Şizofrenide nöroleptiklerden başka bir dizi alternatif tedavi sıralanabilir. Bunların başlıcaları, benzodiazepinler, lityum ve antikonvülsan ilaçlardır. Şimdi sırasıyla bu tedavileri görelim.
Benzodiazepinler
Şizofrenide benzodiazepin kullanımı, eski bir olaydır. Ancak bu uygulama, çoğu kez verilen nöroleptiğe ek tedavi olarak hipnotik ya da sedatif etkilerinden faydalanmak üzere yapılırdı. Benzodiazepinlerin şizofreni tedavisinde bir antipsikotik niyetiyle ve tek ilaç olarak kullanılması ise nisbeten yeni bir uygulamadır.
Antipsikotik olarak denenen benzodiazepinler Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1 : Şizofreni tedavisinde denenen benzodiazepinlerin rölatif etkinlikleri
Benzodiazepin Ortalama Doz Rölatif Etkinlik
mg/gün (Diazepama göre)
Diazepam 22.0 1.00
Klordiazopoksit 58.0 0.29
Alprozolam 2.0 1.97
Lorazepam 5.0 3.17
Klonazepam 1.5 4.20
Estazolam 1.5 0.90
Kamazepam 40.0 0.006
Benzodiazepinlerin şizofrenlerde tek (sole) ilaç olarak kullanıldığı 14 çalışmadan 9 tanesinde, tedavi etkinlikleri bulunduğu gösterilmiştir. Ancak ilk çalışmalardaki heterojen hasta grupları, metodolojik yetersizlikler ve farklılıkları yansıtmaktan uzak, uygunsuz istatistiksel yöntemler, klinik etkinlik hakında tam bir fikir sahibi olmamızı engellemiştir. 1975’den sonraki çalışmaları aldığımızda daha sağlıklı sonuçlara ulaşmaktayız. Bu çalışmalarda genellikle benzodiazepinler, şizofreni tedavisinde etkili bulunmuşlardır. Bu çalışmalardan edindiğimiz bilgiye göre akut psikotik ataklar, benzodiazepin tedavisiyle birlikte 1-24 saat içinde düzelmeye başlamaktadır. Benzodiazepinler özellikle anksiyete, ajitasyon ve global bozukluk üzerinde etkili bulunmuşlardır. Psikotik belirtiler üzerinde nöroleptiklere göre daha zayıf olmakla birlikte yine de etkili görünmektedirler.
Benzodiazepinlerin nöroleptiklerle kombine olarak kullanıldığı çift kör 16 çalışmadan, 7 tanesinde tedaviye olumlu, 4 tanesinde ise geçici cevaplar alındığı bildirilmiştir. Yalnızca psikotik belirtiler dikkate alındığında benzodiazepinlere cevap oranı daha da düşmektedir. Benzodiazepinlerin psi-kotik belirtiler üzerinde nöroleptiklere göre daha zayıf etkilere sahip olmaları nedeniyle antipsikotik tedavide tek başlarına kullanılmaları önerilmez. Daha çok nöroleptiklerle kombine biçimde ve nöroleptiklere aşırı duyarlı olan ve ağır yan etkiler gösteren kişilerde tek ilaç olarak denenirler.
Benzodiazepinler arasında antipsikotik etkinlik yönünden bir farklılık varmıdır ? En etkili grup %67 etkinlikle diazepam, ikinci etkili grup %43 ile klordiazopoksit görünmektedir. İlginç olarak negatif semptomların kısa süreli tedavisinde triazolobenzodiazepinlerin diğer gruplara göre daha etkili olduğu görülmüştür (Csernansky 1988).
Benzodiazepinin etkisi süratli başlamaktadır. Haftalar süren bir tedavide genellikle ilk gün içinde bazı yararlı etkilerin görülmeye başlanması şaşırtıcı değildir. Halbuki benzodiazepinler henüz bu devrede kanda tepe noktasına ulaşmış değillerdir. İlaç kan düzeyi doruk noktasına ulaştığı zaman etkinlik daha da belirgin hale gelir. Bu olumlu etkiye rağmen, bu ilaçların tedavi etkinliğinin kısa sürdüğüne ilişkin önemli gözlemler vardır. Genellikle tedavi etkinliği 4. hafta civarında azalmaya yüz tutmaktadır. Bunun nedeni toleransla ilgili olmalıdır.
Benzodiazepinlere antipsikotik cevap hangi dozlarda verilmektedir ? İlk çalışmalar ve bir ölçüde sonraki çalışmalar yüksek dozlarda antipsikotik cevabın belirgin olduğunu göstermiştir. Farklı çalışmaların sonuçları değerlendirildiğinde ortaya şu çıkar: Benzodiazepinler tek başına kullanıldığında tedavide etkili dozun ortalama 124 mg/gün, etkisiz dozunda, ortalama olarak 33 mg/gün olduğu görülür. Benzodiazepinler, nörolep-tiklerle kombine kullanıldığında ise ortalama 54 mg/gün dozunda etkili, 22 mg/gün dozunda da etkisiz bulunmaktadır.
Bazı çalışmalarda plazma benzodiazepin düzeyinin klinik cevabın belirlenmesinde etkili olduğu, diğer bazılarında da etkisiz olduğu bildirilmektedir.
Benzodiazepinler, nöroleptiklerle birlikte verilmesi durumunda bu ilaçlarla dikkate değer bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.
Belki de plazma düzeyi ile klinik cevap sırasında gerçekte var olan ya da olması gereken ilişki bu ilaçlara karşı bir süre sonra gelişen tolerans (intrensek reseptör duyarlılığında azalma) nedeniyle devam ettirilememektedir.
Benzodiazepin tedavisinde ilginç olan noktalardan birisi, bu ilaçların klinik etkilerinin belli sınırlar göstermesidir. Örneğin hastaların negatif semptomları, motor huzursuzluk, ajitasyon gibi belirtileri benzodiazepin tedavisinden oldukça yarar görür. Üstelik bu etkiler 1-2 hafta gibi kısa bir sürede gerçekleşir. Benzodiazepinlerin daha önce de bahsedildiği gibi akut psikotik atakların üzerinde de etkinliği fazladır.
Lorazepam’a özel bir bulguda, bu ilacın nöroleptiklerle birlikte kullanıldığında, nöroleptiklerin klinik etkisinin görülmesi için gerekli minimal dozu düşürmesidir. Yani daha düşük dozdaki nöroleptik lorazepamla daha güçlü etkinlik göstermektedir (Salzman 1986).
Benzodiazepinlerin şizofren hastalardaki kullanımı sırasında, klinik yararları ve yan etkileri arasındaki denge iyi hesaplanmalıdır. Bu ilaçların sedasyon, ataksi ve kognitif bozukluk yaratmaları, özellikle yüksek dozlar söz konusu olduğunda sık rastlanır bir olaydır. Ancak bazı araştırıcılar, benzodiazepinlerin sedasyon yarattıkları dozun dahi altındaki dozlarda antipsikotik etkiye (en azından bazı hastalarda) ulaşabildiklerini iddia etmişlerdir (Wolkowitz 1988). Kimi yaşlı hastalarda bu ilaçlar davranışsal disinhibisyon ve psikotik alevlenmelere neden olabilmektedir. Bu paradoksik etkinin gençlerde de görüldüğüne ilişkin yayınlar mevcuttur. O nedenle benzodiazepin kullanan hastaların özellikle ayaktan takip ediliyorlarsa sık izlenmeleri önerilir. Bir paradoksik etkide, sedasyonla birlikte olan disforidir. Benzodiazepinlerin aniden kesilmesiyle psikotik semptomlarda “rebound” bir artış görülebilir. Yüksek potensli, kısa etki süreli ve uzun süredir kullanılan benzodiazepinlerin yavaş yavaş ve azaltılarak kesilmesi önerilir.
Benzodiazepinlerin klinik kullanımı sırasında bağımlılık yapıcı etkileri düşük bulunmuştur. Psikotik hastalar arasında da benzodiazepin bağımlılığı, psikotik olmayan hastalardan daha azdır. Ancak yine de benzodiazepinlerin psikotik hastalarda rutin yada idame tedavisi olarak kullanılması önerilmez.
Benzodiazepinlerin şizofrenlerdeki etkinliği şu sıralanan noktalarda (belli ölçülerde) netleşmiştir.
1) Benzodiazepinlere hastaların verdiği cevap değişkendir. %30-50 hasta tedaviden yarar görür.
2) Tedaviye verilen cevap çoğu kez orta derecededir. Ancak bazı hastalar ilaca çok iyi cevap verebilirler.
3) Nöroleptiklerle birlikte kullanıldıklarında hayli etkili , tek başına kullanıldıklarında daha zayıf etkilidirler.
4) Yüksek dozda daha etkilidirler.
5) Değişik klinik semptomlar üzerindeki etkileri değişiktir. Sedasyon, anksiyetenin azaltılması, motor huzursuzluğun giderilmesi, psikotik atakların akut idaresi ve daha az oranda da negatif semptomların ve nihayet pozitif semptomların ortadan kaldırılması, klinik etki spektrumunu oluşturur (En önce söylenenler üzerine etkisi en fazladır).
6) Tedavi edici etkisi, günler hatta saatler içinde başlayacak kadar hızlıdır. Zamanla klinik etkisine karşı tolerans gelişir.
7) Klinik cevabın önceden görülmesi konusu biraz bulanıktır. Anksiyetesi yüksek ve motor huzursuzluğu olan hastaların öncelikle tedaviye alınması önerilir.
Tedaviye cevabın önceden görülmesi konusunda benzodiazepinler için çok belirlenmiş kriterler yoktur. Ancak daha öncede söylendiği gibi anksiyete ya da panik semptomlarıyla ve aşırı motor gerginlikle giden, ajitasyonu olan hastaların benzodiazepin tedavisine olumlu cevap verdikleri gösterilmiştir. Yine daha önce nöroleptiklere iyi cevap vermiş hastalar benzodiazepinlere de iyi cevap verirler. Yatan hastalar, ayaktan takip edilenlere göre daha iyi cevap verirken, post psikotik depresyonu olan hastaların cevabı genellikle daha kötüdür. Aynı zamanda bu hastalar ilaç yan etkilerini daha güç tolere ederler.
Nöroleptiklerde olduğu gibi benzodiazepinlerle de tedaviye cevap ve-ren hastaların plazma HVA düzeylerinde belirgin düşüş olduğu görülür. Yani klinik cevaptaki yükseklik plazma HVA sıyla negatif korelasyon içindedir. Bir pilot çalışmanın sonuçlarından yola çıkarakta alprazolamın, prefrontal atrofisi bulunan şizofrenlerde daha etkili olduğu iddia edilmiştir (Pato 1989).
Benzodiazepinlerin Etki Düzeyi :
Benzodiazepinler, MSS’de “merkezi” benzodiazepin reseptörlerine bağlanarak işlev görürler. Bu reseptörler klor kanallarıyla bağlantılı olan GABAA reseptörleriyle ilişkilidir. Benzodiazepinler kendi “merkezi” reseptörlerine bağlandıktan sonra GABAA üzerinden GABA geçişini arttırırlar ve sekonder olarakta klorün hücre içine girmesi artarak nöron da hiperpolarizasyon meydana gelir. “Merkezi” benzodiazepin reseptörlerinden başka, “periferik” benzodiazepin reseptörleride vardır, ancak bunlar GABA bağlantılı değildir. GABAB ler adenilat siklazla bağlantılı çalışırlar, ancak benzodiazepinlerden bağımsızdırlar.
Benzodiazepinlerin klor kanalları üzerinden gerçekleştirdiği hiperpolarizasyon, nöronal uyarılabilirliği azaltarak onun klinik olarak anksiyolitik, hipnotik ve antikonvülsan etkilerini ortaya çıkartır. Benzodiazepinlerin bu etkileri DA jik geçişin azalması sayesinde gerçekleşir.
Benzodiazepinler nöroleptiklerin kataleptik etkilerini de potansiyalize edip arttırırlar (katalepsi, bilindiği gibi DA reseptör blokajının bir sonucudur ve sonuçta DA jik geçişin azalmasıyla ortaya çıkar). Yani neticede bu ilaçlar DA jik geçişi inhibe etmektedir. Bunun bir istisnası vardır: DA nöronlarındaki “depolarizasyon bloğu”. Bu olayda DA nöronları aşırı aktivasyonla sonunda kendi kendilerinde blokaj yaratırlar. Bu, nöronun depolarize haldeki bloğudur. Benzodiazepinler, hiperpolarizasyon yaratarak bloke ve uyarılamaz durumdaki nöronu tekrar uyarılabilir hale getirirler. Daha sonra ise hiperpolarizasyon sürer ve DA nöronu tekrar uyarılamaz hale gelir. Ama zaman zaman bir DA jik aktivasyon yaratırlar. Benzodia-zepinlerin DA jik nöronlar üzerindeki tek aktivasyonu budur. Benzodiazepinlerin bu etkisi, onların katatonik durumlardaki etkinliğinide açıklamak için kullanılmıştır.
Şizofreni Tedavisinde Benzodiazepinlerin Etki Mekanizması :
Şizofreninin GABA hipotezinde, (van Kammen 1977) DA nin GABA tarafından yetersiz inhibisyonunun rol aldığı bildirilmektedir. MSS’de GABA’nın yoğun olarak bulunduğu bölgeler, striatum, globus pallidus ve subtantia nigradır. Yani bir bakıma DA’ nin en zengin olduğu bölgelerde GABA’da yoğun olarak bulunmaktadır. GABA’ erjik nöronlar striatumdan, substantia nigra ve globus pallidusa uzanır. Substantia nigradan çıkan GABA’ erjik efferentler ise talamus, kollikülüs süperior ve retiküler sisteme ulaşır. Bu yollar DA’ jik aktivasyon üzerinde (presinaptik DA sekresyonunu azaltarak) inhibisyon etkisi gösterir. Hatta GABA-mimetik ilaçlar, nöroleptiklerin ilk verildikleri anda DA jik reseptör blokajına rebound olarak gelişen mezolimbik ve nigrostriatal bölgelerdeki DA nöronlarındaki aktivasyon artışını ortadan kaldırırlar. Nöroleptiklerin kronik etkisine bağlı DA reseptör aşırı duyarlılığını azaltırlar.
Buna karşılık kedilerde ventral tegmental bölgelerde GABA’nın DA’ jik nöronlar üzerindeki etkisi inhibe edilirse, nükleus akkümbens ve olfaktor tüberkülde DA aktivasyonunda bir artış meydana gelir. Bunun paralelinde davranış olarak kedide, insandaki psikozu hatırlatacak biçimde bir hareketlenme görülür.
Ancak hem benzodiazepinler, hem de GABA agonistleri , farklı beyin bölgelerinde verilen doza, tedavi süresine ve de GABA ya duyarlı ara nöronların aktivasyon durumlarına göre, GABA’erjik aktivasyonu arttırır ya da azaltır (Garbutt 1983). Ancak genelde GABA ile DA arasında ters bir ilişki olduğu, GABA’nın yükselmesi halinde DA’nin inhibe olduğu tersi durumda da DA’nin yükseldiği varsayılabilir. Yeni bir çalışmada, şizofren hastaların beyninde postmortem olarak GABA reseptörlerinde azalma olduğu ve bunun sol hemisfer amigdal çekirdeğindeki artmış DA konsantrasyonuna paralellik gösterdiği bildirilmiştir (Reynolds 1990).
Şizofrenide GABA agonistlerinin (GABAA ya da GABAB reseptörleri üzerinden etkili) bazı hastalarda iyilik, bazılarında da kötüleşme yarattığı ve bu ikili etkinin (bifazik etki) GABA’erjik sistemin kendi içindeki kompleks yapıdan kaynaklandığı söylenmektedir. GABA’erjik ajanlara verilen bu ikili cevap stres ile de ilgili olabilir. Çünkü şizofrenik hastalardaki rölaps ile ilgili en önemli belirleyicilerden birisi stresdir. Çevresel stresin mümkün olduğunca azaltılması ve benzodiazepinlerinde antsiyolitik etkileri nedeniyle kullanılmaları rölapsın önlenmesi açısından gerekli bulunmuştur.
Diğer taraftan buspiron gibi benzodiazepin olmayan bir ilacın da rölapsı önlemekte ve strese bağlı psikotik alevlenmeleri ortadan kaldırmakta etkili olduğu belirtilmiştir (Sovner 1989).
Benzodiazepinler presnaptik DA sekresyonu üzerinde süratle inhibisyon yaratırlar. Onların bu etkileri, antipsikotik tedavi sırasındaki hızlı klinik cevabında bir nedenini oluşturur. Ancak bazı durumlarda DA sekresyonu üzerindeki bu inhibe edici etki tersine döner. Birkaç haftalık nöroleptik kullanılmasıyla beraber presinaptik DA jik nöronlardaki depolarizasyon bloğu nedeniyle, DA sekresyonu azalır ve nöroleptik kullanılmadan önceki bazal düzeylerine geriler. İşte bu noktada benzodiazepinlerin verilmesi, oluşturulan hiperpolarizasyon nedeniyle DA sekresyonunu tekrar arttırır. Yukarıda bahsedilen GABA agonistleri ve benzodiazepinlerin ikili etkilerinin bir nedeni de budur. Depolarizasyon bloğunun oluştuğu durumda verilen GABA-erjik ilaç ya da benzodiazepinler ilk etkilerinin tersine DA sekresyonunu arttırırlar.
Ayrıca GABA-mimetik ajanlar , nöroleptiklere bağlı olarak gelişen postsinaptik nöronlardaki DA reseptörlerinin sayıca artışına da engel olmamaktadırlar. Nöroleptik kullanımına bağlı olarak gelişebilecek DA reseptör aşırı duyarlılığının benzodiazepinler tarafından engellenmesi bir ölçüde benzodiazepinlerin nöroleptiklerin klinik etkisini arttırıcı özellik-lerini de açıklar. Çünkü bu durumda nöroleptikler, sayı ve duyarlılıkça artmış reseptörüde bloke etmek zorunda kalmadıklarından etkinliklerini daha güçlü biçimde gösterebilirler. Bu da benzodiazepinlerle kombine kullanılan nöroleptiklerin daha güçlü klinik etki oluşturmasına neden olur.
Son olarak değinilmesi gereken bir noktada, beyindeki farklı DAjik yollarla ilgilidir. Mezoprefrontokortikal DAjik yol diğer yollara göre biraz daha farklıdır. Öncelikle bu yolda, otoreseptör ya çok az bulunur ya da hiç bulunmaz. Bunun bir sonucu olarak (sıçanlarda gösterildiği şekilde) bu yol üzerinde nöroleptiklere azalmış bir cevap, strese aşırı duyarlılık, b karbolinlere (benzodiazepin reseptör ters agonistleri) ve benzodiazepinlere karşı artmış bir cevap elde edilir. Bu noktadan hareketle nöroleptiklerin en zayıf etki gösterdiği bu DAjik yolakda benzodiazepinler en güçlü etkiye sahiptirler. Çünkü otoreseptörü olmayan mezoprefrontokortikal yolda presinaptik sondan salınan DA’nın negatif feedback etkiyle kendi salınımı inhibe etme olanağı ortadan kalkmış olmakta, bu yüzden de DA, aşırı biçimde sinaptik aralığa dökülmektedir. Sinaptik aralıkta aşırı biriken DA önündeki nöroleptik blokajını aşarak DA reseptörleriyle tekrar etkileşir ve blokajın etisini zayıflatır. Öte yandan benzodiazepinler presinaptik nöron üzerinde hiperpolarizasyon etkisiyle inhibisyon yarattıklarından DA sekresyonunu (otoreseptörler üzerinden olan negatif feedback etkiye gerek duymaksızın) kısıtlarlar. Böylecede DA jik aktivasyonu , nöroleptiklerin en etkisiz kaldığı noktada azaltırlar.
Benzodiazepinlerin şizofreni tedavisinde kullanımı
Benzodiazepinlerin şizofreni tedavisinde etkili olarak kullanılabileceği ve bu tedavinin ne şekilde yürütülmesi gerektiği belli noktalarda açıklığa kavuşmuştur. Ancak bazı noktalarda henüz cevap bulmamış ve araştırılmayı bekleyen sorular mevcuttur. Bunları şöyle sıralayabiliriz;
¥ Benzodiazepin tedavisine alınacak hastaları belirlerken hangi klinik ve biyolojik kriterlere göre seçim yapılacaktır ?
¥ Şizofrenide benzodiazepinlerin klinik etkisi DA’nin yanında diğer monoamin sistemleriyle de ilişkilimidir ?
¥ Benzodiazepinlerin tedavisine cevap veren belirli semptomlar varmıdır ve negatif semptomların bu ilaçlara (belli ölçülerde) cevap vermesi, bu semptomların temelindeki patojeniteyi yakalamamıza yardımcı olabilir mi ?
¥ Benzodiazepinler, şizofrenik hastalarda psikotik ajitasyonda mı yoksa, idame tedavisinde mi daha öncelikli olarak kullanılmalıdır..
¥ Benzodiazepinlere tolerans gelişimi antipsikotik tedaviyi nasıl etkiler ?
¥ Nöroleptiklerin yan etkilerini azaltmak için dozlarının düşürülmesi, benzodiazepinlerle kombine olarak kullanılmalarını sağlayarak mümkün olabilir mi ? (Wolkowitz 1991).
Parsiyel Benzodiazepin Agonistleri : Tam (Full) benzodiazepin agonistlerinin dezavantajı, sedasyon, bağımlılık, kötüye kullanım riski ile yoksunluk belirtileri oluşturmalarıdır. Parsiyel benzodiazepin agonistleriyle bu olumsuzluklar en aza indirilebilir.
Bu ilaçlar, esas olarak anksiyolitik ve antikonvülsan etki gösteren reseptörlerde agonistik etki; sedatif ve kas gevşetici etki gösteren reseptörlerde de antagonistik etki yaratırlar. Diğer avantajları ise MSS’ ni deprese edici etkileri zayıftır, aşırı doza bağlı toksik etki riski azdır, etanolün etkilerini potansiyelize etmez, fiziksel bağımlılık ve kötüye kullanım riski azdır.
Son birkaç yıldır geliştirilmiş olan parsiyel benzodiazepin agonistleri abekarnil, alpidem ve divanol’dür. Bunların bazıları klinikte kullanılmıştır.
Klonazepamında parsiyel agonistik özellikleri bulunduğu iddia edilmiştir.
Şizofrenide ilk denenen parsiyel agonist imidazol benzodiazepinlerden bretazenildir. Bretazenilin, anksiyolitik, antikonvülsan, minimum derecelerde sedasyon ve motor bozukluk yaratıcı etkileri mevcuttur. Etanolün etkilerini arttırmaz. Klorpromazininkine benzer bir EEG profili yaratması nedeniyle antipsikotik etkileri olabileceği düşünülmüştür. 4 mg bretazenil, 400mg diazepam’a eşdeğerdir. Şizofren hastalarda 4.5 mg/gün dozlarında hem pozitif hem de negatif semptomlarda %40 oranında azalmalar sağlamıştır. Bu ilaçlar psikoz tedavisinde gelecekte önemli yararlar sağlayabilir.
Antikonvülsan İlaçların Psikiyatride Kullanımı
Geçen on yılda psikiyatrik hastalıklarda klasik antikonvülsan tedavinin önemli yeri olduğu konusunda araştırıcıların hemfikir olduklarını söyleyebiliriz. Antikonvülsan ilaçlar özellikle mizacın stabilizasyonunu sağlamakta etkindirler. Diğer taraftan bu ilaçların psikiyatrik hastalıklardaki kullanımı bir bütünlük arzetmektedir. O nedenle yalnız psikozdaki değil fakat bütün psikiyatrik hastalıklardaki endikasyonlarını ve klinik kullanımlarını aktarmak daha yerinde olacaktır.
Antikonvülsanların psikiyatride kullanılmaya başlanması temporal lob epilepsilerinin psikiyatrik belirtilerinin gözlenmesi ile beraber olmuştur. Bilindiği gibi temporal lob epilepsileri varsanı, öfke patlamaları, aşırı dinsel uğraşlarla birlikte gider. Son yıllarda bazı psikiyatrik semptomların limbik bölge kaynaklı epileptik nöbetlere bağlı olduğu, psikotik bozukluklarda da tutuşma (kindling) fenomeninin rol oynadığı bildirilmeye başlanmıştır. Diğer yandan karbamazepin ve valproik asit gibi bazı antikonvülsanların temporal ve limbik bölgeler üzerinde daha seçici etkileri söz konusudur. İki uçlu duygulanım bozukluğunun manik devresinde özellikle de akut manik nöbetlerin önlenmesinde ve profilaksisinde etkilidirler.
Karbamazepin :
1957 de sentez edilen karbamazepin 1960 lı yıllarda klinik kullanıma girmiştir. Başlangıçta temporal lob epilepsileri için spesifik bir ilaç olarak kabul edilmiş sonradan trigeminal nevraljide dahil olmak üzere kullanım alanı giderek genişlemiştir. Manik depresif hastalıkta kullanımı 1970’li yıllarda Japon araştırıcıların Lityuma dirençli bipolar hastalarda tedavi etkinliği olduğunu gösterdiklerinde başlamıştır. Daha sonra 1980 de Bellergen ve Post; çift kör bir çalışmada manik hastalar üzerinde etkili olduğunu göstermişlerdir. 1983’de de Kishimoto aynı hastalarda profilaktik etkisi bulunduğunu vurgulamıştır.
Karbamazepin, MSS’de değişik nörotransmiterler üzerinde karmaşık etkilere sahiptir. Noradrenalinin sinaptik aralıktan geri alımını (reuptake) bloke eder. NA’nin, kalsiyum-kalmudilin kompleksi tarafından sekresyonunu inhibe eder.
Sıçanlarda 3-30 mg/kg gibi dozlarda locus cereleus’un ateşlenme hızını arttırdığı, 50-100 mg/kg dozlarda da sıçan beyninde MHPG konsantrasyonunu yükselttiği görülmüştür.ÊYine bu dozlarda NA turnoverini azaltır. NA nin stimüle ettiği c-AMP artışını inhibe eder, antidepresiflerin yaptığı gibi § adrenerjik reseptörlerde sayıca azalmaya neden olmaz.
Noradrenerjik mekanizmalar, karbamazepinin antikonvülsan etkisine aracılık ederler. Öyleki 6-OHDA ile noradrenerjik yolların tahribi ilacın antikonvülsan etkilerini ortadan kaldırır. Klonidin (a2 adrenerjik agonist) karbamazepinin maksimal konvülsif nöbet üzerindeki, antikonvülsan etkilerini geri döndürür. İlginç olarak yohimbinde ( a2 adrenerjik antagonist) karbamazepinin amigdaldeki tutuşma (kindling) nöbetleri, üzerine olan etkilerini inhibe eder. O halde karbamazepinin antikonvülsan etkilerinin a2 adrenerjik reseptörlerle ilgili olduğu sonucunu çıkartabiliriz (Post 1987).
Serotonin karbamazepinin antikonvülsan etkilerine aracılık etmez. Ancak antipsikotik etkilerine serotoninin aracılık ettiğine dair bazı bilgiler vardır. Örneğin, karbamazepin serum triptofan düzeylerini arttırır. Beyin triptofan ve 5-HIAA düzeyleri üzerinde ise etkisi belirgin değildir. Serum triptofpan düzeylerini arttırıcı etki karbamazepinin antipsikotik etkisinden sorumlu tutulmuştur. Bu etki fenitoin ve fenobarbital’de görülmemektedir.
Karbamazepinin dopamin (DA) üzerine olan etkileri, klasik nöroleptiklerinkine benzer şekilde reseptör blokajı yapmak şeklinde değildir. Çünkü karbamazepinin MSS’de 3H-spiperidol bağlanmasını inhibe eden ya da apomorfin gibi stimülanların yarattığı hiperaktif hayvan davranışını bloke eden bir etkisine rastlanmamaktadır.. Bunun yerine onun daha çok DA turnoverini azaltıcı etkisine rastlıyoruz. Bunun sonucunda da BOS’ta HVA düzeylerinin azaldığını gözlüyoruz (Buna karşılık klasik nöroleptikler DA reseptör blokajı yaparak kompansatuvar olarak DA sentezini dolayısıyla yıkımını arttırırlar ve sonuçta BOS’ta HVA düzeylerinde artış görülür. O halde BOS HVA düzeylerini azaltıcı etkisiyle karbamazepin, DA turnoverini düşürücü yönde etki göstermektedir). O halde karbamazepinin antipsikotik etkileri DA reseptör blokajı üzerinden değilde bir başka mekanizma üzerinden gerçekleşmektedir ve o nedenle de klasik nöroleptiklerle, karbamazepinin kombine edilmesi (iki farklı mekanizmanın harekete geçirilmesi nedeniyle) tedavi etkinliğini arttırır. Ayrıca böyle bir kombinasyon güçlü antipsikotik etkiye rağmen düşük EPS yaratıcı bir potansiyel gösterir.
Karbamazepin dopaminerjik nöronlarda DA salınımını arttırır. Bu etkisinide presinaptik nöronlar, üzerindeki aktivitesi üzerinden gerçekleştirir. NA ve 5-HT üzerinde böyle bir etkisi yoktur. Bu bulguyla uyumlu biçimde karbamazepinin apomorfine bağlı stereotipiyi akut uygulama ile birlikte arttırdığı, buna karşılık kronik karbamazepin uygulamasının apomorfine bağlı stereotipiyi inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu son nokta karbamazepinin DA salınımını arttırıcı etkisiyle uyumlu değildir (Çünkü stereotipi DAjik hiperaktivasyona bağlı olarak gelişir) Karbamazepin haloperidolün kronik uygulaması ya da REM deprivasyonuyla oluşan DA reseptörlerindeki aşırı duyarlılığın gelişmesine de engel olur (Bu özelliği de DA salıcı etkisine bağlı olmalıdır). Karbamazepin asetil kolin seviyelerini arttırıp, kolin düzeylerini düşürür. Yine ventriküllerden, kalsiyum-kalmudilin kompleksi aracılığı ile salınan asetil kolin miktarını da düşürür. Karbamazepinin kolinerjik reseptörler üzerinde etkisi yok dene-cek kadar azdır. Örneğin muskarinik reseptörler üzerinde amitriptiline göre 3000-100 000 kat daha zayıf etki göstermektedir (Post 1987).
Karbamazepinin GABA üzerine olan etkileri çeşitlidir. Ancak valproik asit, propranolol ve lityumun etkilerine benzer şekilde GABA turnoverini azalttığı bildirilmektedir. Fakat GABA üzerine bu etkisi doğrudan GABA reseptörleri üzerinden değildir. Karbamazepin GABA reseptörlerine bağlanmaz. Ancak bu reseptörler üzerinde elektrofizyolojik etkiler aracılığı ile dolaylı bazı etkilerde bulunurlar. Örneğin trigeminal nevralji üzerindeki tedavi edici etkinliği GABA-B reseptörleri aracılığı ile meydana gelir ama karbamazepin GABA-B reseptörlerini bloke etmez. Burada doğrudan reseptör üzerinde bir etkiden daha farklı bir etkileşim söz konusudur.
Benzodiazepin reseptörleriyle de karbamazepinin etkileşimi söz konusudur. Bilindiği gibi benzodiazepin bağlayan yerlerin hem periferik (P) tipi hem de merkezi (C) tipi mevcuttur. Periferik tip ligand olarak RO 5-4868’ni kullanıken merkezi tip §-karbolini kullanır. Karbamazepin daha çok P tip bağlanma yerlerine afinite gösterir. Karbamazepinin antikonvülsan etkilerine P tip bağlanma yerleri aracılık eder. P tip bağlanma yerleri anksiyojenik özelliklerde gösterir. Karbamazepin psikotrop etkileri de bu bağlanma yerleri aracılığı ile gerçekleşir. Klonazepam da antipsikotik etki gösterir. Onun bu etkilerine C tipi bağlanma yerleri aracılık eder. O nedenle de klonazepamın antikonvülsan ve antimanik etkinliği karbamazepinden farklılık gösterir. C tipi bağlanma yerleri GABA reseptörleri ve klor iyonoforları ile ilişkili iken, P tip bağlanma yerleri kalsiyum kanalları ile ilişkili bulunmuşlardır. İlginç olarak kalsiyum antagonistleride karbamazepine benzer şekilde antimanik özellikler gösterir (Post 1987).
Karbamazepin hem adenozin agonistlerinin hem de antagonistlerinin adenozin reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder. Bu etkisinin antikonvülsan etkinliğe aracılık ettiği düşünülmektedir. Karbamazepinin antikonvülsan etkileri kafein ve teofilin gibi adenozin antagonistlerince geri döndürülemez. Ancak bazı hayvanlarda bunun tersi bulgularda elde edilmiştir. Karbamazepinin antikonvülsan etkisini bloke etmeye yönelik teofi-linin bu ikili etkisi adenozinin A1 ve A2 gibi iki farklı reseptörü bulunmasıyla izah edilmeye çalışılmıştır. Karbamazepinin deksametazon süpresyon testinde pozitif cevaba (kortizol nonsüpresyonuna) neden olduğu ve bu etkisinin adenozin reseptörlerinde antagonistik etki aracılığı ile gerçekleştiği düşünülmektedir.
Karbamazepin glutamat gibi uyarıcı bir nörotransmiter sistemi üzerinde inhibisyon etkisi gösterir. Bu etkinin sonuçta epilepsi ve duygulanım bozukluklarındaki karbamazepin etkisine aracılık edebileceği akla gelmelidir.
Karbamazepin kalsiyum kanalları üzerinde dolaylı olarak inhibisyon etkisi gösterir. Çünkü hem adenozin, hem GABA-B resepörleri ve hem de P tip benzodiazepin reseptörleri üzerinde karbamazepinin yukarıda ayrıntılı olarak bahsedilen etkileri vardır. Bütün bu sistemlerde kalsiyum kanalları ya da doğrudan kalsiyum akışı ile ilişkisi vardır. Karbamazepin kalsiyum akışını %30 oranında azaltmaktadır.
Karbamazepin nisbeten yüksek dozlarda Na ve K kondüktansını azaltır. Bu etki ilacın antikonvülsan etkisine aracılık edebilir. Çünkü Na kondüktansının azaltılması nöronun depolarizasyonunu etkileyip onun uyarılabilirliğini azaltır. Afektif hastalıklarda intrasellüler sodyumun değişme gösterdiğine ilişkin, çelişkilide olsa bazı bulgular mevcuttur. Bu bulguların ışığında karbamazepinin psikotrop etkilerine sodyumun da aracılık edebileceği belirtilmektedir.
Karbamazepinin endojen opiat aktivitesi üzerine bilinen bir etkisi yoktur. Ancak vazopresinin etkileri üzerinde lityumunkine ters olarak azaltıcı değil arttırıcı, uyarıcı bir etkisi söz konusudur.
Lityumun vazopresin üzerindeki etkileri adenilat siklaz inhibisyonu üzerinden gerçekleşmektedir. Karbamazepin ise doğrudan vazopresin agonisti gibi davranarak böyle bir etki yaratır. Hipertonik salin uyarısına vazopresinin verdiği cevap lityum tarafından arttırılırken, karbamazepin tarafından azaltılır. Yani vazopresin üzerinde lityum ve karbamazepinin etkileri her zaman ters olmuştur. Karbamazepinin bir avantajıda diğer antikonvülsanlara göre en az bilişsel bozukluk yaratmasıdır.
Karbamazepin bir yandan plazmada P maddesinin düzeyini arttırırken bir yandan da P maddesine karşı singulat korteksteki nöronların du-yarlılığını arttırır.
Karbamazepin, BOS ta, psikiyatrik hastalardaki rolü sıkça tartışılan somatostatin düzeylerini düşürür. Valproik asitin aynı etkiyi göstermediği ama nöroleptiklerin benzeri bir etkiye neden oldukları bildirilmektedir. Somatostatin hipofiz-adrenal sistemi üzerinde etkili bir nöropeptiddir. Karbamazepinin deksametazon süpresyon testinde yarattığı pozitif cevap belki de somatostatin üzerinden gerçekleşmektedir. Karbamazepin kortizolün bazal sekresyonunu da arttırır. Hatta karbamazepin kortikotropin salıcı hormona (CRF) karşı ACTH cevabınıda arttırmaktadır.
Karbamazepinin diğer endokrin sistem üzerindeki etkileri şöyledir : Prolaktinin bazal seviyelerinde hafif yükselme, arjinin uyarısına bağlı prolaktin sekresyonunda yükselme, gonadal steroidler ve büyüme hormonu üzerinde etki, tiroid fonksiyonları üzerinde genel olarak inhibisyon, T3 ve T4 düzeylerinde düşüş, TSH da yükselme, TRH ya karşı TSH cevabında lityumun aksine körelme (lityum bu cevabı arttırır).
Karbamazepinin Klinik Kullanımı:
Klinikte karbamezepinin, öncelikle akut maninin tedavisinde ve bipolar afektif hastalığın idame ve profilaktik tedavisinde yeri vardır. Klasik tedaviye dirençli bipolar hastaların %25-50’si karbamazepinden yarar görür. Ancak akut mani tedavisinde hem lityum hem de nöroleptiklere göre daha güçlü bir etkinliği yoktur. Bazı hastalar tek başına karbamazepine cevap verirken diğer bazıları lityum’la birlikte karbamazepin ya da karbamazepinle birlikte nöroleptik tedavisine daha iyi cevap verirler.
Hızlı döngülü (Rapid cycling) bipolar hastalarda karbamazepinin özel yeri vardır (Bir hastanın hızlı döngülü bipolar afektif hastalık tanısı alabilmesi için bir yıl içinde 4 veya daha fazla afektif epizod geçirmiş olması gerekir). Hızlı döngülü hastaların yanısıra şiddetli paranoid ve öfke patlamaları gösteren manik hastalar, öforik, aşırı konuşkan, aktif, kolay dost oluveren hastalara göre karbamazepin tedavisine daha iyi cevap verirler. Karbamazepin bazı depresif hastalarda da etkili bir tedavi aracıdır. İlginç olarak disforik maninin tedavisinde de karbamazepinin en etkili tedavi aracı olduğu bildirilmiştir (Post 1986). (Duygulanım bozukluklarında karbama-zepin tedavisi için bu kitabın ikinci cildine bakınız).
Eksite şizofrenik olgularda nöroleptiklere ek olarak verilen karbamazepin en azından kısa süreli bir yarar sağlar. Ancak önemli sayıdaki hasta grubu nöroleptiklere karbamazepin ilavesinden ya çok küçük bir yarar görür,ya da hiçbir yarar görmez. Bazı hastalar başlangıçta kısa süreli bir yarar görseler bile bu iyilik hali birkaç hafta ya da ay içinde ortadan kalkar. İlginç olarak bazı hastaların nöroleptik, karbamazepin kombinasyonundan sonra daha kötü oldukları görülmüştür.
Suçlu şizofren hastalardaki karbamazepin uygulamalarından kısmen pozitif sonuçlar alınmıştır (Bunlar nöroleptiğe cevap vermemiş hastalardan seçilmiştir). Karbamazepin ajite, eksite şizofrenler üzerinde plasebodan daha etkilidir. Haloperidol ile kombine kullanıldığında nöroleptiğin etkisinin düşük dozlarda başlamasına neden olur ve daha az ekstrapiramidal yan etki yaratır, negatif semptomlar üzerinde de etkilidir.
Nöroleptiklerle Etkileşim : Dikkat edilmesi gereken bir nokta karbamazepinin, antipsikotiklerin kan düzeyini düşürmesidir. Karaciğerdeki enzim uyarılmasını gerçekleştirerek nöroleptiklerin yıkımını arttırır. Buna rağmen yukarıda da değinildiği gibi karbamazepinin, nöroleptiklerle kombine kullanıldığı durumlarda aynı klinik etkiyi elde etmek için daha düşük dozlarda nöroleptik verilmesi yeterli olabilir. Bu durum karbamazepinin antipsikotik etkisinden kaynaklanmaktadır.
Karbamazepin kendi metabolizmasını da hızlandırır. Bunu da yine ka-raciğerdeki enzimleri uyararak gerçekleştirir. Karbamazepinin bazı hastalar ya da belirtiler üzerinde hemen hemen hiç etkisi bulunmamaktadır. Bu hastaların ve belirtilerin niteliği tam olarak belirlenememiştir. Bir çalışmada suçluluk duyguları, gerginlik ve grandiyözitenin karbamazepinden etkilenmeyen belirtiler olduğu bildirilmişken, bir başka çalışmada tamamen farklı belirtilerin karbamazepine cevap vermediği iddia edilmiştir.
Karbamazepin karaciğerde enzim indüksiyonu yaparak diğer ilaçların metabolizmasını hızlandırır. Örneğin karbamazepin, haloperidol kombinasyonu sırasında haloperidolün kan düzeyinde bir düşme görülür. Bu kombinasyonla klinik olarak kötüleşen hastaların durumundan haloperidolün kan düzeylerinin karbamazepince düşürülmesi sorumlu tutulabilir. Benzer şekilde karbamazepin, trisiklik antidepresiflerin kan düzeyini de düşürür.
Karbamazepinin borderline hastalarda impulsiviteyi azalttığı gösteril-miştir (Cowdry 1988).
Karbamazepin vazopresin salgılanmasını arttırdığı için nefrojenik diabetes insipidus tedavisinde de kullanılabilmektedir. Ancak lityuma bağlı poliüri ve polidipsi karbamazepin ile bloke edilememektedir. Karbamazepin seyrek olarak hiponatremi ve su entoksikasyonuna da neden olur.
Psikotik hastalarda karbamazepin kullanımı, klinik deneylerin yanında bazı elektrofizyolojik değerlendirmelerin sonucuna göre de ayarlanmıştır. Kompleks parsiyel epileptik nöbetler sıklıkla şizofrenik semptomlara ben-zer bir tablo yaratır. Kronik şizofren hastaların bir kısmında limbik yapılara implante edilmiş elektrodlar hipersenkron elektriksel aktivite tespit etmektedir. Bu elektriksel aktivite temporal lob epilepsilerinde görülen elektriksel aktiviteye benzerdir.
Şizofrenik hastalardaki limbik bölgelerdeki elektriksel ritim bozukluğu hastaların yarısında tespit edilmiştir. Özellikle bu tür elektriksel ritim bozukluğu ve epizodik suç davranışı gösteren kişilerde karbamazepin daha etkili görünmektedir. Bir de bu ilacın hem akut hem de idame ve profilaktik tedavide tek ilaç olarak kullanılmasına yönelik fazla sayıda çalışma yoktur. Psikotik hastaların idame tedavisinde karbamazepinin tek ilaç olarak kullanıldığı çift kör uygulama şeklinde yapılmış bir çalışma vardır (Carpenter 1991). Bu çalışmanın sonuçlarına göre, karbamazepin psikotik hastaların idame tedavisinde nöroleptiklere karşı tek başına alternatif olabilecek bir ilaç değildir. Ancak, nöroleptiklerle kombine kullanımda idame tedavisinde yeri olabilir. Fakat eğer nöroleptiklere aşırı hassasiyet gibi bir durum söz konusu ise, bu halde karbamazepin alternatif tedavi olarak düşünülmelidir.
Karbamazepin yukarıda belirtildiği gibi karaciğerde enzim indüksiyonu yapar. Bu nedenle en azından ilk sekiz hafta boyunca ilaç kan düzeylerinin tespiti gerekir. Çünkü karaciğerdeki enzim indüksiyonu sonucunda bir süre sonra ilaç kendi kendinin metabolizmasını hızlandırmaya başlar. Örneğin kan düzeyi 3. haftada belli bir seviyeye ulaşan karbamazepinin sabit dozda ilaç verilmeye devam ettiği halde 6. haftadaki kan düzeyi 1/3 oranında geriler. Bu nedenle 100 mg/gün ile başlanan tedavinin eğer ilaç iyi tolere edilebiliyorsa ikinci gün 200 mg’ma, sonraki günlerde de 400 mg’ma ulaştırılması gerekir. Serum kan düzeyleri, ilk onbeş günde haftada iki defa ölçülmelidir. Kan düzeyi tespiti son ilaç dozu üzerinden 12 saat geçtikten sonra tespit edilmelidir ve serum düzeyleri 6-8 mg/L arasında olmalıdır. Daha yüksek ilaç düzeylerinin bazen daha etkili olduğu bildirilmiş olmakla beraber karaciğer enzim indüksiyonu nedeniyle bu düzeylere ulaşmakta pek kolay olmamaktadır. Ayrıca böyle bir durum yan etki açısından risk getirmektedir.
Sedasyon ve tolerans gelişimi önemli problemlerdir. İlacın daha çok akşam saatlerinde verilmesi sedasyon problemini bir ölçüde çözer. Aşırı dozlarda sıklıkla diplopi, koordinasyon bozuklukları ortaya çıkabilir.
Karbamazepinin yan etkileri azımsanacak boyutlarda değildir. Hematolojik, hepatik, nörolojik,endokrinolojik, kardiyolojik pek çok yan etkisi söz konusudur.
Karbamazepinin yan etkilerinin yaklaşık yarısını nörolojik yan etkiler oluşturur. Bunlar, ilacın plazma düzeyleri, doz artış hızı ve yaşa bağlı olarak ortaya çıkar. Tedavinin genellikle, ilk birkaç haftası içinde görülür ve dozun azaltılması ile ortadan kalkar.
Karbamazepinin, nörolojik yan etkileri şöyle sıralanabilir; Baş dönmesi, baş ağrısı, uyku, ataksi, parestezi, depresyon, kulak çınlaması konfüzyon, diplopi, bulanık görme. İlacın hafıza ve bilişsel fonksiyonlar üzerinde olumsuz bir etkisi söz konusu değildir. Ancak bazı hastalarda öğrenme üzerinde olumsuz etkileri bulunduğu gösterilmiştir. Karbamazepin kullanan hastaların yaklaşık olarak %5’de nörolojik yan etki görülür. Doz azaltmakla bu etkilerde ortadan kalkar ya da azalır. Ancak doz azaltılmasa bile birkaç haftalık bir süre içinde nörolojik yan etkiler azalmaya başlar.
Hematolojik yan etkiler içinde en çok dikkat edilmesi gerekeni aplastik anemi’dir. Aplastik anemi geliştiğinde sonuçta, ölüm ortaya çıkabildiğinden hastaların bu yüzden sıkı biçimde takibi gerekir. Aplastik aneminin oluşumu doza bağlı olarak değilde, idiosenkratik olarak meydana gelir.
Karbamazepin kullanılmaya başladıktan sonra 3 hafta ile iki yıl gibi bir zaman aralığında aplastik anemi ortaya çıkabilir. İnsidans ve preva-lansının çok düşük olduğu bildirilmektedir (Jefferson 1987).
Geçici lökopeni ise hastaların yaklaşık %10’da görülür. Lökopeninin devamlı bir karakter kazanması ise %2 olguda söz konusudur. Geçici lökopeni , karbamazepinin dozundan çok, kullanan hastanın artmış yaşı ile ilgilidir. Lökopeni ilaç alımı devam ettiği halde sıklıkla geri döner, aplastik anemiye doğru giden bir lökopeni ve aplastik aneminin iki ayrı tablo olduğu düşünülmelidir. İlginç olarak karbamazepine bağlı olarak bir hastada lökositoz görülmüştür. Tedavinin ilk haftaları içinde geçici olarak eozinofili görülebilir. Trombositopeni ve anemide karbamazepin tedavisine eşlik eden yan etkilerdendir. Anemi orta dereceden bir anemidir. Genellikle hemoglobin en çok 0.5 gr.ma kadar düşer. İlacın bırakılmasıyla bu etki geri döner. Ancak nadir olarak buna başvurmak gerekir. Bunlardan başka karbamazepin ile beraber birer olguda retikülositoz ve hemolitik anemi görülmüştür.
Tekrar aplastik anemi konusuna dönersek, karbamazepinin bu etkisi çok seyrek görülmektedir. Kloramfenikol alan kişilerde bile 40 000 ya da en fazla 20 000 kişiden bir kişide görülmektedir. Karbamazepin alan kişilerde prevalans daha da düşüktür. O nedenle bu kişilerde sürekli kan sayımı yapmak ne kadar pratiktir ? Öte yandan bunun maliyeti hangi boyutlardadır?Yapılan bir hesapta ABD’de karbamazepin kullanımı ile ilgili olarak harcanan her bin dolar’dan 750 dolar’ı laboratuvar harcamasına 250 dolar’ı ise ilacın kendisine gitmektedir (Goldberg 1981). Bu rakamlar ABD’de karbamazepin kullanan kişilerin tümüne yansıtıldığında ise her yıl bu kişilerin laboratuvar haracamaları için 300 000 000 dolar harcamak gerekmektedir. Bu durumda laboratuvar uygulaması şu çerçeveden dışarıya taşmamalıdır.
i) Tedaviye başlamadan önce yapılan kan sayımlarında anormallik gösteren ya da karbamazepinle birlikte myelotoksik ajanlar kullanan hastalar kan tablosu yönünden dikkatli incelenmelidir.
ii) Tam kan sayımı ilk iki ay boyunca iki haftada bir yapılmalıdır. Anormallik görülen hastalar yakın takibe alınmalıdır. Eğer peteşi, ekimoz, solukluk, enfeksiyon, zayıflama, ateş görülürse doktorlarıyla temasa geçmesi istenir.
iii) Lökopeni gelişirse iki haftalık aralıklarla hastaların beyaz küre sayısı tekrar bazal değerlerine dönene kadar izlenir. Bu durumda ilaç azaltılabilir.
Enfeksiyon veya şiddetli lökopeni (<3000/mm3 beyaz küre veya <1500/mm3 nötrofil) gelişmesi halinde ilacın derhal kesilmesi önerilir. Sonuç olarak karbamazepin kullanan hastalarda eğer beyaz küre, eritrosit ve trombosit sayıları normalden düşük ya da hastalarda myelotoksik ajan kullanımı varsa bu hastaların yakın takibe alınması önerilir. Bunun dışındaki hastalarda rutin kan tetkikiyle aplastik anemi yakalanamayacağının bilinmesi gerekir.
Karbamazepinin hematolojik yan etkilerini topluca tekrar sıralarsak;
i) Aplastik anemi,
prevalans < 1/50 000
insidans 0.5/100 000 (senelik)
ii) Lökopeni Prevalansı
Geçici %2-60 (ortalama %10)
Devamlı %0.8 – 8 (ortalama %2)
Ortalama değişme 0-1000/mm3
iii) Trombositopeni
Prevalans %2
Ortalama değişme 0-20 000/mm3
iv) Anemi
prevalans %0-10 (ortalama %5)
ortalama değişme : 0-0.5 gr/Hb/dl
Karbamazepin gastrointestinal belirtiler olarak bulantı, kusma, karaciğer enzimlerinden alkali fosfatazda ve transaminazlardan SGOT’da yükselme, bazen hepatosellüler dejenerasyon ve nekroz, kolestatik hepatit geliştirebilir. Karaciğer ve safra kesesi harabiyeti geliştiren olguların 1/4 ünde ölüm görülebilir. Karaciğer hasarı ve hepatit tedavi başladıktan sonra en erken 4 ay sonra görülür. Hepatite, muhtemelen karbamazepinin bir metabolitinin karaciğerde birikmesi neden olmaktadır.
Kardiyovasküler yan etkiler içinde ise, konjestif kalp yetmezliği, ödem, arteriyel tansiyonda dğişiklikler, kollaps, koroner arter hastalığının hızlandırılması, aritmi, A-V blok, tromboflebit ve lenfadenopati görülebilir. Kardiyak belirtiler fatal seyreder. Daha çok yaşlı hastalarda görülür.
Karbamazepinin ciltteki belirtileri de ürtiker, Stevens Johnson sendromu, fotosensitivite, pigmentasyon değişiklikleri, eksfoliyatif dermatit, eritema nodozum ve eritema multiforme, alopesi, lupusun agrevasyonu şeklinde sayılabilir. Bunların içinde Stevens-Johnson sendromu (deride eritema multiforme lezyonları, büllöz ve veziküler lezyonlu iki veya daha fazla mukoza bölgesinin bulunması) eksfoliyatif dermatit, toksik epidermal nekroliz ve lupus, hayatı tehdit edici etkilerdir.
Karbamazepinin elektrolitler üzerinde de birtakım etkileri vardır. Orta dereceden bir hiponatremiye sık rastlanır. Karbamazepin dozunun ve hasta yaşının artması hiponatremiyi daha sık ortaya çıkartır. İlaç kan düzeylerinin 6 mg/ml den daha yüksek olması hiponatremi riskini 3.5 kat arttırmaktadır. Buna rağmen 300 mg dan daha düşük dozlarda da hiponatremi meydana gelebilir.
Yaşla ilgili olarakta ilginç bir gözlem vardır. 30 yaşın üzerindeki kişilerde hiponartemi riski 4 kat daha fazladır. Başlangıçta serum sodyum seviyeleri düşük olanların karbamazepin tedavisiyle birlikte sodyum düzeyleri daha da düşmektedir. Öte yandan serum sodyum düzeyi karbamazepin ile düşen hastaların ilaca daha belirgin cevap verdikleri (ancak bu farklılık istatistiksel olarak anlamsızdır) görülmektedir.
Karbamazepinin kalsiyum ve klor düzeylerinde düşüşler yarattığı ancak bunların hemodilüsyon etkisiyle oluştuğu ve klinik olarak anlamsız olduğu düşünülmüştür. Potasyum ve magnezyum düzeyleri üzerinde ise herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.
Karbamazepinin tiroid hormonlarının kan düzeylerini düşürdüğü ancak bu düşüşün normal sınırların altına inmediği gözlenmiştir. Karbamazepinin tiroid fonksiyonlarının üzerine etkisi tiroid bezi düzeyinde değil fakat hipofiz seviyesindedir.
Karbamazepin hamile kadınlarda plasentayı hızla geçer ve fötusun kanında anne kanının %60 şı oranında bulunur. Hemen hemen aynı oranda anne sütüne de geçer.
Karbamazepin antiepileptikler içinde teratojenik etkisi en düşük olanlardandır. Bu nedenle gebe kadınlarda diğerlerine göre daha fazla kullanılır. Fakat nisbeten düşük dozlarda kullanılması önerilir.
Bunun dışında karbamazepin üriner sistem üzerinde, akut idrar retansiyonu, oligüri, azotemi, böbrek yetmezliği, sık idrara gitme, empotans, albüminüri, glikozüri gibi yan etkilere sahiptir.
Bazı hastalarda nötropeniye sekonder olarak gelişen enfeksiyona ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlı olarak ateş meydana gelebilir.
Karbamazepin aşırı dozlarda (overdose) alındığında ne gibi etkiler görülür ?
Bu durumda ana problem kardiyovasküler toksik etkilerdir. İleti zamanında uzama, hipotansiyon, hipoksi bunlar arasında sayılır. Ataksiden 4. devre komaya kadar değişebilen nörolojik belirtilerle solunum yetmezliği gelişebilir. 30-40 mg/ml kan düzeylerinde konvülsiyonlar görülür. 15-30 mg/ml lik kan düzeylerinde stereotipik davranışlar ve serebellar disfonksiyon görülür. Aşırı doza bağlı üç ölüm olgusu rapor edilmiştir. Ancak karbamazepine bağlı ölümlerin trisiklik antidepresiflerden daha düşük sayılarda kaldığı görülmektedir. Bugüne kadar rapor edilen en yüksek karbamazepin kan düzeyi 65 mg/ml’dir. Aşırı dozda karbamazepin almış hastalarda “gag” refleksininde inhibe olduğu görülmüştür. Bu nedenle toksikasyon durumunda endotrakeal entübasyon gerekir. İpeka şurup ve gastrik lavaj uygulanabilir. Plazma proteinlerine %65-92 (ortalama %73) oranlarında bağlanması nedeniyle diyalizin karbamazepin entoksikasyonunu ortadan kaldırmakta bir etkisi yoktur.
Valproat:
Psikiyatride kullanılan bütün diğer ilaçların aksine valproat halkasız bir bileşiktir. Bugün için valproik asit, sodyum valproat ve divalpreks sodyum olmak üzere üç formu vardır. Bütün bu formlar sonunda plazmada valproik asite döner. Nörolojide basit ve kompleks absans nöbetlerinde kullanılır. Grand mal ve diğer tip epileptik nöbetlerde de etkilidir.
Mc Elroy (1987) valproat kullanılan psikiyatrik hastalarla ilgili 20 çalışmaya ilişkin bir derleme yayınlamıştır. Bu çalışmaların tamamında yaklaşık olarak 300 hasta vardır. Bu derlemeden yararlanarak valproatın psikiyatrik hastalardaki etkinliğini değerlendirirsek karşımıza şöyle bir sonuç çıkar.
Tedaviye dirençli manik ve şizoafektif hastaların yaklaşık yarısında valproat tedavi etkinliği göstermiştir. Tedavi görmemiş 14 manik hastadan 10 tanesinde valproat belirgin bir iyilik hali yaratmıştır. Valproat mani tedavisinde kullanılabilecek bir ilaçtır, yeterli kan düzeyi (50 mg/ml’den daha yüksek) sağlandığında manik atakların 1-2 hafta içinde ortadan kalkmasına neden olur.
Eğer afektif bir tablo ön planda değilse kronik şizofren hastalarda ilacın etkinliği yeterince açık değildir. Valproat özellikle, hızlı döngülü bipolar hastaların akut tedavisiyle, bütün bipolar hastaların idame tedavisinde etkilidir. Lityumda olduğu gibi bipolar hastaların manik nöbetlerini engellemekte, depresif nöbetlerin önünü almaktan daha etkilidir. Bazı depresif hastalar valproata cevap verseler bile, ilaç, etkili bir antedepresan olarak kabul edilemez.
Valproatın plazma yarı önrü 10-15 saattir. Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin’le birlikte verilirse hepatik enzim indüksiyonu nedeniyle valproatın yarılanma zamanı kısalır. Karbamazepinin aksine kendi metabolizmasını hızlandırmaz. Başlangıçta yeterli kan düzeyi tutturulduktan sonra aynı dozda ilaç alınmaya devam edildikçe bu kan düzeyinde karbamazepinin aksine bir değişme olmaz. Kan düzeyi tespitleri son ilaç dozundan 12 saat sonra yapılmalıdır. Plazma düzeyleri 50-100 ng/ml arasında olduğunda antikonvülsan etkisi görülür. antimanik etki içinde 50 ng/ml nin üzerinde bir kan düzeyi elde etmek gerekir. Çok daha yüksek kan düzeyleri ile bazı dirençli hastaların tedaviye cevap verip vermeyecekleri anlaşılmıştır. Ancak doz arttıkça yan etkilerinde artacağını söyleyebiliriz.
Valproat tedavisine 500-1000 mg/gün olarak başlanır ve bu miktar 2 ya da 4’e bölünerek verilir. Daha yüksek dozlar aşırı hareketli manik hastalar için kullanılabilir. Kan düzeyleri 50 mg/ml ye ulaşıncaya kadar her iki günde bir tespit edilmelidir. Günlük doz en son 3000 mg’ma kadar yükseltilir. Eğer kan düzeyleri yeterli ise klinik düzelme 2 hafta içinde gerçekleşir. Eğer klinik düzelme gerçekleşmezse bir iki hafta daha bu sefer daha yüksek dozlar uygulanarak beklenir. Ancak bu süre içinde sedasyon ve gastroentestinal belirtiler hastanın ilaca toleransını azaltabilir.
Bir hasta Valproat tedavisinden yarar gördüğü dozda idame tedavisine alınmalıdır. Bu sırada doz azaltılmamalı ancak yan etkilere dikkat edilme-lidir. Bazı hastalar valproatla birlikte lityum, nöroleptik ve diğer ilaçların kullanımını gerektirebilir. Valproat ile klonazepamın birlikte kullanılması halinde hastaların petit mal epileptik nöbet geçirebilecekleri bildirilmişse de bu teyit edilememiştir. Valproatın kan düzeyleri ilk zamanlarda haftada bir, daha sonraları ise ayda bir tespit edilmelidir. Eğer klinik tabloda kötüleşme ya da toksik etki görülürse ilacın kan düzeyi yeniden belirlenmelidir.
Valproatın yan etkileri içinde en önemlisi hepatotoksisitedir. Birden fazla antikonvülsanla birlikte yapılan tedaviler sırasında 10 yaşın altındaki çocuklarda ölüm vakaları bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyon testleri her ay yeniden değerlendirilmeli ve hepatotoksisitenin var olup olmadığı araştırılmalıdır. Bir yandan da hastada iştahsızlık, sarılık, bulantı ve letarji gelişip gelişmediği gözlenmelidir. Karaciğer enzimlerinden birisindeki küçük bir yükselme, klinik tabloda bir değişme ile birlikte değilse gereksiz biçimde ilaç kesilmemelidir. Bazen trombositopeni, sedasyon, tremor ve ataksi, kilo artışı ve alopesi gelişebilir. Hamilelikte ilk trimestirde kullanılırsa nöral tüb defekti (spina bifida, anensefali) yapabilir. Aşırı dozda alındığında hemodiyaliz yapılabilir. Bir olguda valproat komasının naloksan ile geri döndürüldüğü bildirilmiştir.
Fenitoin
1940 lı yıllarda nöroleptikler keşfedilmediği sırada fenitoin manik ve şizofren hastalarda sıklıkla kullanılmıştır. Bugün için öfke patlamaları kronik irritabilite ile birlikte olan olgularda kullanım alanı bulmaktadır. Ataksi ve konfüzyon (kısa süreli) yüzde belirgin olmak üzere cilt değişiklikleri ve diş etlerinde hipertrofi (uzun süreli) en sık görülen yan etkilerindendir.
Megavitamin Tedavisi
Şizofrenide megavitamin tedavisi Hoffer ve arkadaşlarının ortomoleküler tedavi yaklaşımından doğmuştur. Bu yaklaşımın ana özelliği, ruh hastalıklarının, organizmada normal olarak bulunması gereken maddelerin, beyin için gerekli olan optimum konsantrasyonlarda temini ve böylece “zihin” dediğimiz şeye optimal moleküler bir çevre desteğinin sağlanmasıdır.
Megavitamin tedavisinde sıklıkla kullanılan vitamin ve maddeler nikotinik asit (NA), nikotinamid (NAM), askorbik asit (vit C), pridoksin (Vit B6), siyanokobalamin (Vit B12), pantotenik asit, mineraller, hormonlar ve proteinden yüksek karbonhidrattan düşük diyettir.
Ortomoleküler tedavinin tek başına değil fakat, klasik antipsikotik te-daviyle kombine biçimde kullanılabileceği bildirilmişse de, bu çalışmalar çoğu kez şüpheyle karşılanmıştır. Megavitamin tedavisi genel olarak 1950’li yıllarda daha çok denenme olanağı bulmuş bir tedavi şeklidir. Bu sırada hastalara bir ay boyunca üç eşit doza bölünmüş halde toplam 3 gr/gün nikotinik asit veya nikotinamid verilmiştir. Hoffer bazı çalışmalarda hastalarını 10 yıla kadar takip etmiştir. Onun bildirdiğine göre megavitamin verilmesi hastaların akut tedavilerini gerçekleştirdiği gibi rölaps oranını ve hızını da düşürmektedir. Bu çalışmalarda kontrol grubu olarak elektrokonvülsif tedavi, insülin koma tedavisi, psikoterapi ve plasebo alanlar belirlenmiştir. Nöroleptikler henüz bilinmediği için o yıllarda kontrol grubu olarak kullanılan hastalarda nöroleptik kullanılmamıştır. Belkide megavitamin tedavisinin nisbi etkinliği bu gerçekten kaynaklanır. Daha sonraları nikotinamidin ve nikotinik asitin günlük dozları 6 gr. a kadar yükseltilerek kullanılmıştır. Sonuçlar yine aynı yönde olmuştur.
Bu sonuçların alınmasından sonra yapılan çok sayıdaki çalışmada nikotinamid ya da nikotinik asit 6.3 gr/gün dozuna kadar yükseltilip kullanıldığı halde anılan bu bulguları teyit etmek mümkün olmamıştır.
Klorpromazin gibi etkili antipsikotiklerin yanında megavitamin uygulamalarının sınırlı etkisi vardır. Ancak megavitamin uygulamalarının tamamen reddedilmesi de mümkün değildir. Bugün için bu tedavinin çok zayıf bir etkisi bulunduğu ve ancak nöroleptiklere kombine biçimde uygulanmasının kabul edilebileceği vurgulanmaktadır. Hoffer’in çalışmaları en çok objektif kriterlere dayanmadığı için eleştiri almıştır. Çalışmalarda güvenilir istatistik yöntemler yoktur, değerlendirmeler subjektiftir. Bundan 30-40 yıl önce başlatılan bu uygulamalar bugün için psikiyatride farklı bir anlayışın temsilcileri olarak sürdürülmektedir. Bugün “Journal of Orthomolecular Psychiatry” adıyla bir dergileride çıkmaktadır.
Farklı toplumlardaki hastaların nöroleptiklere verdikleri cevaplar farklı olabilir. Başta nutrisyonel faktörler olmak üzere pekçok değişken ilaçlara karşı cevabı etkiler. Bu farklılık nedeniyle bazı popülasyonlarda yüksek doz tedaviye rağmen hastaların iyileşme göstermedikleri görülür. Tedaviye cevabı etkileyen bu faktörü burada bölümün sonunda ayrı bir başlık olarak incelemek yerinde görülmüştür.
Psikotrop ilaçların farklı popülasyonlardaki etkinliği
Başta fenotiyazinlerin keşfi olmak üzere pekçok psikotrop ilacın klinik kullanıma girmesiyle birlikte, bu işlemden en çok fayda gören ülkeler az gelişmiş ülkeler olmuştur. Çünkü o zamana kadar hastaların kontrol altında tutulması pahalı ve güç yöntemlere dayanmaktaydı. Depo hastanelerin kurulup işletilmesi pahalı bir uygulamaydı. İnsülin koma tedavisi gibi yöntemlerde sınırlı sayıda uygulanabilmekteydi. Psikotrop ilaçların yaygınlaşması, gelişmekte olan ülkeleri bu yollardan bir ölçüde kur-tarmıştır.
Psikotrop bir ilacın etkinliği aynen diğer ilaçlarda olduğu gibi, vücut ağırlığı, absorbsiyon hızı, ilacın yıkılma sürati, vücuttan atılması v.b. gibi faktörlerle yakından ilgilidir. İlacın klinik etkinliği kadar yan etkileride bu faktörlere bağlıdır. İlaçların etkinliği ve yan etkileri üstte sayılan değişkenlere bağlı olarak toplumdan topluma değişiklik gösterebilir. Herediter, sosyokültürel, nütrisyonel ve iklime bağlı farklılıklar her toplumun ilaca verdiği cevabı değiştirmektedir.
Farklı popülasyonlarda ortalama vücut ağırlığı değişik olmaktadır. Bazı toplumlarda kişiler daha şişman, bazılarında daha uzundur. Bu farklılığı yaratan, nütrisyonel faktörler olduğu kadar hereditedir. Bu farklılığın ne derecede önemi vardır ? Sorunun cevabı en iyi şu örnekte verilebilir. Endonezya da 75 mg/gün lük klorpromazin dozu, diğer kültürdeki 300 mg/gün lük klorpromazin dozuna eşit etkinlik gösterir (Olatawura 1978). Aynı şekilde klorpromazinin yan etkileride Endonezya halkında daha şiddetli görülmüştür.
Öte yandan doğrudan doğruya nütrisyonel faktörlerin kendisi belirgin biçimde ilaç etkisini değiştirmektedir. Alınan yiyeceklerin hem kalitesi hem de miktarı ilacın absorbsiyonunda değişiklikler yaratabilmektedir. Barsak hareketlerini hızlandıran bir yiyecek psikotrop ilacın barsakta kalış süresini kısaltacağından absorbsiyonunu da azaltır. Ayrıca bazı besinler ilacın mide barsak sistemindeki çözünürlüğünü değiştirebilirler, dolayısıyla absorbsiyonlarını bu yolla etkileyebilirler. Pekçok Afrika ve Asya ülkesinde bu arada ülkemizde parazitik hastalıklar yaygındır. Bu durum ilaçların absorbsiyon değerini düşürür.
Malnütrisyon elektrolit dengesinde bozukluklar yaratmaktadır. Yine malnütrisyonda vitamin eksikliği söz konusudur. Bu bağlamda özellikle B vitaminleri önem taşımaktadır. Çünkü B vitaminleri, absorbsiyon metabolizma ve atılımda görev alan pekçok reaksiyonda koenzim olarak görev yaparlar. B vitaminlerinin eksikliği psikotrop ilaçların klinik etkinliğini ve yan etki profilini önemli ölçüde değiştirebilir.
Beslenme yetersizliği protein/enerji dengesizliklerine de neden olmaktadır. Serum proteinleri yalnızca ilaçların transportunda değil fakat immün cevaptada rol oynar. Düşük protein düzeyleri ilaçların serbest düzeylerini arttırır. Dolayısıyla bu durumda ilacın etki gücü artar, etki süresi kısalır.
Malnütrisyon folik asit yetersizliğine neden olabilmektedir. Fenotiyazenlerle, trisiklik antidepresanlarında folik asit eksikliği yaratabileceği bildirilmektedir.
Bazı ülkelerde aile planlaması programları çerçevesinde oral kontraseptif kullanımı çok yaygındır. Bu ilaçların kullanımı ile B12 ve folik asit düzeylerinin düştüğü bildirilmektedir.
Nütrisyonel faktörlerin önemi yalnızca vitaminlerin koenzim görevi görmesiyle ilgili değildir. Malnütrisyon, özellikle sıcak iklimlerde serum iyon seviyelerini etkileyebilir. Örneğin bunun sonunda oluşmuş bulunan hipokaleminin, ventriküler fibrilasyon ve ventriküler taşikardi yaratabileceği bilinmektedir. Diğer taraftan idrar pH’sı kısmen iyonize olan ilaçların ekskresyonu üzerine önemli etkilerde bulunmaktadır. Malnütrisyonlu kişilerin çok sık görüldüğü Afrika’da Ayrupa’ya göre kişilerin idrar pH’sı daha farklıdır. Bu durum Afrikalılar’da ana ilacın, metabolitlerine oranını değiştirebilmektedir
İlaçlara Bağlı Bazı Tipik Psikozlar
Psikiyatride ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkan psikozlara çok sık rastlanır. Bunların bir kısmı model psikoz olarak kullanılır. Bunların içinde en sık karşılaşılan, özelliklede yaşlı hastalarda kullanılan psikotrop ilaçların yan etkisi olarak ortaya çıkan antikolinerjik psikozdur.
Antikolinerjik Psikoz
Antikolinerjik psikoz, toksik deliryum, antikolinerjik sendrom ve atropin psikozu başlıkları altında incelenen bir organik beyin sendromudur. Antikolinerjik özelliklere sahip 600 farklı bitki, kimyasal madde ve farmasötik ajan tarafından yaratılır. Trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler, antihistaminikler, antispazmodikler, antiparkinsoniyan ajanlar ve hipnotikler sıklıkla antikolinerjik psikoz yaratabilirler. Antikolinerjik psikoz, değişik nöropsikiyatrik belirtilerle karakterizedir. Oryantasyon bozukluğu, konfüzyon, öğrenme ve hafızada bozukluk, ajitasyon, dizartrik konuşma, enkoherans, varsanı ve hezeyanlar, ataksi, paranoya, anksiyete, hiperaktivite ve somnolans periyodları ve koma ile karakterizedir. Genellikle görsel varsanılar tabloya hakimdir. Ancak taktil ve işitsel varsanılarda bulunabilir. Görsel varsanılar havada ya da giysilerin üzerinde dolaşan, gezinen nesneleri, toplamak,yakalamak ya da koparıp almak şeklindedir. Stramonyum entoksikasyonlarında çiçekler, küçük insanlar, hayvanlar ve değişik renklerle karakterize varsanılar ortaya çıkar.
Antimuskarinik etkiye bağlı olarak postgangliyonik parasempatik blokaj meydana gelir bu da sonuçta genişlemiş, yavaş reaksiyon veren pupillere, kuru ve sıcak deriye, yüzde kızarmaya, ağız, burun, taşikardi, yükselmiş kan basıncı, azalmış barsak aktivitesi, hiperrefleksi, idrar tutukluğu ve nefeste kokmaya neden olabilir. Antikolinerjik entoksikasyonun tanımlaması şu şekilde yapılmaya çalışılmıştır. “Bir dağ tavşanı kadar sıcak, pancar gibi kırmızı, kemik gibi kuru, yarasa kadar kör ve ıslak bir tavuk kadar hasta ( Hot as a hare, red as a beet, dry as a bone, blind as a bat, and mad as a wet hen)”. Seyrek olarak antikolinerjik entoksikasyon ölümle sonuçlanabilir. Ateş ve deliryum ilerleyerek komaya gidebilir. Ölüm nedeni kalp ve solunum zurluğudur. Çocuklardaki ölüm nedeni yüksek ateş ve beyin sapı depresyonudur. Entoksike haldeki hasta hospitalize edilmeli ve bilinç açılana kadar hastanede bırakılmalıdır.
Tedavi :
Antikolinerjik psikoz tedavi dozlarında gelişmişse ilaçların kesilmesi tablonun ortadan kalkması için yeterlidir. Ek tedavi çoğu kez gerekmez ve tablo 36-48 saat içinde açılır. Ancak belirtiler ortadan kalkana kadar hastaların takibi gereklidir.
Eğer antikolinerjik psikoz ilaçların aşırı dozlarında meydana gelmişse hastanın kusma ve aspirasyon, artmış motor aktivite ve yüksek ateş yönünden takibi gerekir. Yüksek ateş ve aspirasyon özellikle çocuklarda yakından takip edilmelidir. İleri boyutlardaki bir antikolinerjik psikoz fizostigmin salisilat ile tedavi edilmelidir. Fizostigmin bir tersiyer amindir, kolinesterazı inhibe eder, kan beyin bariyerini geçebilir. Neostigmin ve piridostigmin ise kan beyin bariyerini aşamazlar ve o nedenle yalnızca periferik antikolinerjik etkileri tersine çevirebilirler. Fizostigminin dozu 1-4 mg arasında değişir ve spesifik endikasyonları arasında epileptik nöbetler, varsanılar, hipertansiyon, supraventriküler aritmiler yer alır. Eğer test dozlarında fizostigmin antikolinerjik toksikasyonun bu belirtilerinde azalma yaratıyorsa tanı doğrudur. Test dozu çocuklarda 0.5 mg IV. (2 dakikadan daha fazla sürede enjeksiyon) erişkinlerde 2 mg IV (2 dakikadan daha uzun sürede enjeksiyon) dir. Hızlı enjeksiyon nöbetleri arttırabilir. Doz 30-60 dakikada bir tekrarlanmalıdır. Belirtiler tamamen ortadan kalktıysa dozun tekrarına gerek yoktur. Fizostigminin yarı ömrü antikolinerjiklere göre daha kısa olduğundan enjeksiyonu tekrarlamak gerekli olur. Antikolinerjik ilaçlar vücuttan atıldıkça belirtilerin tekrar geri gelmesi için geçecek süre her seferinde daha da uzayacaktır. O nedenle bir iki fizostigmin enjeksiyonundan sonra hastayı antikolinerjik psikozun rölapsı açısından 2 saat gözlemek yeterli olmayacaktır. Bu nedenle hastanın bilinci son fizostigmin enjeksiyonundan itibaren 8-10 saat daha gözlenmelidir. Atropince oluşturulan pupiller dilatasyon fizostigmin enjeksiyonlarına rağmen saatler-günler boyunca devam edebilir.
Eğer fizositigmin dozu fazla gelipte kolinerjik bir stimülasyon hali yaratırsa, bu kez de antikolinerjik bir ajanla bu durumun engellenmesi gerekir. Parasempatik stimülasyon, aşırı sekresyon, rinore, artmış bronşiyal sekresyon, dispne, miyozis, aşırı terleme, kusma, diare, abdominal ve saf-ra koliği, sık idrar ve bradikardiye neden olur. Atropin MSS’ne geçip deliryuma neden olabileceği için fizostigmin entoksikasyonunda metskopolamin bromid kullanmak yerinde olur.
1 mg fizostigminin etkilerini 0.5 mg metskopolamin geriye döndürebilir.
Fizostigminin kontrendike olduğu durumlar; diabet, gagren, koroner arter hastalığı, kalp bloğu, peptik ülser, hipotiroidizm, astım, diğer solunum sistemi hastalıkları, gebelik, ülseratif kolit, barsak ve kese obstrüksiyoları, glokom, miyotoni konjenita, miyotoni atrofika’dır. Antikolinerjik psikoz içindeki hastada deliryum kontrolü oldukça önemlidir. Sedatif nitelikli olmasına rağmen fenotiyazinler antikolinerjik etkilerinden ötürü kullanılmamalıdır. Bunun yerine benzodiazepinlerin kullanılması daha yararlı olur. En uygunları, diazepam veya klordiazopoksittir.
Fensiklidin (PCP) Psikozu :
PCP, başlangıçta genel anestezik olarak sentez edilmiştir. Ancak yüksek dozlarında psikiyatrik semptomlar görülür. Bunlar sosyal çekilme, hostilite, referans fikirleri, işitsel ve görsel varsanılar, grandiyözite, paranoyak ve mistik uğraşılardır. PCP’nin düşük dozlarında varsanılar görülmez. Halbuki LSD ve meskalin gibi halojenlerde varsanılar daha sıktır.
Neolojizm, düşünce bloğu, kelime salatası, ekolali, stupor, katotoni, eksitasyon, irritabilite, uykusuzluk PCP psikozunun diğer belirtileridir. Psikozun ortadan kalkması bir günden birkaç haftaya kadar uzayabilir.
Fizik muayenede, aritmiler, kan basıncında yükselme ya da düşme şeklinde değişmeler, kaslarda rijidite, opistotonus derin tendon refleksinde azalma, rabdomiyolizis, epileptik nöbetler, koma ve ölüm görülebilir.
PCP toksisitesinde önce şiddetli bir koma benzeri durum görülür. Bu hal birkaç gün devam eder. Bundan sonra hastaların bir grubunda haftalarca sürecek olan bir psikoz başlar. Bazende hastalar koma benzeri bir duruma ya da organik beyin sendromuna sürüklenmeden doğrudan psikoza girerler. Psikozdan kurtulmak ise üç aşamalıdır. Başlangıçta yanlış algılama, paranoya, konfüzyon ya da saldırganlık hali olur. yaklaşık 5-6 gün sonra hastalar ikinci devreye girerler. Bu devrede hastalar koperasyona girerler, huzursuz olabilirler ancak hiperaktif, hostil ya da saldırgan değildirler. 10 gün kadar sonra ise kişiliğin yeniden entegrasyonu ve psi-kozun ilk devrelerine ait bir amnezi ile üçüncü devre gelir. Genellikle tam bir düzelme görülür. Ancak bazen kendiliğinden, yeni doz ilaç alınmadan rekürrens görülür.
Bazı hastalarda intraserebral hemorajilere bağlı olarak organik beyin hasarı meydana gelebilir. Uzun süre PCP alanlarda hafızada boşluklar oryantasyon bozukluğu, görmede bozulma, konuşma güçlükleri (hipertansif ensefalopatiye bağlı olarak) görülebilir.
Kronik PCP kullananlarda amfetamin ve kokain alanlarda görüldüğü şekilde iki üç gün süren “runs” ya da “sprees” olarak bilinen tablolar ortaya çıkar. Uykusuzluk, iştahsızlık ve peşinden uzun uyku devreleriyle, uykudan oryantasyon bozukluğu ve disfori ile uyanılan ve periyodisite gösteren bu tablolar ayda 2-4 defa tekrarlar.
Kronik PCP kullanıcıları, düşünce ve hafıza bozuklukları özellikle de yakın hafıza bozukluklarından yakınırlar. PCP bırakılsa bile bu tablo aylar sürer.
PCP psikozunun tedavisinde fenotiyazinler, bütirofenonlar, diazepam, fizostigmin, verapamil ve hatta EKT önerilmiştir. Haloperidol manyerizm, düşünce bozuklukları ve görsel varsanılar üzerinde etkili iken klorpromazin gerginlik üzerinde etkili bulunmuştur. Ancak PCP psikozunda haloperidol klorpromazine göre genel olarak daha etkilidir.
Fizostigmin PCP nin ntikolinerjik özelliklerine karşı kullanılmak istenmiştir. PCP’nin parsiyel antidotu sayılır. Fizostigmin 2 mg dozunda IM olarak tekrarlanarak yapılabilir. Genellikle 2. enjeksiyondan sonra tüm tablo ortadan kalkar.
PCP entoksikasyonunda ilacın atılımını arttırmak için idrarı alkalileştirmek gerekir. idrar pH’sı 6.5’un üzerindeyse klerens hızı 7.0 ml/dk, pH 5 – 6.5 arasında ise klerens hızı 57 ml/dk, pH 5 den daha düşükse kle-rens hızı 135 ml/dk’dır. Eğer pH 5’den düşükse ve ek olark furosemid te-daviye eklenmişse sanki klerensin 299 ml/dk olduğu PCP entoksikasyonundaki olgularıa benzer bir tablo ortaya çıkar..
LSD Psikozu
Farklı yapısal özellikler taşımalarına rağmen Liserjik asit dietilamid (LSD), meskalin, psilosibin, dimetiltriptamin (DMT), dietiltriptamin (DET) 2,5 dimetoksi 4 metil triptamin (DOM), adrenerjik hallusinojenler olarak isimlendirilirler. Aralarında çapraz tolerans vardır. Hepsi değişik derecelerde otonomik stimülasyon oluşturur. Midriyazis, kan basıncında artış, nabızda hızlanma, hiperglisemi, yüksek ateş, bulantı, tükrük sekresyonunda artış, kusma, piloereksiyon meydana gelir. Amfetaminlerle LSD arasında çapraz tolerans yoktur.
Hallusinojenik ilaçların etki mekanizması tam olarak bilinmemekte, ancak, serotonin, dopamin ve triptamin reseptörlerini uyardığı görülmek-tedir. LSD, 5-HT2 reseptörleri üzerindeki uyarıcı etkileri nedeniyle hallusinasyonlara neden olur. Haloperidol LSD’nin etkilerini bloke eden bir nöroleptik olarak, 5-HT2 reseptörleri üzerinde 5-HT1 lere göre 400 kat daha güçlü etki gösterir. O halde LSD’nin etkileri 5-HT1 üzerinden değilde yukarıda söylendiği gibi 5-HT2 üzerinden gerçekleşir.
Farmakodinamik olarak değerlendirildiğinde gastroentestinal kanaldan LSD nin hızla emildiğini görüyoruz. Proteinlere bağlanır. En yüksek konsantrasyonda bulunduğu doku beyindir. Etkisi 30-40 dakikada başlar ve 12 saat sürer. Eliminasyon yarı zamanı 175 dakikadır, karaciğerde metabolize edilir. Fiziksel bağımlılık geliştiğine dair herhangi bir bulgu yoktur. Yoksunluk belirtileri göstermez. 5 gün içinde tolerans gelişir.
LSD reaksiyonunun 4 klinik evresi şöyledir.
1. evre Varsanı ya da başka bir algısal bozukluk olmadan yalnızca anksiyete ve gerginlik vardır.
2. evre Anksiyete ve gerginlikle beraber gerçek bir varsanı bozukluğu olmadığı halde bazı görsel yanılsama ve distorsiyonlar bulunur.
3. evre Anksiyete, gerginlik, algısal distorsiyonlar gerçek varsanılar olmakla birlikte içgörü korunmuştur.
4. evre 3. evredikelere ek olarak içgörüde kaybolmustur.
LSD psikozunda tedavi,öncelikle anksiyetenin ortadan kaldırılmasıyla başlar. Anksiyete akut panik nöbetlerine neden olabilir. Hasta sessiz, rahat bir ortama yerleştirilmeli, ancak tek başına bırakılmamalıdır. Eğer hastada şiddetli ajitasyon hali varsa ilaç tedavisi gerekir. Diazepam 15-30 mg oral ya da yavaş enfüzyon şeklinde I.V. olarak verilir. Klorpromazin kullanmaktan sakınmalıdır. Çünkü hasta LSD değilde dimetiltriptitamin (DMT) psikozu içindede bulunabilir ve bu durumda hipertansiyon ve epileptik nöbetlerin ortaya çıkması muhtemeldir. Hospitalizasyon her zaman gerekli değildir. intihar riski varsa hospitalizasyon şarttır.
Bazı hastalarda şiddetli “flashback” tablosu ortaya çıkar. Bu durumda ayrıntılı psikiyatrik ve nörolojik muayene gerekli olabilir. Ajite ve kontrolsüz hastalarda fenotiyazinler zararlıdır. Hallusinasyonların ön planda olduğu hastalarda haloperidol verilmesi daha uygundur.
Amfetamin Psikozu :
Amfetamin psikozu, amfetaminin, kronik, kısa süreli ya da birkez fakat aşırı miktarda alımlarından sonra ortaya çıkan şizofreniye benzer bir tablodur. Amfetaminin alınmasından sonra 36 – 48 saat içinde ortaya çıkar. 55 – 75 mg kadar dekstroamfetamin böyle bir tablo ortaya çıkartmak için yeterlidir. Amfetamin psikozu olan kişilerin genellikle ilacı 500 mg kadar yüksek dozlarda kullandıkları ifade edilmiştir.
Klinik tablo genellikle referans fikirleri, perseküsyon hezeyanları, işitsel, görsel, koku ve taktil varsanılar ve oryantasyon ile gider. İlaç bırakıldıktan sorra önce bir depresyon ve peşinden uyku gelişir. Klinik tablo 3/4 olguda bir hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Pozitif semptomların ön planda olduğu klinik görünümün şizofreniden ayrılması güçtür. İlaç öyküsü tanıyı koydurur. Bu hastalarda klinik tabloya depresyonda eşlik edebilir ve depresyonun gelişmesi amfetaminin uyarıcı nitelikleri nedeniyle şaşırtıcı bulunmuştur. Amfetamin başlangıçta öfori yaratır ancak zamanla öfori yerini disforiye bırakır. Amfetamin psikozu “etki – tepki (action – reaction)” fenomeni ile de açıklanmaya çalışılmıştır. İlk ilaç alımı ile beraber etki ya da yüksek fazı başlar. Hasta bu devrede hiperaktif durumdadır ve defalarca amfetamin enjeksiyonlarını tekrarlar. Uyku iştah kesilir. Tekrarlanan enjeksiyonlar nedeniyle dokular amfetamine doygun hale gelir. Şüphecilik ve paranoid fikirler görülür. Hiperaktivite ve şüpheciliğin aynı anda görülmesi ile kişi ister istemez suç oluşturabilecek eylemlere girişmeye başlar. Aşırı yorgunluk ya da ilaç yokluğu nedeniyle hasta amfetamin alamayınca tepki fazı başlar. Bu fazın önemli özelliği yorgunluk bitkinliktir. Hasta bir iki gün uyur ve sonrasında birkaç haftaya kadar sürebilecek depresyon gelişir. Depresyonun ortadan kaldırılması için ve-eğer gelişirse- yoksunluk belirtilerine karşı tekrar ilaç enjeksiyonu yapılır.
Şizofreni ya da fonksiyonel bir psikozdan amfetamin psikozunu ayıran en önemli belirleyiciler; koku ve taktil hallusinasyonların fonksiyonel psikozlarda çok az görülmesi, amfetamin psikozunda ise başkalarıyla dövüşü-yormuş gibi görünen psödohallusinasyonların bulunmasıdır. Ayrıca amfetamin psikozu ani başlar ve reflekslerde aşırı canlılık, uyarılmış bir görünüm, hipertansiyon ve midriyazis tabloya eşlik eder. Hastalar amfetamin alışkanlaklarını reddettikleri için ayırcı tanı her zaman güçlükler gösterir. Şüpheli bir durum varsa idrar analizlerinin yaptırılması, eğer bu olanakta yoksa hastanın klinikte bir hafta kadar ilaçsız gözlemde tutulması uygun olur. Eğer amfetamine bağlı bir psikoz ile karşı karşıya isek tablo bu süre içinde kendiliğinden açılacaktır.
Amfetamin bu etkilerini hangi yolla gerçekleştirmektedir ? Amfetamin presinaptik uçtan NA salınımını arttırır aynı zamanda da sinaptik aralıktaki NA’nin yeniden geri alımını da engellerler. Böylece toplam etki olarak sinaptik aralıkta NA miktarını arttırır. Amfetamin bugün model psikoz oluşturmak için kullanılmaktadır.
Amfetamin psikozunda üç aşamalı bir gelişim vardır. ilk aşamada asıl belirgin değişiklik stereotipidir. İkinci aşamada şüphecilik son aşamada da hezeyan ve varsanılar ortaya çıkar. Buradaki dönüm noktası stereotipidir. Çünkü gerçektende DA ya da NA artışının olduğu her deneysel ya da klinik modelde stereotipi gelişmektedir. Stereotipi kateşolaminlerdeki biyokimyasal değişmenin davranışsal plandaki ilk karşılığıdır. O nedenle hayvan deneylerinde stereotipi üzerine olan çalışmaları derinleştirmek psikoz araştırmalarında görüş geliştirmeye önemli bir araç olabilir. Amfetamin psikozunda da ilk gelişen komponent stereotipidir. Psikozun diğer komponentleri bunu takip eder. Belki de diğer komponentler stereotipiye sekonder olarak gelişir.
Tedavide klorpromazin ya da haloperidol kullanılabilir. Ancak halope-ridol kullanımıyla birlikte hastalarda şiddetli bir depresyon tablosu gelişmektedir. Belki de haloperidol amfetamin psikozunun doğal seyrini hızlandırmaktadır. Fakat eğer depresyon gelişirse intihar riski bulunduğu da gözardı edilmemelidir.
İdrarın asitleştirilmesi (amonyum klorid 8,12 gr/gün verilerek) amfetamin ekskresyonunu hızlandırmaktadır. Ancak bu, böbreğin kompansatuvar mekanizmaları nedeniyle 1-2 günden daha uzun sürmemektedir.
Tablo 2 : Şizofreni tedavisinde benzodiazepinlerin tek ilaç olarak kullanıldığı çift-kör çalışmalar (En yeni üç çalışma ile hasta sayısı en fazla diğer üç çalışma alınmıştırAraştırıcı
Jimerson (1982)
Nestoros (1982)
Nishikawa (1982)
Hankoff (1962)
Merlis (1962)
Rao (1964)
Tanı
Şizofreni (6)
Şizoaktif (1)
(RDC)
Paranoid şizofreni (RDC)
Birkaç kez rölaps öyküsü olan remisyondakı şizofrenler (tanı kriteri yok)
Şizofreni veya diğer bir psikiyatrik bozukluk (tanı kriteri yok)
Şizofreni veya “diğer psikoz” (tanı kriteri yok)
Şizofreni (tanı kriteri yok))
Tedavi
İlk iki hafta placebo sonra 300 mg/gün doza kadar yükselebilen diazepam (1-2 hafta)
Bir hafta süreyle Diazepam (N:6, 70-400 mg/gün) veya plasebo (N:6) daha sonra 6 hafta süreyle aynı tedaviye 30 mg/gün haloperidol eklendi.
Diazepam (N:13, 15 mg/gün klorpromazin (N:10, 75 mg/gün)
Haloperidol (N:10, 3 mg/gün) veya plasebo (N:10)
Klorpromazin (N:17, ³150 mg/gün) klordiazopoksit (N:21, ³30 mg/gün) veya plasebo (N:72) 2 haftalık tedavi süresi
Klorpromazin (N:20, 30 mg/gün) Klordiazopoksit (N:20, 75 mg/gün) veya plasebo (N:20).
Diazepam (N:32 30-60 mg) veya Plasebo (N:30) 6 haftalık tedavi.
Çalışmanın şekli
Çapraz
Gruplar arası karşılaştırma
Gruplar arası karşılaştırma
Gruplar arası karşılaştırma
Gruplar arası karşılaştırma
Gruplar arası karşılaştırma
SONUÇ
250-300 mg/gün dozu tolere edebilen 3 haftadan ikisinde belirgin ve çok belirgin düzelme (impulsivitenin, hostilitenin ve hezeyanların azalması/ kaybolması, spontanitenin ve sosyabilitenin artması). 3. hasta çok az iyileşme gösterip ilaç kesilmesiyle çok belirgin kötüleşme gösterir. İki hastada ise ne iyileşme ne kötüleşme görülür. En iyi cevap alınan hastalar daha önce nöroleptik tedavisine de iyi cevap veren hastalardır.
Diazepam alan 6 hastadan 5 tanesinde hem pozitif hem de negatif semptomlarda hızlı bir düzelme görüldü
Diazepam, plaseboya göre daha uzun süre remisyonda tutmuştur (88 güne karşı 14 gün).
Klorpromazinde 165 gün, haloperidolde ise 74 gün sonra rölaps gelmiştir.
Klordiazopoksit plaseboya göre anlamlı biçimde daha üstün , klorpromazinle eşit etkinlikte
Hiçbir ilacın ve plasebonun birbirine üstünlüğü gösterilememiştir (araştırıcılarda araştırmanın başıboş biçimde yürüdüğünü itiraf etmektedirler)
Diazepam alan hastaların %63’de iyileşme, plasebo alanların%20 de iyileşme.
(Anksiyete varsanı, depersonalizasyon ve hezeyanlarda belirgin düzelme
Araştırıcı
Pato (1969)
Wolkowitz (1988)
Csernansky (1988)
Tanı
Kronik şizofreni DSM-III, RDC,(ayak-tan takip edilen)
Kronik şizofreni
DSM-III ve RDC (yatan hastalar)
Şizofreni (RDC)
(ayaktan takip edilen ve belirgin negatif semptomları olan hastalar
Tedavi
Nöroleptiğe ek olarak lorazepam (N:2) ya da alprazolam uygulanması
Flufenazin (26.4 mg/gün) tedavisine, alprazolam (2:87 mg/gün) ilavesi (4-6 hafta süreyle).
Alprozolam (N:18, 3.7 mg/gün), diazepam (N:20, 39mg/gün) veya plasebo (N:17), 6 hafta süreyle nöroleptik-lere ek tedavi olarak kullanıldı.
Çalışmanın şekli
Çapraz
Çapraz
Gruplar arası karşılaştırmaa
SONUÇ
Alprozolam ile psikoz şiddetinde belirgin azalma (Bu hastaların anksiyete ve depresyonunda da azalma), psikozunda değişiklik olmayanların anksiyete ve depresyonunda artma.
Alprozolam ile pozitif semptomlarda ve psikotik belirtilerde anlamlı derecede azalma. Negatif semptomlarda da anlamlı derecede azalma. Tedaviye cevap BT’deki frontal korteks aktivitesi ile paralellik gösterdi. Alprazolam ile plazma HVA düzeylerinde azalma
Çalışmanın ilk haftasında alprazolam (diazepam değil) negatif semptomları azaltmakta (pozitif semptomlar üzerinde etkisiz) plaseboya üstün bulundu. Ancak 4-5 haftalık bir tedavinin sonunda bu üstünlük kayboldu.