Hormon Testleri
Deksametazon Supresyon Testi (DST)
Deksametazon kortizolün sentetik bir analogudur. Yüzde elliye varabilen oranlardaki depresif hastada deksametazonun tek bir dozuna normal kortizol supresyon yanıtının alınamadığı birçok araştırmada gösterilmiştir. DST tanı açısından başlangıçta yararlı bulunmuş olsa da, diğer psikiyatrik bozuklukların bulunduğu hastalarda da pozitif sonuç verebilmesi (kortizolün nonsupresyonu) testin duygudurum bozukluklarına tanı koymak için tek başına geçerli bir belirleyici olmadığını göstermektedir. Yeni veriler DST’nin relaps riski ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Tedaviye klinik cevaplı depresif hastalar arasında DST’leri normale dönmeyenlerde DST’leri normale dönenlere göre daha sık relaps olduğu gözlenmiştir. DST ile karşılaşılan en önemli iki sorundan birincisi, DST sonuçlarının deksametazonun metabolizmasındaki değişkenliğe bağlı olmasıdır. İkincisi ise DST’nin limbik-hipotalamik-hipofizer- adrenal aksın herhangi bir yerindeki kortizol reseptörlerinin işlevini etkin biçimde değerlendirememesidir ve bu deksametazonun temel etkilerini sadece hipofiz reseptörlerinde göstermesine bağlı olabilir. DST sonuçlarına bakarak HPA aksın değerlendirilmesinde gelinen son nokta, depresyonu olan ve olmayan kişilere kortizol infüzyonudur. Normalde de gözlenen bir hormon olan kortizol, ilgili tüm reseptörlere ulaştığı halde bunları aktive edemeyen deksametazondan daha iyi bir test maddesidir.
Depresyon ve hipotalamo-hipofizer-adrenal(HPA) aks arasındaki ilişki üzerine azımsanmayacak sayıda araştırma vardır. Endojen depresyonlu hastaların yaklaşık %40-50’sinde (HPA) aksta deksametazon supresyonuna direnç gelişir. Eski tarihli çalışmaların çoğu depresyonu daha ağır olan hastalar üzerinde yürütülmüştü. Ayaktan tedavi edilen major depresyonlu hastalarla yapılan çalışmalarsa daha düşük düzeyde (genelde %30 dolayında) nonsupresyon ortaya koymuştur. Literatür kapsamlı biçimde gözden geçirildiğinde Arana (1985) tarafından major depresyonda DST duyarlılığının sınırlı olduğu (5000 vakada % 44) buna karşın psikotik özellikli affektif bozukluklarda ve manik depresif hastalarda bu duyarlılığın daha yüksek olduğunun (%67-78) bildirildiği görülmüştür. Manik depresif hastalardaki DST özgüllüğü kontrol grubuna göre yüksektir (%90’ın üzerinde), ancak depresif hastalar distimik hastalarla (%77) ve diğer ciddi psikotik bozukluklarla -psikotik mani gibi- (%52-65) karşılaştırıldığında özgüllük daha az belirgindir. Bu yüzden, DST depresyon için rutin bir araştırma olarak kolayca uygulanamaz. Bununla birlikte, veriler DST’nin belli klinik tanısal yararları olabileceğini göstermektedir. Örneğin, psikotik düşüncesi olan hastalarda DST şizofreniyi affektif bozukluğa bağlı psikozdan ayırmaya yardımcı olabilir, çünkü şizofrenik hastalarda deksametazon sonrası kortizol seviyelerinin yanı sıra nonsupresyon oranları da düşüktür. DST kullanmanın yerinde olabileceği diğer bir yaklaşım, kimin somatik terapiye yanıt vereceğinin öngörülmesidir. Major depresyonlu ve pozitif DST’li hastaların %76-82’si antidepresanlara iyi yanıt vermiştir. Buna karşın negatif DST’li hastaların %64-74’ü antidepresiflere iyi yanıt vermez. DST’nin patofizyolojik anlamlarının keşfi, testin özgüllük ve duyarlılığını arttıracak uygun yollar bulunmasını sağlamıştır. DST’nin duyarlılığı major depresif hastalıkta %45, psikotik rahatsızlıklardaki depresif hecmelerde %70’tir. Özgüllük kontrollerle karşılaştırıldığında %90 ve diğer psikotik bozukluklarla karşılaştırıldığında da %70’tir. Bazı bulgular DST’si pozitif olan hastaların (özellikle 10 mikrogram üzeri) antidepresan veya EKT tedavisine iyi yanıt verdiklerini göstermektedir.
Test için saat 23.00’de hastaya oral yoldan 1 mg. deksametazon verilir, ve saat 08.00, 16.00, 23.00’de plazma kortizolü ölçülür. 5 mikrogram/dl üzerindeki plazma kortizol düzeyleri nonsupresyon olarak kabul edilir, yani test pozitiftir. Kortizolün supresyonu HPA aksın iyi işlediğinin göstergesidir. 1930’lardan beri bu aksın disfonksiyonunun stresle ilgili olduğu bilinmektedir. DST depresif hastaların tedaviye cevabını izlemek için de kullanılır. DST’nin normale dönmesi antidepresan tedaviyi kesmek için endikasyon değildir, çünkü DST depresyonun çözülmesinden önce normale dönebilir.
Tablo 15
DST’de Sözde Pozitif Sonuç Veren Durumlar
· Barbiturat, fenitoin meprobomat, glutetimid kullanımı
· Kalp yetmezliği
· Hipertansiyon
· Renal yetmezlik
· Yaygın kanser ve ciddi enfeksiyon
· Ateş, bulantı, dehidratasyon
· Son zamanlarda geçirilmiş major travma, cerrahi girişim
· Yüksek doz östrojen tedavisi ,hamilelik
· Cushing sendromu
· Nonstabilize D.M.
· Alkol bağımlılığı
· Benzodiazepin yoksunluğu
· Trisiklik ilaç yoksunluğu
· Demans, ciddi kilo kaybı
· Akut psikotik bozukluk
DST’de Sözde Negatif Sonuç Veren Durumlar
· Hipopitüitarizm
· Adisson hastalığı
· Uzun süreli sentetik steroid tedavisi
· İndometazin kullanımı
· Yüksek doz benzodiazepin tedavisi
Tiroid Testleri (TRH’ya TSH Yanıtı)
Bilindiği gibi, HPA eksen gibi HPT ekseni de depresyonda değişiklikler göstermekte ve bu bozulmadan HPA ekseninde DST testi ile, HPT’den de TRH’ya TSH yanıtı testi ile tanısal anlamda yararlanılmaktadır. TRH, hipotalamik bir tripeptit olup başta amigdal ve hipokampus olmak üzere MSS de yaygın olarak bulunur. TSH salgılanmasının yanı sıra serotonin ve dopaminin etkilerini düzenlediği bilinmektedir. Hayvanlarda sağlanan depresyon modelleri üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Depresif hastalarda TRH verilmesi klinik anlamda hızlı ve geçici düzelmelere sebep olmaktadır. TRH’ya TSH yanıtının küntleşmesi çeşitli nörotransmitterlerin, nöropepditlerin HPT eksenini etkilemesi, TRH’nın kronik olarak aşırı salgısı veya bir çeşit subklinik hipetiroidinin varlığı ile açıklanabilir. Belki de tüm bu olasılıkların dışında bir endokrinolojik bozukluk söz konusudur. Bu görüşlerden yola çıkılarak DST’ye benzer biçimde TRH’ya TSH yanıtının niteliğini değerlendiren bir tanısal test geliştirilmiştir. Testin uygulaması bir gecelik açlık sonrası, sabah istirahat halindeki hastaya bir dakika içinde intravenöz olarak maksimum doz üzerinde 500 µg olarak TRH verilmesi ve ardından belli aralıklarla TSH’nın ölçülmesi şeklinde gerçekleşir. Çalışmalar TSH yanıtında bir küntleşmenin varlığını ortaya koymakla beraber, farklı alt gruplarının ayırıcı tanısında çok da yararlı olmadığı görülmüştür. Ayrıca yanıt yalnızca depresyona özgü de değildir. Alkol kullanımı, sınır kişilik bozukluğu, kronik ağrıda ve anoreksiya nervozada da küntleşme görülmektedir. Yaş ile TSH yanıtında azalma bildirilmiştir. Açlık, böbrek ve karaciğer yetmezliği giibi bir çok tıbbi durumun ve lityum, antikonvülsifler, ya da antipsikotikler gibi bazı ilaçların da yanıtın düşüklüğüne neden olduğu bildirilmektedir. Test ayrıca dopamin, glukokortikoidler ve pepditlerden de etkilenmektedir. Manik hastalarda küntleşmiş TSH yanıtının daha sık görülmesi, psikotik maniden şizofreninin ayrılmasında yararlanılabileceğini düşündürmüşse de, psikiyatrinin diğer alanlarında olduğu gibi burada da bu testin kesin bir ayrım oluşturmadığı görülmüştür. Bütün bu testlerde olduğu gibi TRH testinin diğer bir amacı da, tedaviye yanıtı öngörebilmektir. Bazı araştırmacılar küntleşmeyi antidepresiflere iyi yanıtın ölçüsü olarak değerlendirmişlerdir. Bunların dışında depresyonun kronikleşmesi, anksiyetenin ve intihar öyküsünün eşlik etmesinin de testi etkileyen özellikler olduğu gösterilmiştir. Bunlarda başka TRH’ya abartılı TSH yanıtından da söz edilmiş ama klinik anlamda ‘yeterince ilginç’ bulunmamıştır. Sonuç olarak, TRH’ya TSH yanıtı her ne kadar klinikte kullanımı sınırlı olan bir test ise de, depresif hastalarda tedaviye yanıt ve nüksün önceden belirlenmesinde olası yararları olabileceği düşünülerek göz ardı edilmemesi gerekmektedir
TRH testi, en yüksek doz üzerinde TRH verildikten sonra serum TSH düzeylerinin ölçülmesinden oluşur. Bu standart endokrin test 1980’ler boyunca yayımlanan bir dizi çalışmada çeşitli psikiyatrik hastalıklarda uygulanmıştır. Psikiyatride bu testin yorumu bir hayli değişkenlik göstermekle birlikte, en yararlı yaklaşım belli bir psikiyatrik tanı grubunda TRH’ya TSH yanıtındaki küntleşmenin sıklığını belirlemek olacaktır. Küntleşmenin değişik tanımları kullanılarak depresif hastaların yaklaşık dörtte bir ila üçte birinde TRH’ ya TSH yanıtında küntleşme olduğu öne sürüldü. TRH stimülasyon testi akut manide de araştırıldı. Majör depresyondakilerde gözlenenlere benzer şekilde, manik hastalarda TRH’ ya küntleşmiş TSH yanıtları sağlıklı kontrollerden daha sık olma eğilimindedir. Bu gözlemlerin sonucunda TRH stimülasyon testinin akut manideki hastaları TRH testinde küntleşmenin ender olduğu şizofrenik hastalardan ayırt etmede yararlı olabileceği öne sürüldü. Ne var ki, bu testin düşük duyarlılığı nedeniyle maniyi şizofreniden ayırmada klinik kullanılabilirliği sınırlıdır ve duyarlılığı, buna bağlı olarak da tanı için kullanılabilirliğini arttırmak için birçok hormonal sistem ölçümünü de içeren çok boyutlu bir hormonal profil gerekmektedir. Tiroid hastalıkları çoğu zaman affektif semptomlarla birliktedir. Major depresyonlu, tiroid aksı normal hastaların yaklaşık 1/3’ünde TRH infüzyonuna yanıt olarak tirotropinde yükselme görülmüştür.
TRH Test Protokolü: Hasta gece yarısından sonra bir şey almaz, ve saat 08.00 de yatakta istirahat halindedir. Damar yolunu açık tutmak için IV kateter yerleştirilir, salin solüsyonu verilir. Saat 08.59’da T3RU, T3RIA, T4 ve TSH düzeylerini belirlemek için kan örneği alınır. Saat 09.00’dan itibaren IV yoldan 500 mikrogram protirelin (TRH) 30 dakikada yavaş yavaş verilir. İnfüzyona bağlı yan etkiler sıcaklık hissi, idrar yapma isteği, bulantı, ağızda metalik tat, baş ağrısı, ağız kuruluğu ve göğüs sıkışmasıdır, ancak bunlar kısa sürelidir. Kan örnekleri TRH uygulanmadan önce, ve TRH uygulandıktan 15, 60 ve 90 dakika sonra alınır.
TRH’ya karşı baskılanmış TSH cevabı depresif hastaların %25-30’unda görülür. Son çalışmalar depresif hastalarda tiroid bezini etkileyen, henüz belirlenemeyen bir otoimmün bozukluk bulunduğu üzerinde yoğunlaşmıştır. Birçok çalışma duygudurum bozukluğu olan hastaların yaklaşık %10’unda (özellikle BP I hastalarda) saptanabilir miktarda antitiroid antikorlarının mevcut olduğunu göstermiştir. Güvenilir bazı araştırma verileri birlikteliğin lityum tedavisinden bağımsız olduğunu düşündürmektedir. Hipotiroidizm depresyonla ilişkilidir, buna karşın depresif hastalar genelde ötiroiddir. TRH uygulanmasından sonra hipofizer TSH salınımını ölçen TRH testi, duygudurum bozukluklarında geniş olarak çalışılmıştır, ve bu biyolojik belirleyicinin sadece tiroid hormonlarının ölçümünden daha etkili olduğu gözlenmiştir. Ancak günümüzde henüz bu testlerin duygudurum bozukluklarında biyolojik belirleyici olarak klinik kullanımını destekleyen kesin veriler yoktur. TSH baskılanması depresyon için spesifik değildir. Manik hastalarda, anoreksiya nervoza, sınır kişilik bozukluğu ve alkolizmde de görülür. Baskılanmış TSH’nın ayırt edici özellikte olup olmadığı belirsizdir. TRH testinin antidepresanlara klinik cevabın değerlendirilmesinde kullanılması araştırılmış olmakla birlikte tatmin edici sonuçlar alınamamıştır. HPA aksı aktivitesi ile HPT ölçümü ve deksametazon öncesi ve sonrası serum ve idrar konsantrasyonları arasındaki ilişkide TSH ve T3’de belirgin düşmeler rapor edilmiştir, ancak HPT aksı aktivitesi HPA aks ölçümleri ile ilişkisizdir.
KAYNAKLAR
· Arana GW, Zarzar MN, Baker E : The effect of diagnostic methodology on the sensitivity of the TRH stimulation test for depression : a litterrature reviwe. Biol Psychiatry 28: 733-737, 1990.
· Bilici M, Taneli B.Distimik bozuklukta DST ve TRH testi.Türk Psikiyatri Dergisi.8 (2): 83-92, 1997
· Davis KL, Hollister LE, Mathe AA : Neuroendocrine and neurochemical measurements in depression. Am J Psychiatry 138: 1555-1561, 1981
· Duval F, Makrani MC, Crocq MA, et al. Influnce of thyroid hormones on morning and evening TSH response to TRH in major depression. Biol Psychiatry 35 : 926-934 1994.
· Gillette GM, Garbutt JC, Quade DE : TSH in TRH in depression with and without panic attacs. Am J Psychiatry 146 : 743-748, 1989.
· Kirike N, Izimunya Y, Nishiwaka S, et al : TRH test and DST in schizoeffective mania, mania, and schizophrenia. Biol Psychiatry 24 : 415-422, 1988.
· Linnoila M, Lanberg BA, Rosberg G, et al : Thyroid hormones and TSH, prolactin, and LH responses to repeated TRH, and LRH injections in depressed patients.Acta Psychiatr Scand 59: 536-544, 1979
· Loosen PT, Kistler K, Prange AJ Jr : The use of TRH induced TSH response as an independent variable. Am J Psychiatry 140: 700-703, 1983.
· Loosen PT, Prange AJ: Serum thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone in psychiatric patients : a rewiev Am J Psychiatry 139: 405-416, 1982.
· Joyce P, Paykel ES. Predictors of drug response in depression.Arch Gen Psychiatry 46: 89-99, 1989.
· Winokur A, Amsterdam J, Caroff S, et al : Variability of hormonal responses to a series of neuroendocrine challanges in depressed patients. Am J Psychiatry 139 ; 39-44, 1982