibi durumlarda manik semptomların yatışmasının ardından, eğer hasta lityum da alıyorsa, önce lityumun azaltılarak kesilmesi ve aynı antidepresifin tekrar başlanması önerilmektedir. Tedavinin sonlandırılması istendiğinde, bu tür komplikasyonları önlemek için, bir ay süreyle etkin dozun 3/4’üne düşülür; bu dozda hiçbir semptom geri gelmemişse, haftada bir 25mg azaltılarak ilaç kesilir. Nörotik depresyon gibi orta dereceli depresyonlarda ilaç tedavisi gerekmeksizin, tek başına psikoterapi fayda gösterebilir. Fakat son 3 dekadda gittikçe kabul gören görüş, orta dereceli depresyonlarda da, bir antidepresifin (öncelikle TCA) psikoterapiye eklenmesinin, hastanın günlük yaşantı kalitesinin artırılması açısından yararlı olduğudur. Psikotik özellikli depresyonlarda bir antipikotik olan loksapinin türevi amoksapin, yüksek antidopaminerjik etkisinden dolayı tercih edilmektedir. Bir depresyon episodu, ister antidepresif ilaçlarla, isterse EKT, psikoterapi gibi tedavi yöntemleriyle yaklaşık 8-9 ayda düzelir. Nonsomatik tedavilerin akut endojen bir depresyon episodunu kısaltıp kısaltmadığı henüz açıklanamamıştır. Diğer yandan, hastaların %30′ u tek başına somatik tedavilere yanıt vermemektedir. TCA’larla tedavide 3 major problem sözkonusudur: 1)Etkin doz ve sürede kullanılmasına rağmen hastaların 1/3′ ü yanıtsız kalabilmektedir 2)Yanıt sıklıkla iki, üç haftadan sonra ortaya çıkabilmektedir 3)Yanetkiler sık olup, doz artışına paralel olarak artarlar.
Hastalar, antidepresiflere verdikleri yanıtlara göre iki gruba ayrılırlar. Birinci grup hastalar, idrarlarından NE son ürünü olan 3-metoksi 4-hidroksi fenil etilen glikol (MHPG) atılımı düşük olanlardır ki bunlar, daha çok NE gerialımı üzerinden etki eden antidepresiflere iyi yanıt verirler (NE tipi depresyon) . Bu hastaların beyin omurilik sıvısında (BOS) serotonin son ürünü olan 5 hidroksi indol asetik asit (5-HIAA) konsantrasyonları normal veya normalin üstündedir. İkinci grup hastaların ise, idrar MHPG düzeyleri normal sınırlarda iken, BOS 5-HIAA düzeyleri düşüktür (5-HT tipi depresyon). Bu nedenle ikinci grup hastalarda, serotoninerjik sistem üzerine etki eden ilaçlarla yanıt alınır (Tablo 2). Bazı araştırmacılar, antidepresif tipini tayin etmede biyojenik aminlerin kan, BOS ve idrardaki seviyelerinin ya da BOS ve idrardaki son ürün miktarlarının tespitini önermektedirler. Fakat bu tür tetkikler ayırıcı tanı ve tedavi seçimi için pratik olmadıkları gibi,her zaman yeterli sonucu da veremezler. Bu nedenle daha pratik çözüm olan dekstroamfetamin ya da metilfenidat testileri önerilir. Dekstroamfetamin ve metilfenidat, birer stimülan oldukları için, mizaçta hızlı bir yükselme yaparlar ve bu etkilerini de NE üzerinden gösterirler. Test dozu (5-20 mg/gün) dekstroamfetamin ya da metilfenidat verildiğinde, mizaçta yükselme görülürse birinci gruba, görülmezse ikinci gruba dahil demektir (Tablo 19).
Tablo 19
Grup 1 Grup 2
NE Tipi Depresyon 5-HT tipi depresyon
İdrarda MHPG. düşük normal veya yüksek
BOS’ da 5-HIAA normal veya yüksek düşük
Dekstroamfetamin testine yanıt Var yok
Hangi tip depresyon olursa olsun tüm hastalara etkin olbilecek bir antidepresif henüz bulunamamıştır. Aslında erken dönemde çok hızlı olarak etki edebilecek psikostimülanlar gibi ilaçlar vardır; fakat bunların bağımlılık riskleri büyüktür. Bazı hastalarda bir nonselektif irreversibl MAOI olan tranilsipromin, amfetamin benzeri etkisi nedeniyle ilk birkaç gün içinde hızla depresyon semptomlarını azaltabilmektedir. Fakat bu ilaç ülkemizde yoktur. Noradrenerjik bir TCA olan ve yine ülkemizde bulunmayan amoksapinin de, dopamin antagonizması sayesinde ilk hafta etki gösterdiği iddia edilmektedir. TCA’ lar NE ve 5-HT dışında başka biyojenik amin reseptörlerine de etki gösterdiklerinden, yan etki profilleri oldukça geniştir. Etkinliğin ortaya çıkması için gerekli olan zamanda yan etkilerin görülmesi ve doz artışına paralel olarak artmaları nedeniyle tedavinin ilk haftaları içinde ilaç bırakılması sık görülen bir durumdur ve bu da TCA’ larla tedavi başarısızlığının en önemli nedenlerinden biridir. TCA/HCA’ların toksik dozları 1200 mg/ gün İmipramin eşdeğer dozu olup, bu doz 500-1000 ng/ml kan plasma düzeyini oluşturmaktadır. Normal terapötik plasma düzeyinin 50-300 ng./ml olduğu düşünüldüğünde, bu ilaçların emniyetlerinin ne kadar düşük olduğu anlaşılabilir. Öldürücü dozun 2500 mg/gün civarında olduğu ve ölümün sıklıkla kardiyak ve merkezi antikolinerjik etkiyle olduğu bilinmektedir. TCA’ların MSS toksisite gelişimi, Tablo 20 deki sırayla olmaktadır
Tablo 20
Afektif Motor Psikotik Organik
Mizaç Değişikliği Tremor Düşünce Boz. Yönelim Boz.
Konsantrasyon Boz. Ataksi Varsanılar Bellek Boz.
Letarji Nöbetler * Sanrılar Ajitasyon
Sosyal Geriçekilme Konfüzyon
*Nöbetler genelde geç ortaya çıkarlar.
Yan etkiler: 1) Kardiyovasküler Etkileri: Trisiklik antidepresifler içinde en fazla ve en güçlü kardiyovasküler yanetki profiline sahip olan amitriptilindir. TCA/HCA’ lar, sodyum -potasyum – adenozin trifosfataz enzimini inhibe ederek kinidin benzeri iletim bozukluklarına neden olurlar. Bu yolla intraventriküler iletiyi ve myokard kasılabilirliğini azaltırlar. Elektrokardiyografide bu iletim bozuklukları kendisini P-Q ve Q-R intervallerinde uzama, T dalgasında genişleme, ST segmentinde çökme şeklinde gösterir. Özellikle TCA kullanan kalp hastalarında, dal blokları ile birlikte bradiaritmi görülür. Doz aşımında ise habis ventriküler aritmiler ortaya çıkar; ki bu durum, TCA’ lar ile görülen ani ölümlerin başlıca nedenidir. TCA’ lar ile ortaya çıkan ortostatik (postural) hipotansiyonun 3 nedeni bulunmaktadır: 1) Periferik alfa 1 adrenerjik blokaj, 2) Santral adrenoreseptör stimülasyonu, 3) Direkt adrenerjik vasodilatasyon. 2) Kolinerjik Etkileri: Muskarinik adrenoreseptör blokajı ile atropin benzeri antikolinerjik etkiler gösterirler. Ağız kuruluğu, palpitasyon, taşikardi, baş dönmesi, görme bulanıklığı, sık idrara çıkma isteğine karşın idrar retansiyonu, kabızlık, terleme, periferik ciltaltı ödem, midriasis bu tür antikolinerjik etkilerindendir. Antikolinerjik yanetkiler, TCA kullanımında en çabuk ve en düşük dozlarda bile ortaya çıkan yanetkiler olup, sıklıkla hastaların kendiliklerinden ilacı bırakma nedenlerinin başında gelir. Oysa bu tür antikolinerjik yanetkilere hızla tolerans gelişmektedir. Periferik cilaltı ödem, aynı zamanda TCA’ ların oluşturdukları kapiler permeabilite artışına da bağlıdır. En fazla amitriptilinde, ikinci sıklıkla da trazadonda periferik ödem ortaya çıkar. Santral antikolinerjik yanetkiler, genellikle daha yüksek dozlarda ortaya çıkan ya da duyarlı yaşlı hastalar için risk oluşturan etkilerdir. Çünkü, yaşlılar ve organik beyin sendromu olanlar TCA’ ların periferik ve santral antikolinerjik etkilerine daha hassastırlar. En sık görülen santral antikolinerjik etkiler unutkanlık, konsantrasyon güçlüğü, daha nadiren de verbal olarak düşüncelerin ifade edilmesinde güçlük, konuşma blokajı ve dil tutukluğudur. Toksik dozlarda ortaya çıkan diğer bir durum ise, Merkezi Antikolinerjik Sendrom’ dur. Görsel/işitsel halüsinasyonlar, yakın bellek kaybı, konfüzyon, yönelim bozukluğu, deliryum, ajitasyon, anksiyete, myoklonik jerkler, kore-atetoid hareketler, dezorganize düşünce ve hezeyanlar, dikkat ve konsantrasyon azalması ve beraberinde periferik antikolinerjik etkilerin görüldüğü bir toksik tablodur ve ölümle sonuçlanabilir. Bu durum, özellikle yaşlılarda, organik beyin sendromu olanlarda ve kalp hastalarında önemlidir. 3) Merkezi Sinir Sistemine Etkileri: Merkezi sinir sistemine (MSS) etkileri çeşitlilik gösterir. Örneğin kimi hastada insomnia, kimisinde ise hipersomnia yaparlar. Bu farklılık sıklıkla TCA’ın etkilediği major biyojenik amine bağlıdır. Yani noradrenerjik olanlar daha çok uyku verici özelliğe sahip iken, serotoninerjik olanlar uykusuzluğa neden olabilmektedir. Fakat, antihistaminik özelliği fazla olan ve aynı zamanda serotoninerjik bir TCA da (amitriptilin gibi) fazla uyku haline neden olabilir. Amitriptilin, TCA’ lar içinde en fazla sedatif etkiye sahip olandır. Eğer amitriptilinin yoğun antikolinerjik etkisinden kaçınmak gerekiyorsa, sadasyon sağlamak için doksepin, maprotilin, nefazadon veya trazadon seçilmelidir. TCA’lar ile görülen diğer MSS yanetkileri şöyle sıralayabiliriz: Somnolans, baş ağrısı, uyku myoklonusu, hipnogojik halüsinasyonlar, gece dehşeti tremor, ataksi, dizartri, nistagmus ve paresteziler. Ayrıca alfa 1 adrenerjik blokaj ve antihistaminik (H 1) etkilerin kombinasyonu sonucu psikomotor yavaşlama, reflekslerde gecikme, dikkati yoğunlaştırma ve sürdürmede güçlük, belleğe kaydetmede güçlük, uykuya meyil gibi yanetkilere neden olurlar; ki bunlar nedeniyle özellikle yoğun dikkat gerektiren -araba kullanma, özel makinelerle çalışma gibi- işlerde önemli sorun yaratırlar. Yine, noradrenerjik olanlarda görülebilen diğer MSS etkilerinden huzursuzluk, dilde, başta ve üst ekstremitelerde görülebilen tremoru sayabiliriz. Bu ilaçlarla Lityum kombine kullanıldığında tremor insidansı artar. Tremor TCA’ın azaltılması ya da gerekiyorsa kesilmesinden sonra kaybolur. Dirençli tremor durumunda propranalol 10-20 mg lık dozlar halinde günde 2-4 defa verilirse geçer. Düşük doz benzodiazepinler de TCA’a bağlı tremoru azaltırlar. Bazen MSS fonksiyonlarına blokaj yerine, tam tersi stimülasyon ortaya çıkabilir. Bu durumda hipomani, psikoz tablosunda alevlenme, olumsuz kişilik değişiklikleri görülebilir. Psikozu olan ya da bipolar mizaç bozukluğu olan hastalarda TCA’ ların psikozu veya maniyi alevlendirmeleri daha çok noradrenerjik ve serotoninerjik etkilerine bağlıdır. TCA’ ların çoğu epileptik eşiği düşürler ve beraberinde EEG değişiklikleri saptanırsa da ( %0.3-%0.6), konvülsiyonlar nadir görülür. Eğer epileptik nöbet ortaya çıkarsa, bu sıklıkla doz aşımına, terapötik dozun yüksek tutulmasına veya epileptik tandansın varlığına bağlıdır. Bu nedenle aslında, epileptik hastalarda bile, yakın kontroller ve plasma seviyelerinin düzenli aralıklarla tespiti sayesinde ihtiyatla da olsa kullanılabilirler. Myokloni, aslında en fazla MAOI’ leri ile görülmekteyse de, nadiren TCA kullanımı sırasında da ortaya çıkabilir. TCA’ larla ortaya çıkan myoklonusun spesifik bir tedavisi yoktur. Ancak, antidepresif dozunun azaltılması, başka bir antidepresife geçiş veya klonezepam, klorpromazin ya da valproat kullanılması ile düzelebilir. Akatizi ve diğer ekstrapiramidal sistem bulguları da -amoksapin ile daha fazla olmak üzere- dopamin reseptör blokajı yapanlarda nadiren görülebilir. 4) Karaciğere Etkileri: TCA kullanımı sırasında %0.5-1 oranında kolestatik sarılık, hepatit ve hepatik nekroz olduğu bildirilmiştir. 5) Hematolojik Etkileri: TCA’larla nadiren agranülositoz (klozapin ile kombinasyonda dikkatli olunmalı) ve trombositopenik purpura gibi kan diskrazileri görülebilir. 6) Cilt Reaksiyonları: Ürtiker, fotosensitivite, vaskülit ve alopesi gibi cilt reaksiyonları hassas kişilerde ortaya çıkabilmektedir. 7) Endokrin Etkileri: TCA’ ların endokrin etkileri oldukça nadir olup, çoğu tek vakalık bildirimler şeklinde literatürde yeralmıştır. Bunlardan en sık sözüedilenler, galaktore, amenore (nispeten daha sık), idyosenkratik diabetes insipidus ve hiperglisemidir. 8) Genital Sisteme ve Cinsel İşlevlere Etkileri: Libido ve cinsel ilgide azalma, orgazmik işlevde yetersizlik gibi cinsel işlev bozuklukları depresyonun başlıca semptomlarından oldukları için, bu tür bozukluklarının ne düzeyde kullanılan antidepresife bağlı olduğunu saptamak güçtür. Fakat SSRI’lar ve MAOI’ lerinde daha fazla görülse de, TCA’larla da cinsel işlev bozuklukları ortaya çıkabilmektedir. Tüm antidepresiflerle görülebilen cinsel işlev bozukluklarının nedenleri senelerdir araştırılmaktadır. Bu yanetkiden antikolinerjik etkiler, alfa 1 adrenerjik antagonizma ve aşırı serotoninerjik fonksiyon sorumlu tutulmuş; fakat, halen etyolojisi kesin olsrak açıklanamamıştır. TCA’ larla görülebilen cinsel işlev bozuklukları erkeklerde erektil disfonksiyon, ejekülasyon bozuklukları, priapism; kadınlarda ise orgazm gecikmesi veya yokluğu , orgazmik kalite bozukluğu ve disparonidir. 9) Neonatal Distres Sendromu: Hamileliğin son aylarında TCA kullanan annenin bebeğinde (TCA bebeği) kas spazmları, myoklonus, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği ve solunum güçlükleri ile görülen bir tablodur. Hamileliğin ilk aylarında kullanımında ise, TCA’ ların teratojenik etkilere sahip oldukları kuvvetle iddia edilmektedir. 10) Serotonin Sendromu: Özellikle serotoninerjik etkiye daha çok sahip olan TCA’ların, MAOI’leri, SSRI’ lar ve SNRİ veya serotonin prekürsörü olan l-Triptofan ile kombinasyonları ya da ilaç tatili yapılmaksızın hızlı geçişlerinde serotoninerjik fonksiyonun potansiyalize olması sonucu ortaya çıkan bir komplikasyondur. Bu sendrom huzursuzluk, disfori, hiperrefleksi, myoklonus, bulantı, diare, abdominal kramplar ve insomnia ile karakterizedir. Sıklıkla, ilacın kesilmesi veya sreatonerjik etkisi çok düşük olan ya da bulunmayan başka bir ilaç ile tedavi değişikliği, sendromun düzelmesinde faydalı olur. 11) TCA Çekilme Sendromu: Ani ilaç kesilmesinde ortaya çıkan yoksunluk sendromu bir antikolinerjik yoksunluğu tablosundan ibarettir ve tıpkı antiparkinsoniyen ilaçların ani kesilmesindeki tabloyu andırır. Bu nedenle ya ilaca tekrar düşük dozlarda başlanıp, tedricen azaltılarak kesilir ya da -eğer TAD kullanımı o hasta için başka bir sebeble kontrendike ise- bir antikolinerjik ilaç verilir. Bulguları iştahsızlık, bulantı-kusma, karın ağrısı, diare, hipersalivasyon, başağrısı, miyaljiler, huzursuzluk, disfori, uyku bozuklukları şeklindedir.
İlaç Etkileşimleri: Farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerine göre değişir. Farmakokinetik etkileşimde, etkilenen ikinci ilacın dozunun ayarlanması gerekir; yani, farmakodinamik etkileşime göre daha çok kantitatif bir sonuç doğurur. Oysa farmakodinamik etkileşimde doğrudan hastanın ilaca verdiği yanıtta değişim olacağından, bu tür bir etkileşim daha çok ilacın kalitesini etkiler. TCA/HCA’ lar karaciğerde Sitokrom P-450 enzim sistemine bağlı olarak metabolize olurlar. Bu enzim sistemlerine bağlı olarak metabolize olan diğer ilaçlarla etkileşime yani, plasma düzeyinde artış ve toksisite riski ya da plasma düzeyinde azalmaya bağlı etkinlikte yetersizliğe (farmakokinetik etkileşim) girdikleri gibi; antikolinerjik, antihistaminik, alfa 1 adrenerjik antagonizması, sodyum kanal inhibisyonu gibi etkileri (farmakodinamik etkileşim) nedeniyle de farklı etkileşim sonuçları doğururlar. SSRI’lar ve benzeri antidepresiflerle etkileşimlerinde sitokrom p-450 enzim sisteminde yarışmaya girerler ve bunun sonucunda metabolizmaları azaldığından plasma düzeyleri yükselerek toksik belirtiler ortaya çıkabilir. Aynı şekilde mikrosomal enzim sistemi için yarışan antibiyotikler, aspirin, metilfenidat ve diğer psikostimülanlar, fenotiyazinler de TCA’ların metabolizmasını azaltarak plasma seviyelerini yükseltirler. Tam tersi TCA’ların mikrosomal enzim sistemini uyaran kontraseptifler, steroidler, barbitüratlar gibi ilaçlarla metabolizmaları artarak hızla vücuttan atılırlar ve dolayısı ile etkinlikleri azalır. Atenolol ile birlikte kullanıldığında, TCA’ların muskarinik antikolinerjik etkisi sonucu, atenololun oluşturduğu kalp atım hızındaki yavaşlamaya antagonizma gelişir. Aynı ilaçla alfa1 adrenerjik antagonizma sonucu da, ortostatik hipotansiyonda artış meydana gelir. Karbamezepin, digoksin ve fenitoin ile birlikte kullanıldıklarında, sodyum kanal inhibisyonu etkisiyle, intrakardiyak ileti gecikmesi ve dolayısıyla aritmi riski artar. Beraberinde aynı etkileşim sonucu da karbamezepin ve fenitoinin antikonvülsan etkinliklerini antagonize ederek, epileptik eşiği düşürür ve nöbet riskini artırırlar. Karbamezepin, fenitoin ve haloperidol ile histaminik reseptör antagonizması yaparak, sedasyonda artış meydana getirirler. Digoksin ile ayrıca, alfa 1 adrenoreseptör antagonizmasına girerek, sol kalp yetmezliği olan hastalarda periferik direnci düşürürler. Bunun yanısıra muskarinik antikolinerjik etkileşim sonucu haloperidolün ekstrapiramidal yanetkilerini azaltırlar. Lityum ile etkileşim sonucu, hassas kişilerde tremor riskini artırırlar. Özellikle serotoninerjik olanlar MAOI’leri ve SSRI’lar ile etkileşerek Santral Serotonin Sendromu’ na neden olurlar
Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI)
Monoaminoksidaz enzimi, katakolaminler adıyla bilinen norepinefrin (noradrenalin), epinefrin (adrenalin), dopamin ile serotonini yıkan enzimdir. Bu enzimin inhibe edilmesi ile sinaptik aralıkta ve sinir hücresinin terminalindeki katakolaminlerin ve serotoninin yıkılımı azalacak; dolayısıyla miktarları artacaktır. Depresyonda, sözüedilen biyojenik aminlerin miktarlarında azalma olduğu düşüncesinden yola çıkılarak, tedavisinde de yıkılımı inhibe etmek koşuluyla nöroaminlerin artırılmasına çalışılmıştır. Başlangıçta sentezlenen MAOI’leri enzime irreversibl bağlandıkları gibi enzim alt tiplerine de seçicilik gösteremeyen bileşiklerden oluşmuştur. Bunlara “Klasik MAOI leri” de denilmektedir. Bu durumun, çeşitli yanetkilere neden olduğu anlaşıldıktan sonra enzime reversibl bağlanan ve A ya da B alt tipine seçicilik gösteren MAOI’leri sentezlenmiştir. MAO-A enzimi tercihen NE, DA, 5-HT, tiramin, oktopamin ve triptamini, MAO-B enzimi ise primer olarak feniletilamin ve benzilamini, ayrıca N-metilhistamin, tiramin, triptamin ve DA’i metabolize ederler. MAO-A formu daha çok santral sinir sistemindeki katekolaminerjik nöronlarda, sempatik terminallerde, karaciğerde ve deride, MAO-B formu ise santral sinir sistemindeki serotoninerjik nöronlarda, trombositlerde ve karaciğerde bulunmaktadır. Ayrıca intestinal cidarda bulunan dominant MAO izoenzim formu da MAO-A’dır. Günümüzde ülkemiz dışında irreversibl nonselektif MAOI’leri kullanılmaktadır. Fakat, son yıllarda reversibl MAO-A inhibitörleri (RIMA grubu) tercih edilir olmuştur. Ülkemizde ve dünyada da RIMA grubundan sadece Moklobemid bulunmaktadır. Ayrıca bazı ülkelerde Braforamin adlı bir başka preparat bulunsa da bununla ilgili çalışma ve bildirimler son derece sınırlıdır. MAOI’lerinin temel etki mekanizması, yukarda da belirtildiği gibi, biyojenik aminlerin metabolizmasını engelleyerek konsantrasyonlarının atrmasını sağlamaktır. Fakat bu bileşikler de gerçek antidepresif etkinliklerini, ancak kronik kullanımlarında beta adrenerjik reseptör aktivitesinde azalma, 5-HT 2 reseptör aktivitesinde artma, 5-HT salınımında artma ve sinir terminalindeki 5-HT otoreseptör desensitizasyonu yaparak ortaya çıkarırlar. Ayrıca erken etkileri olan intranöronal amin artışı ile nöronal fonksiyonlar inhibe olur; yani, amin turnover işlemi azalır. Bu sonuncu durum kendini, idrarda NE son atılım ürünü olan MHPG miktarında azalma ile gösterir. MAOI’ leri gastrointestinal sistemden kolaylıkla emilirler. Genelde MAOI’leri, tipik depresyonda olduğu kadar, atipik ve anksiyeteli depresyon olgularında da önerilir. Ayrıca yapılan çeşitli çalışmalarda, distimi, sosyal fobi, agorafobi ve panik bozukluk, obsesif kompulsif bozukluk ve post travmatik stres bozukluğu, ağrı bozukluğu ve yeme bozuklukları gibi diğer psikosomatik tedavi gerektiren durumlarda da faydalı oldukları gösterilmiştir. Özellikle yaşlılar MAOI’lerinin yanetkilerine çok daha duyarlıdırlar.
Depresyonda etkin olduğu ilk keşfedilen MAOI, iproniaziddir. Tarihçe kısmında da bahsedildiği gibi, iproniazidin bu etkinliği ilk defa 1950’lerin ortasında tüberküloz tedavisi sırasında, hastalardaki mizaç elavasyonunun, enerji ve aktivitelerinde artmanın gözlenmesi sonucunda anlaşılmıştır. Fakat, süreç zarfında iproniazidin hepatosellüler dejenerasyon yaptığı anlaşılarak, depresyon tedavisinde tercih edilmez olmuştur. Ardından, benzer etkiye sahip olan tranilsipromin, fenelzin ve isokarboksasid sentezlenmiştir. Halen Amerika’ da fenelzin ve tranilsipromin kullanılmaktadır. Fenelzin, üzerinde çok çalışılmış olan hidrazid grubu MAOI’dür. Klasik MAOI’leri içinde anksiyöz depresyonda ve panik bozukluğunda, hatta fobik ve obsessif semptomlarda en etkin olanı fenelzin olarak kabul edilmektedir. Çünkü, orta derecede sedatif ve belirgin antianksiyete etkisi vardır. Özellikle antiagorafobik etkinliği, TCA’ lar ve SSRI’lara göre daha üstündür. Önceki çalışmalarda fenelzinin ağır depresyonda etkin olmadığı görüşü benimsenmişse de, sonraları MAOI etkinliğin doza bağlı olduğu anlaşılmıştır. Fenelzin önceleri rutin olarak 30 mg /gün dozunda kullanılmştır. Bu dozda ancak %60 oranında bir MAO inhibisyonu gerçekleşebilmektedir. Oysa, antidepresif etkinliğin kuvvetli olabilmesi için, MAO enziminin en az % 85 inin bağlanması gerekmektedir. Ortalama olarak 60 mg /gün dozunda fenelzin, enzimin %80 ini bağlayabilmektedir. Tranilsipromin, amfetamine benzeyen, nonhidrazid grubu bir MAOI’ dür. Bu nedenle uyarıcı etkiye sahiptir ve fenelzinin tersine özellikle regrese, içe kapanık, inaktif ve enerji yokluğu belirgin olan hastalarda tercih edilir. Yine bu stimülan etkinliği nedeniyle sadece MAOI’leri değil hemen tüm antidepresifler içinde en hızlı antidepresif etki gösteren, tranilsipromindir. Bu ilacın etkinliği terapötik dozda 3. günden itibaren görülebilmektedir. Fakat, bu stimülan etkinlik nedeniyle insomnia da sık görülür. Bir MAOI’e yanıt vermeyen hasta diğerine verebilir ve TCA’lara, SSRI’lara dirençli olgularda da MAOI’leri yararlı olabilir. Böyle durumlarda, özellikle bir SSRI’ dan MAOI’ne geçiş sırasında hastayı bir süre ilaçsız dönemde tutmak gereklidir. Aksi taktirde, Serotoninerjik Sendromu’na neden olunabilir. Pratik olarak SSRI’lar ile MAOI’ leri ilaç etkileşimleri açısından en riskli olan iki gruptur. Fluoksetinden sonra klasik MAOI’üne geçiş için en az 5 hafta ara verilmelidir. Diğer SSRI’larda ise, 2 hafta beklemek yeterlidir. Özellikle serotoninerjik TCA’lardan sonra MAOI’ne geçiş için bekleme süresi ortalama 3 haftadır. SNRI grubu ilaçlardan sonra MAOI’lerine geçişte ise, 1 hafta beklemek yeterlidir. Son yıllarda birçok yazarın iddia ettikleri bir görüşe göre, herhangi bir SSRI’dan MAOI’ne geçişteki bekleme süresinde, eğer hasta bu ilaçsız dönemi tolere edemiyorsa, bir TCA başlanabilir. Klasik MAOI’lerinin kesilmesinin ardından, MAO enzim düzeylerinin normale dönme süresi yaklaşık 10 gündür. Bu nedenle bir MAOI’ den, TAD’a ya da SSRI’ a geçiş için 10-15 gün beklemek yeterli olur. Ayrıca, kontrollu olması ve dozun ayarlanması koşuluyla MAOI ve TCA kombinasyonu da emniyetli olabilmektedir.
MAO-A izoenzimini seçici ve geridönüşlü olarak bağlayan ve kısaca RIMA (reversible inhibitor of MAO-A) grubu olarak bilinen ilaçlar moklobemid, brofaromin, simoksaton ve taloksatondur. RIMA grubu ilaçlar MAO-A izoenzimini yaklaşık 2-5 gün kadar bağlı tutarlar. Klasik MAOI’lerindeki yaklaşık 2 haftalık bağlama intervali ile karşılaştırıldığında, izoenzimi kısa süre bağladıkları için geri dönüşlü denilmektedir. Ayrıca, tiramin içeren gıdaların metabolizmaları bu süreyi aştıklarından, RIMA grubu MAOI’lerinin hipertansif kriz riski yok sayılacak kadar azdır ve bu konuda emniyetle kullanılabilirler. TCA’lara en önemli üstünlükleri, antikolinerjik ve antihistaminik etkinliklerinin bulunmaması nedeniyle emniyetli olmalarıdır. Ayrıca birçok çalışmada, demanslı hastaların depresyonlarında da oldukça etkin oldukları gösterilmiştir. Klorgilin, selektif bir MAO-A inhibitörü olmasına rağmen, izoenzimi irreversibl olarak bağlar. Bu ilacın, özellikle BP hızlı döngülü olgularda etkin olduğu savunulmaktadır. Ülkemizde yoktur. Moklobemid, hem TCA’lar hem de SSRI’lar kadar antidepresif etkinliği olduğu kanıtlanmış bir bileşiktir. Bazı yazarlara göre, klasik MAOI’leri kadar etkin değildir, fakat postural hipotansiyon, seksüel disfonksiyon ve tiramine bağlı hipertansif kriz gibi ciddi yanetkileri olmadığı için de onlardan daha emniyetlidir. Son yıllarda yapılan çeşitli çalışmalarda moklobemid, seksüel disfonsiyona neden olma açısından, diğer antidepresif sınıflarına göre de daha az risk taşımaktadır. Serotoninerjik etkinlik nedeniyle diğer MAOI’leri gibi, moklobemid de SSRI’lar ile kombine edilmemelidir. Günde toplam 300-600 mg / gün dozunda etkili bulunmuştur. Brofaromin, aynı zamanda serotonin gerialım inhibisyonu da yapan bir RIMA’dır. (Janicak 1993, Stahl 1997, Goldberg 1997).
Yan etkileri: 1) Ortostatik Hipotansiyon: En sık görülen yanetkidir. Tedavinin başlangıcında mutlaka güne bölünmüş ve düşük dozlarda verilmelidir. Sıvı takviyesi ve tuz alımını arttırmak faydalı olur. Bazı yazarlar, 25 mg /gün tri-iodotironin verilmesini önermektedirler. Ağır seyrederse tedaviye kortizon eklemek gerekebilir. Santral alfa 2 adrenerjik antagonizma yaparak kan basıncını yükselten yohimbin, MAOI’lerinin oluşturdukları postural hipotansiyonda faydalı değildir. 2) Cinsel İşlev Bozukluğu: Bu yan etki de MAOI’leri ile tedavide oldukça sık görülür ve herhangi bir ek tedaviye yanıt vermez. Ereksiyon inhibisyonu ve ejekülasyon gecikmesi nadir görülür. Doz azaltımı veya ilaç değişikliği yetersiz kalırsa, o zaman yan etki olarak gelişmiş olan cinsel işlev bozukluğu, siproheptadin gibi bir serotonin antagonisti ile tedavi edilebilir. 3) Kilo değişimi: Klasik MAOI’leri ile tedavi sırasında, sıklıkla kiloda artış olur. Genellikle kilo artışına, periferik cilt altı ödemi de eklenir ve her iki yanetki de postural hipotansiyon ve cinsel disfonksiyon gibi en sık görülen yan etkilerdendir. Periferik ödemin mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen, azalmış venöz dönüşün oluşturduğu kapiller permeabilite artışına bağlı olabileceği düşünülmektedir. Periferik ödem fazla ise diüretik kullanılabilir. 4) İnsomnia: Diğer sık görülen yan etki de uykusuzluktur. Bu nedenle tedavide akşam yemeğinden sonra alınmaması önerilir. Bazen beraberinde, gün içinde paradoksik uyku hali de görülebilir. 5) Karaciğer toksisitesi: Özellikle hidrazid grubu MAOI’ lerinde hepatosellüler degenerasyon ortaya çıkabilirse de bu yanetki pek sık görülmez. 6)Nörolojik yan etkiler: Çok sık olmasa da myoklonus, miyaljiler, paresteziler ve “karpal tünel sendromu” görülebilir. Özellikle son ikisi hidrazid grubu MAOI’lerinin oluşturdukları B6 vitamini (piridoksin) eksikliğine bağlıdır; bu nedenle 50-300 mg /gün oral B6 vitaminine yanıt verirler. Piridoksin eksikliği ayrıca, periferik nöropati, ekstremitelerde elektrik çarpmasına benzer hisler ya da atmalar, stomatit, ataksi, anemi, hiperakusi, hiperirritabilite ve depresyona; ilerlemiş olgularda ise, konvülsiyonlara ve komaya neden olur. MAOI’leri, nadiren akşamdan kalma hissine ya da konfüzyona da neden olabilirler. Bu durum sıklıkla hızlı doz artırımında ve gereğinden yüksek dozlarda alındığında ortaya çıkar. 7) Kardiyovasküler yan etkiler: Özellikle tiramin içeren gıdalarla birlikte hipertansiyon ve atriyal fibrilasyona neden olurlarsa da, diyete dikkat edildiği sürece son derece az kardiyotoksik ve antikolinerjik riske sahiptirler. Hipertansif kriz MAOI’lerinin en ciddi yan etkilerinden olup, tedavisi ise nonfarmakolojiktir. İlaç kesilir; hasta karanlık ve sakin bir odaya alınır; başaşağı yatırılır; kan basıncı 1 veya 2 saat aralıklarla kontrol edilir. Eğer tablo ciddi ise, hastaya sakinleşmesi için düşük dozlarda kısa etkili bir benzodiyazepin, gerekirse antihipertansif etki sağlamak için 5mg iv fentolamin verilir. Hipertansif kriz tedavisinde diğer alternatif ilaçlar olarak, yavaş iv infüzyon halinde sodyum nitroprussid, trimetafan ya da propranolol, metoprolol, labetalol gibi beta blokerler; oral kullanım halinde tiyoridazin, klorpromazin, sublingual olarak nifedipin gibi kalsiyum kanal blokerleri sayılabilir.8) Psikiyatrik yan etkiler: MAOI’lerinin uyarıcı etkileri nedeniyle hiperaktivite, ajitasyon ve bazen hipomani oluşturma riskleri bulunur. Özellikle BP I hastalarda manik kayma, şizofreni gibi psikotik tablolarda ise semptomların alevlenmesi riski büyüktür. Bazen deliryum tablosuna da neden olabilirler. 10) Diğer nadir yan etkiler: MAOI’leri gastro-intestinal sistemde disakkaridazları da kısmen inhibe ettiklerinden özellikle süt, kompleks karbonhidratlar ve fasulye gibi gıdalarla barsaklarda aşırı gaz birikimine sebeb olabilirler. Diyabetik hastalarda hipoglisemik ajan gereksiniminde değişiklik yapabilirler.11) Doz Aşımı: İlacın alımından yaklaşık 1 ile 6 saat gibi belirtisiz bir sürenin ardından hızla ortaya çıkar ve ölümle sonuçlanabilir. Toksisite tablosunda 6 saat geçmişse, idrarın asitleştirilmesi, hatta diyaliz yapılması gerekebilir. (Schmidt 1990, Stahl 1997).
İlaç Etkileşimleri: Klasik MAOI’leri, sadece gıdalarla değil, aynı zamanda çok çeşitli ilaçlarla ölüme kadar varabilen etkileşimlere girerler. Alkol dahil olmak üzere, MSS’ni baskılayan ilaçlarla birlikte alındıklarında sinir sistemine olan etkileri artar. Serotoninerjik ilaçlarla otonom bozukluklar ve dengesizlikler, yüksek ateş, kaslarda katılık ve myoklonus, konfüzyon, deliryum, koma ve ölüm şeklinde kendini gösteren Merkezi Serotoninerjik Sendrom oluşur. Ayrıca, d-amfetamin, metilamfetamin, efedrin, prokain içeren sempatomimetik ajanlar ve TCA’lar ile hipertansif kriz ortaya çıkarır. Narkotikler, alkol, analjezikler, antihistaminikler, insülin, reserpin, antiparkinsoniyen ilaçlar ve barbitüratlar ile hipotansif etki artar. Meperidin ile narkotik etkinlik artarak, hiperpireksi ve rijidite görülür. İnsülin ve diğer antidiabetik ilaçlarla birlikte alınırsa hipoglisemi tablosu ortaya çıkar (Janicak 1993).