Nöroleptik Malign Sendrom (NMS), antipsikotik tedavinin hayatı tehdit edici, ölümcül olabilen ağır bir yan etkisidir. NMS insidansı çalışmadan çalışmaya değişmekle beraber genellikle nöroleptik tedavisi altındaki hastaların %1 kadarında geliştiği bildirilmektedir. En düşük NMS insidansı %0.07, en yüksek NMS insidansı ise %2.4 olarak bildirilmiştir NMS’nin tanı kriterleride klinisyenler arasında çeşitlilik gösterir. Fakat hastaların hemen tamamında hipertermi, şiddetli ekstrapiramidal belirtiler ve otonomik disfonksiyon bulunur. Bugün NMS tanısı konabilmesi için aşağıdaki üç kriterin varlığı şarttır.
1) Hipertermi : Başka bir etyolojik nedene bağlanamayan oral ateşin 38¡C veya daha yukarıda olması
2) Şiddetli ekstrapiramidal etkiler : Aşağıdakilerden en az iki veya daha fazlasının bulunması
a) kas rijiditesi
b) dişli çark belirtisi
c) sialore
d) okülojirik krizler
e) retrokolis
f) opistotonus
g) trismus
h) disfaji
ı) koreiform hareketler
j) acele yürüme
k) fleksör-ekstansör postür
3) Otonomik disfonksiyon : Aşağıdakilerden birisinin veya daha fazlasının bulunması
a) Hipertansiyon: Diastolik hipertansiyonun normalin 20 mmHg daha üstünde olması
b) Taşikardi : Normalden dakikada en az 30 atım daha fazla olması
c) İnkontinans
Retrospektif tanıda ise bu üç kriterden harhangibirisi net olarak çıkartılamıyorsa muhtemel NMS tanısı konabilir. Ancak bu durumda diğer iki kriterin net olarak gösterilebilmiş olması ve ek olarak yanında aşağıdakilerden en az birisinin daha tespit edilmiş olması gerekir.
a) deliryum, mutizm, stupor veya koma ile giden sisli bilinç
b) lökositoz (mm3’de 15 000 den fazla beyaz küre)
c) serum CPK aktivitesinin 1000 IU/ml den fazla olması
NMS’nin diğer hastalıklardan ayrılması bazen güçlükler gösterir. Nöroleptiklerin yarattığı distoni, katatoni, hipertermi ile akut letal katatoni (ALC), NMS ile en sık karışan tablolardır.
Distoni, nöroleptik kullanılmaya başladıktan kısa bir süre sonra ortaya çıkar ve beyinde geçici olarak dopamin ve asetilkolin aktivitesinin artmasıyla birlikte gider.
Distoni, kas rijiditesi ve istemsiz hareketlerle birlikte olduğu için NMS tablosuna benzerlik gösterir. Ancak tabloya ateşin eşlik etmemesi, rijiditenin bazı kas gruplarıyla sınırlı kalması, antikolinerjik ilaçlarla kolaylıkla ortadan kalkması ve distoninin, NMS’den farklı olarak erken dönemde görülmesi ayırıcı tanıda rol oynar.
Nöroleptik tedavisi bazen, hipotalamustaki ısı düzenleme merkezi’nin fonksiyon görmesini bozacak güneş çarpmasına benzer bir durum oluşturabilir. Nöroleptik alınırken sıcak havada dolaşılması ya da sauna benzeri yerlerde bulunulması tablonun gelişmesini kolaylaştırır. Ancak nöroleptiğe bağlı hipertermi de NMS den farklı olarak zayıflama da bulunabilir. NMS’de en sık ölüm nedenleri myoglobinüri ile birlikte giden rabdomyoliziz’e bağlı böbrek yetmezliği, intravasküler tromboz, pulmoner emboli ve respiratuvar yetmezliktir. Bütün bu ölüm nedenlerine rağmen mortalite hızının düşürülmüş olması, hastalığın erken tanınması ve hemen tedaviye başlanmasına bağlıdır.
Hastalıkta yukarıda anılan ölüm nedenleri ve komplikasyonların yanısıra konvülsiyonlar, dissemine intravasküler koagülasyon, beyin ödemi, iskemik ensefalopati, meningeal inflamasyon ve karaciğer nekrozu da gelişebilir.
Patoloji
NMS’nin patojenezi halen karanlıktır. En geçerli yaklaşım, bazal gangliyon ve hipotalamustaki DA reseptörlerinin aşırı blokajıdır. Bunun sonunda bazal gangliyonlardaki blokaja bağlı olarak, ekstrapiramidal kas rijiditesi, hipotalamustaki blokaja bağlı olarakta ısı regülasyon merkezinde işlev bozukluğu görülür. Her iki durumda da ısı artışı kaçınılmazdır.
NMS ile malign hipertermi arasındaki klinik benzerliğe bağlı olarak NMS patolojisinde alternatif bir yaklaşımda şudur. Nöroleptiklere duyarlı kişilerde kas hücrelerinde anormal miktarlarda kalsiyum depolanması söz konusudur. Bundan dolayı kaslarda kontraksiyonla birlikte rijidite geliştirir. Sonuçta rabdomyolizis ve ateş ortaya çıkar.
NMS kliniği ve tedavisiyle ilgili çok sayıda yayın yapılmışken nöropatolojik bulgular ile ilgili çok az yayın vardır. Nöroleptik, MAOI ve EKT’den sonra NMS geliştiren bir hastada postmortem olarak yapılan incelemelerde anterior lateral hipotalamusta nekroza rastlanmıştır. Başka bir olguda da serebellumda granüler nöronlar ile dentat nükleus nöronlarında aşırı bir kayıp gözlenmiştir (Lee 1989).
Serebellum hücrelerinin aşırı ısı artışı halinde nekroza uğradıkları bildirilmektedir. MSS’nin diğer bölgeleri serebellum kadar ısıya hassas değildir.
Yüksek ateş halinde oluşan nöropatolojik bulgular ödem, konjesyon, hemoraji (özellikle 3. ve 4. ventriküllere yakın sahalarda) dir. Bu bulgular yüksek ateşle birlikte olmayan şok hallerinde de vardır. Fakat lokalizasyon değişiktir. Yüksek ateşle birlikte olan MSS hasarı seyrek olarak bazal gangliyonları ve beyin korteksini tutar. Bu hipoksik beyin hasarına ters bir durumdur. Hipokside bazal gangliyonlar, korteks ile beraber serebellum, hipokampüsün sommer bölgesi ve diğer beyin bölgeleri hasar görür. NMS’de de yüksek ateşe bağlı serebellar dejenerasyon gelişmesi yüksek bir olasılıktır.
NMS’de görülen hiperterminin patolojik nedeni üzerinde bir hayli çalışılmıştır. Hiperterminin birden fazla nedeni vardır. Öncelikle kas rijiditesinin vücut ateşini yükselttiğini söyleyebiliriz. İkinci ve daha önemli faktör, hipotalamustaki nöroregülatör mekanizmaların ortadan kalkması, ya da bozulmasıdır. Bunun sonunda ısı kaybı azalır, ancak ısı üretimi artar. Öte yandan kas rijiditesinin yüksek ateşe neden olabilmeside pek mümkün görülmemektedir. Çünkü nöromusküler blokaj yapılan yani flaks paralizi oluşturulan hastalarda ateşi düşürmek mümkün olmamıştır. Yani ateş merkezi orijinlidir. Buradaki mekanizma ısı regülasyonunda rolü olduğu düşünülen D1 reseptörlerinin nöroleptiklerce bloke edilmesi ve sonuçta sıcak bir ortamla karşılaşıldığında ısı kaybetmek için zorunlu olan vazodilatasyonun bu blokaj nedeniyle gerçekleşmemesidir. Böylece sıcakla karşılaşılan durumda vücudun ısısını kaybedememesi söz konusudur.
Nöroleptiklerce yaratılan rijiditenin altındaki potolojik mekanizmalar bilinmemektedir. NMS’de kortikotalamik “pozitif feed back” A döngüsünde bir modülasyon defekti söz konusudur. Kortikotalamik lifler iskelet kasları üzerine devamlı olarak eksitatör uyarılar gönderir. “Pozitif feed back” A döngüsü denilen, bu uyarı sistemidir.
Bazal gangliyonlardan uygun inhibitör uyarılar almadığı müddetçe hem agonist hem de antagonist kaslar “pozitif feed back” A döngüsünden sürekli uyarı alarak rijidite oluştururlar. GABA’erjik inhibitör B döngüsü denilen yol ise striatumdan, medial globus pallidus ve substantia nigra’nın pars retikülaris bölümüne ve oradanda talamusa giden bir yoldur ve inhibitör karakterlidir. Döngü A’nın ve onun aracılığı ile de nigrostriatal DA jik yolun modülasyonunda rol alır. DA reseptör blokajıyla (örneğin nöroleptikler aracılığı ile) döngü B’den talamusa giden ve döngü A üzerinden inhibisyon yapan yoldan çıkan output’da (çıkan uyarılarda) azalma, dolayısıyla döngü A’nın disinhibisyonu (inhibisyonun kalkması) gerçekleşir. Yani nöroleptikler döngü A’da eksitasyon yaratırlar. Bunuda döngü B’den talamusa giden yoldaki outputu azaltarak gerçekleştirirler. Döngü B’nin, döngü A üzerinde inhibitör etkisi vardır. Bu etki ortadan kalkınca döngü A eksitasyon durumuna geçer. Döngü A üzerinde disinhibisyon, agonist ve antagonist kaslar üzerinde sürekli eksitatör uyarıların yoğunlaşması ve rijidite demektir. Basitleştirerek söylersek kortikotalamik yolların iskelet kasları üzerinde uyarıcı etkileri vardır. Bazal gangliyonlarında kortikotalamik yol üzerinde baskılayıcı rolü söz konusudur. Yani normal durumda bazal gangliyonlar kortikotalamik yol üzerinde bastırıcı bir rol üstlendiğinden iskelet kaslarında rijidite görülmez. Ancak bazal gangliyonlardaki DA reseptörlerinin blokajı bu bölgenin kortikotalamik yol üzerindeki baskılayıcı etkisini ortadan kaldırır. Serbest kalan kortikotalamik yol iskelet kaslarında uyarıcı etkilerini göstererek rijiditeye neden olur.
Her DA reseptör blokajı, rijiditeye neden olmamaktadır. Çünkü nöroleptik uygulaması her zaman rijidite yaratmamaktadır. O halde rijidite oluşmasını engelleyen bazı kompansatuvar mekanizmalar söz konusudur. Bu mekanizmaların NMS’de bozulduğu düşünülmektedir.NMS’de rijidite oluşmasının muhtemel nedeni budur.
Klinik
NMS aslında tek başına klinik bir tablo değildir. Nöroleptiklere bağlı olarak gelişen ve bir ucunda parkinsonian belirtilerin, öbür ucunda da NMS’nin ve akut letal alt tiplerle, sınır olguların yer aldığı kesintisiz bir çizginin üzerinde yerleşik, birbirinin devamı olan klinik tablolalardan birisidir. Kişinin duyarlılığına, beyindeki yapısal bozukluklara, kullanılan nöroleptiğin doz,, tip ve etkileşimine göre değişebilen bu tabloların şüphesiz en ağırlarından birisi NMS’dir. Bilgisayar verilerine göre bugüne kadar toplam 536 NMS olgusu bildirilmiştir. Dergilerde yayınlanmış olgu sayısı ise 264 tanedir. 536 ogudan 371 tanesinin yaş ve cinsiyet dağılımı şu şekildedir.
Yaş Erkek Kadın
0 – 9 4 2
10 – 19 21 18
20 – 29 65 26
30 – 39 51 23
40 – 49 30 26
50 – 59 18 26
60 – 69 17 19
70 – 79 8 5
> 80 3 1
Hastaların klinik tablonun gelişimi sırasında sahip oldukları ateşe göre ayrımı ve bunların arasındaki ölüm sayısı ise şöyledir.
Ateş (¡C) Toplam hasta Ölen hasta
37.5 – 37.9 38 –
38 – 38.9 92 6
39 – 39.9 85 10
40 – 40.9 55 17
41 – 41.9 55 17
> 42 25 14
Hastaların tanılarına göre ölüm oranı ise aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Tanı Ölüm oranı Toplam hasta
Organik %31 49
Şizofreni %16 184
Duygulanım bozuk. %23 137
Atipik psikoz %19 31
Parkinson %24 21
Diğer %39 31
Tedaviye göre ayrım yapıldığında ise karşımıza şu tablo çıkmaktadır.
Tedavi Toplam hasta Ölen hasta
Dantrolen 44 %16
Bromokriptin 42 %12
Dantrolen + Bromokriptin 22 %14
Amantadin* 16 %0
L-Dopa* 16 %6
Benzodiazepin 31 ?
EKT 31 %6
Antikolinerjik ilaç 17 %23
Bilinmiyor 129 ?
* Bu ilaçları alan hastalarda kimi zaman dantrolen ve bromokriptinde kombine biçimde verilmiştir.
NMS, sülpirid, loksapin, zuklopentiksol ve klozapin dahil bütün nöroleptiklerin kullanımı sırasında görülmüştür.Antiemetik bir ajan olan antidopaminerjik etkili metoklopramid ile dahi görülmüştür. Sülpiridin, özellikle uzun etkili difenilbütilpiperidinlerden olan (pimozid gibi) penfluridol ile kombine edildiği, ya da penflluridol’ün hemen peşinden kullanıldığı durumlarda çok daha kolay NMS oluştuğu ileri sürülmüştür. O nedenle özellikle beyin hasarı olan kişilerde uzun etkili difenilbütilpiperidinlerle başta sülpirid olmak üzere diğer nöroleptiklerin kombinasyonu tehlikeli olabilir. Eğer bu ilaçlar başka bir ilaçla değiştirilmek isteniyorsa, o zamanda 3 haftadan az olmayan bir süre ilaca ara vermekte fayda vardır (Lühdorf 1987).
Beyin DA jik sistemiyle etkileşim içinde olan nöroleptik dışındaki ilaç ya da maddelerde NMS yapabilir. Örneğin trisiklik antidepresanlar, amoksapin ve kokain, lityum, karbamazepin, ayrıca sıcak hava ve aile öyküsünde malign hipertermi bulunması etyolojide suçlanan diğer faktörlerdir.
Prognozda, 1984 den önce ve sonra mortalite hızının farklı olduğunu söyleyebiliriz. 1984 öncesinde mortalite hızının yaklaşık %18.8, 84 sonrasında ise %11.6 olduğu bildirilmektedir. İlginç olarak haloperidol ile mortalite hızı diğer ilaçlara göre daha düşüktür. Önemli bir nokta ölümcül komplikasyonlardan olan rabdomyolizis, miyoglobinemi ve böbrek yetmezliğinin günlük kreatinin fosfokinaz (CPK) takipleriyle tespit edilebilmesidir.
Tedavide çoğu yazarın önerisi, ilk belirtiyle beraber ani olarak nöroleptiğin kesilmesi ve hemen bir DA agonisti (örneğin bromokriptin, 5-10 mg’dan günde üç sefer) nin kullanılmaya başlanmasıdır. Önemli sayıdaki olguda bu işlemle beraber birkaç saat içinde düzelme olur. İlaç sadece oral verilebildiği için, kimi hastalarda nazogastrik tüp kullanmak gerekir. Bu işlemde aspirasyon riskini arttırır. Dantrolen sodyum 12 saatte bir 50 mg IV olarak uygulanır. Hepatotoksisite riski nedeniyle en çok 7 doz uygulanmalıdır. Başlangıçta bromokriptin verilmeyebilir. Önce dantrolenle yeterli gevşeme sağlandıktan sonra, dantrolen hepatotoksisite nedeniyle kesilip bromokriptine geçilebilir. Bu konuda Tesar (1988) tarafından ayrıntılı bir derleme hazırlanmıştır. Yukarıdaki tabloda gösterildiği üzere bromokriptin yerine başka bir DA agonisti, örneğin amantadin (günde iki kez 100 mg) verilebilir. Ortalama cevap alma süresi 6.8 gündür (Amantadine). Eğer Amantadine, dantrolen ya da bromokriptin eklenirse bu sürenin, birincisinde ortalama 1.2, ikincisinde ise 1 güne indiği bildirilmektedir (Kellam 1990).
NMS’nin tedavisinden sonra gündeme gelen ikinci nokta, devam eden psikoz için ne yapılacağıdır. Çoğu araştırmacı NMS tedavisinden sonra, tablo tamamen kayboluncaya kadar bekleyip sonunda elektrokonvülsif tedaviyi önerirler. Az sayıda araştırmacıda nöroleptik tedavisini ve özellikle bromokriptinle kombine edilmiş tiyoridazini önerirler. Bu sıradada CPK ile hastayı yakından takibi gerekli görürler. NMS’den sonraki psikozun tedavisi ile ilgili olarak yapılan 3 takip çalışmasından çıkan sonuçlar genel olarak şöyledir.
– Her yeniden tedavi ve ilaç değiştirilmesi anında ikinci kez NMS belirtilerinin (muhtemel ve kesin klinik tablo olarak) ortaya çıkma şansı yaklaşık olarak %20-40 arasında değişir.
– Belirtiler görüldüğü anda ilaç kesilip 5 günden az olmayan bir “ilaç tatili” uygulanır ve peşinden daha düşük potens ya/ya da düşük dozda nöroleptik uygulaması başlatılır (ancak düşük potens yada dozda nöroleptik uygulamasının NMS riskini azaltması istatistiksel olarak anlamlı düzeyde değildir). Bu işlem 2, 3, 4 kez ve her seferinde farklı (rechallenge) bir nöroleptikle tekrarlanabilir.
– Bu nöroleptik değiştirme işlemlerinden ve NMS’nin kendisinden ötürü hastanın yaşadığı stres, tedaviye benzodiazepin eklenmesini zorunlu kılar.
Tedaviye dirençli bazı NMS olgularında elektrokonvülsif tedavi denenebilir. Ancak bu tedavi günde iki yada üç defa tekrarlanmak zorundadır.
Elektrokonvülsif tedavi sırasında kas gevşetici olarak süksinil kolin kullanıldığında hipertermi yaratabilir. İki gün üst üste günde iki yada üç kez yapılan tedavinin 3. günde ateşi düşürebileceği bildirilmiştir. Eğer NMS tablosu bir süre sonra tekrarlar ya da şiddetlenirse elektrokonvülsif tedavi yinelenebilir (Hermesh 1987).
Ayırıcı Tanı
Nöroleptiklere bağlı katatoniyi NMS’den ayırmak güçtür. Katatonide, dişli çark, parkinsonizm, ağızdan salya akması, bradikinezi, mutizm, balmumu yumuşaklığı, verilen postürü muhafaza etmek gibi belirtiler bulunur. Ateş ve otonomik instabilite NMS ile birlikte bulunan ana semptomlardandır. Bunlar katatonide bulunmazlar. Ancak yeni bir çalışmada, nöroleptiğe bağlı olarak gelişen katatonide de %50 olguda ateş ve otonomik instabilite görüldüğü bildirilmiştir. Bugün için birbirine çok yakın özellikler gösteren NMS ve katatoninin patojenezde hangi ortak noktaları paylaştıkları bilinmemektedir.
Akut Letal Katatoni (ALC) den NMS’nin ayrılması ayırıcı tanı açısından bazı zorluklar gösterir. ALC ilk kez yüzyıl kadar önce psikotik epizod geçiren hastalarda tarif edilmiştir. ALC ile ilgili yayınlanan olguların gözden geçirilmesi sonunda tablonun 3 aşamalı olduğu gösterilmiştir.
İlk aşamada, kişilik değişikliği, sosyal çekilme, düşünce bozuklukları, katatoni ve hallusinasyonlar tabloya egemendir.
İkinci aşamada ajitasyon ve hiperaktivasyon, kaslarda rijidite, seyirme diaforez, siyanoz ve mutizm eklenir.
Üçüncü aşamada ise kardiyovasküler kollaps, hipotansiyon, taşikardi ve çok yüksek ateş (43¡C) ile hastanın hızla ölüme gittiği görülür.
Rijidite ALC’de devamlı değildir, intermitant karakter gösterir. NMS’de ise progressif ve şiddetli bir nitelik gösterir.
Nöroleptiklerin ilk keşfedildiği 1950’li yıllardan günümüze kadar NMS olgu bildirimleri artmakta ALC bildirimi, ise azalmaktadır. Bu sonuç, nöroleptik tedavisiyle birlikte ortaya çıkan ve yukarıda bahsedilmiş katatoni tablosunun artık kalmaması ya da çok azalmasından kaynaklanmaktadır. Bir başka görüşe göre de ALC olguları yanlışlıkla NMS tanısı almaktadır.
ALC ile ilgili en önemli ve bilgi verici olgular 1929-49 yılları arasında Almanya da yayınlanmıştır. Bu devrede gelişmiş labratuvar ve görüntüleme teknikleri bulunmadığı için ayrım daha çok psikopatolojik temelde yapılmıştır. Buna göre ALC’de şiddetli anksiyete bulunur. Bunun yanında hastanın kooperasyon isteğine rağmen akinezi nedeniyle bunu becermekteki güçlüğü NMS’ye özgü bir bulgudur. Yine NMS’de kaba bir tremor, ALC’de ise koreiform stereotipik hareketler bulunur. Alman araştırıcılar hastaların bütün somatik belirtileri göstermesinden önceki 2-3 hafta içinde tanınmasının önemine işaret etmişlerdir. Daha sonra bilidirilen olgularda psikopatoloji ve klinik tabloya göre ayrım yapılmasının mümkün olmadığı, çoğu kez birinde görülen kilinik tablonun diğerinde de görüldüğüne işaret edilmiştir. Bernstein (1979) ALC hastalarının kan basıncı ve/veya nabız hızında ani yükselmeler şeklinde vejetatif prodromal belirtiler gösterdiğine işaret etmiştir.
ALC ve NMS’nin ayırcı tanısında önemli noktalardan birisi NMS’de nöropsikiyatrik öykünün var olmasıdır. Diğer yönden ALC daha çok elektrokonvülsif tedaviye cevap verirken, NMS dopaminerjik ajanlar ve/veya sodyum dantrolene cevap verir.
NMS ve ALC arasındaki diğer bir önemli fark mortalite hızıdır. NMS’de mortalite hızı %20-30 iken ALC’de daha yüksektir (ancak bu konuda güvenilir bir değerlendirme bulunamamıştır). Ayırıcı tanıda her zaman olduğu gibi tedaviden tanıya da gidilebilir. Ancak bu yaklaşım çok dikkatli yapılmalıdır. Nöroleptikler NMS tablosunda kötüleşme yaratırlar. Ancak bu, katatoninin nöroleptiklerle iyileşeceği ya da en azından kötüleşmeyeceği anlamına gelmemelidir. Sonuç olarak söylemek istenilen, NMS’de tablonun nöroleptiklerle farkedilir biçimde kötüleşeceğidir.
ALC tanısı eski bir tanıdır ve genç psikiyatrlar bu tabloya yabancı kalmış olabilirler. O nedenle NMS tanısı konulan hastaların aslında ALC olabileceğine dikkatlerin yoğunlaştırılması uygun olur. Diğer taraftan ALC hastalarının bir kısmı da “şüpheli ensefalit” tanısıyla nörolöji ve yoğun bakım ünitelerinde takip edilmektedir. Böylece psikiyatırların değerlendirmelerinden uzaklaşan bu hastaların ALC tanısı alması neredeyse olanaksızlaşmaktadır. ( ALC için daha geniş bilgi için Psikiyatride Ani Ölüm Bölümüne bakınız. Bkz. Bölüm IV I))
NMS ile ilgili olgu bildirimlerinin gözden geçirilmesi
Literatürden 40 olgunun gözden geçirilmesinde NMS nin şu özellikleri dikkati çekmektedir.
Olguların %70’inde yüksek potensli; %12.5 da düşük potensli ve %17.5 da da kombine (yüksek + düşük potensli) nöroleptik tedavisi uygulanmıştır.
Olguların %16 sında, kan basıncı normal, %35 inde yüsek, %26 sında labil ve %23 ünde de azalmış bulunmuştur.
Nabız %89 olguda artmış, %7 sinde azalmış ve %4 ünde değişken karakterde bulunmuştur.
Solunum %94 hastada hızlanmıştır.
%81 hastada ateş 38¡C nin üzerindedir. Bu hastaların %11 inde ateş 38-38.9¡C arasında, % 28 inde 39-39.9¡C arasında ve %43 ünde de 40¡C nin üzerindedir.
Rijidite, patognomonik bir özellik gösterir. Çünkü yaklaşık %98 olguda görülmüştür. Diaforez ve disfaji ise NMS için belirleyici olmaktan uzaktır. Diaforez %55 , disfaji ise yalnızca %25 olguda görülmüştür.
Hastaların büyük çoğunluğunda, kanda beyaz küre (WBC), kreatinin fosfokinaz (CPK), serum transaminazları (SGOT – SGPT), laktik dehidrogenaz (LDH) yükselmiş bulunurken idrarda myoglobulin ve serum kreatinini %50 olguda yükselmiş %50 olguda ise normal sınırlar içinde kalmıştır.
%80 hastada tablo ilk 8 gün içinde ortaya çıkmıştır. Geri kalan hastalarda da başlangıç, iki haftadan birkaç aya kadar değişen geniş bir zaman dilimine yayılmış ve nisbeten sinsi bir şekilde olmuştur. Klinik durumları tekrar nöroleptik başlanılmasını gerektiren hastaların %37’sinde NMS rekürens göstermiştir.
NMS tedavisinden sonra psikoz kliniği tekrar nöroleptik başlamayı gerektiriyorsa düşük potensli nöroleptiklerle tedaviye başlamak uygun olur. Eğer NMS tamamen ortadan kalkmadan ikinci kez nöroleptik başlanırsa rekürens olasılığı daha yüksektir. NMS belirtilerinin ortadan kalkmasıyla düşük potensli bir nöroleptiğin küçük dozda başlanması uygundur. Literatürdeki 40 olgunun incelenmesiyle ortaya çıkan sonuç, genel olarak klinisyenler arasında yaygın olan lityumun NMS yi agreve ettiği yolundaki inanışa tersdir. NMS’yi agreve eden en önemli olaylar ajitasyon ve dehidratasyondur.
Ölümle sonuçlanan olgular genellikle erkek hastalardır. Bunlarda klorpromazin ve haloperidol gibi ilaçlar yüksek dozlarda (klorpromazin için 1600 mg gibi) ve kombine biçimde kullanılmıştır. Ayrıca bunlar dozun çok kısa sürede yükseltildiği olgulardır. Bunlarda doz yükseltilmesi genellikle 1-2 haftada tamamlanmıştır.
NMS’de mortalite hızı farklı devrelerde farklı bildirilmiştir. 1984 de Carroff mortalite hızını %20, 1986’da Pearlman %22 olarak bildirmiştir. 1984 de Wells’in yaptığı derlemede NMS’de mortalite hızı 1970 den önce %76, 1979-1980 arasında %23 ve 1980’den sonra %15 olarak geçmektedir. 1989 daki bir derlemede de 1959-1987 arasına ait total mortalite hızı %18 olarak gösterilmiştir (Sussman 1989). 1984’den bu yana mortalite hızının %11.6’ya kadar gerilediği de iddia edilmektedir.
Tedavi
Bir hastada NMS’den şüphelenildiğinde, nöroleptikler hemen kesilmeli ve hasta destekleyici tedavi için hospitalize edilmelidir. Hastanın entübasyonu ve mekanik solunumu için destek önlemler alınır ve rijidite ile ateş düzelene kadar sürdürülür. Hastanın hidrasyonu, renal tübüler nekrozu engellemek için önemlidir. Bu arada enfeksiyon gibi ateş yapıcı diğer tablolarla ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Bu aşamada hemen ilaç tedavisine başlanılmamalıdır. İlaç tedavisinin birinci amacı rijiditeyi ortadan kaldırmaya çalışmaktır. Kas gevşeticiler, DA agonistleri, antikolinerjikler, kalsiyum antagonistleri ve elektrokonvülsif tedavi rijiditeye karşı denenebilecek alternatiflerdir. Kas gevşetici olarak dantrolen, diazepam veya her ikisinin kombinasyonu kullanılabilir. Dantrolen kalsiyum sekresyonunu azaltarak iskelet kaslarının gevşemesini sağlar. Yararlı olduğu olgularda 1-2 hafa içinde sonuç alındığı gözlenmiştir. Kullanıldığı doz 4-8 mg/kg/gün (I.V veya P.O.) dir. 10 mg/kg üzerindeki dozlarda hepatotoksisite başlar. Ancak, nadiren bu dozlara çıkmak gerekir.
Diazepam ise, GABAerjik agonistik aktivite ile medulla spinaliste primer refleks yolların aferent terminallerinde presinaptik inhibisyon yaparak kas gevşetici etki yaratır. Dantrolene göre daha uzun süre kullanılması gerekip daha az yarar sağladığı bildirilmiştir.
DA agonistlerinin (amantadin, bromokriptin ve L-Dopa) NMS tedavisinde kullanılmaları, NMS nin patojenezinde aşırı dopaminerjik blokaj olduğunun düşünülmesinden kaynaklanır.
Bromokriptin ilk kez 1983’de kullanılmıştır. 7.5-40 mg/gün dozunda verilebilir. Bölünmüş üç veya dört dozda alınır. Sıklıkla 2-3 günlük bir süre içinde semptomlarda belirgin bir iyilik hali sağlar.
Amantadin, presinaptik depolardan DA sekresyonunu gerçekleştirerek NMS üzerinde tedavi edici etkinlikte bulunur.
L-Dopa şu ana kadar bir olguda amantadin ile birlikte kullanılmıştır.
Antikolinerjik ilaçların NMS’de denendiği olmuştur. Sonuçlar genellikle olumsuzdur. Ancak bu olumsuzluk, ilacın etkisiz olmasından değilde dozunun düşük tutulmasından kaynaklanmaktadır.
Elektrokonvülsif tedavi (ECT)’nin değişik serilerde oldukça başarılı olduğu bildirilmiştir. Toplam 19 olguluk bir değerlendirmede 17 hasta ECT’den yarar görmüştür. Diğer çalışmalarda bu yöndedir. Farmakolojik tedaviye cevap vermeyen NMS olgularında cesaretle denenmesi gereken bir yöntemdir.
Kalsiyum antagonistleri de intrasellüler Ca++ miktarını azaltarak ve D2 reseptörlerine bağlı haldeki nöroleptikleri yerinden oynatarak yararlı olmaktadır.
Klasik nöroleptiklerin bir kısmında ölümcül olabilen pekçok yan etkisinin bulunması araştırıcıları yeni ilaçların keşfine doğru yöneltmektedir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda atipik özellikte pekçok nöroleptiğin keşfi yapılmıştır. Bu sayede şizofreni tedavisinde yeni bazı yönelimler ortaya çıkmaya başlamıştır. Bu yönelimler öncelikle serotonin üzerindedir. Sigma reseptörleriyle de ilgili pekçok araştırma söz konusudur. Başta NMS olmak üzere, pekçok yan etkinin ortadan kaldırılmasını sağlamak için bu gelişmelerin önemi vardır. Daha önce ayrıntılarıyla bahsedilmiş olan bu konudan, yan etkilerle ilgili olarak tekrar kısaca bahsetmekte yarar vardır.
Şizofreni tedavisinde yeni yönelimler
Şizofreni etyolojisinde en geçerli hipotez bugün için DA hipotezidir. Buna göre şizofreni DA jik hiperaktivasyona bağlı olarak oluşur. O nedenle de tedavide DA jik reseptörleri bloke eden klasik nöroleptiklerin kullanılması gereklidir. Ancak bu klasik yaklaşımın dışına çıkan ve farklı alternatifleri araştıranlarda vardır. Bu araştırmanın en önemli güdüsü klasik nöroleptiklerin yarattığı yan etkilerdir.
Tedavide farklı alternatifler denenmek istendiğinde karşımıza çıkan ilginç bir reseptör tipi vardır: Sigma reseptörleri. Daha önce şizofreni etyolojisinde adı az duyulmuş bu reseptörlerin, fensiklidin (N-metil-d-aspartat uyarıcı reseptör tipine yüksek afinite gösterir) ile SKF 10047 ve siklazokin gibi bazı opiat bleşiklerinin psikomimetik etkilerine aracılık ettikleri bildirilmektedir (Deutsch 1988). İlginç olarak haloperidolünde sigma reseptörlerinde blokaj yaptığı gösterilmiştir. Yukarıda bahsedilen bileşiklerin haloperidolden farkı, bunların sigma resöpterleri üzerinde gösterdikleri blokajı DA reseptörleri üzerinde göstermemeleridir. Sigma reseptör blokajı yapan iki bileşik rimkazol ve BMY 14802 şizofreni tedavsinde denenmişlerdir. Ancak rimkazolün epileptik nöbet oluşturduğu da ifade edilmiştir. Şizofreni tedavisindeki yeni yönelimlere örnek olarak gösterdiğimiz sigma reseptör blokerlerinden çok ilgi, serotonin reseptörleri üzerinedir.
Şizofreni serotonin bağlantısı, LSD’nin tanınmasıyla birlikte başlar fakat asıl gelişmesini serotonin reseptörlerinin ayrıntılı tanımıyla gerçekleştirir.
Serotonin reseptörlerinin günümüzdeki en iyi tanımı Bradley (1986) tarafından yapılmıştır. Buna göre reseptörler 5.HT1, 5.HT2, 5.HT3 olmak üzere ayrılır. 5.HT1 reseptörleri kendi içlerinde presinaptik reseptörlerde olmak üzere dört altı gruba ayrılırlar : 5.HT1 A, 5.HT1 B, 5.HT1 C, ve 5.HT1 D. 5.HT1 A reseptörlerine buspiron gibi anksiyolitik etkili ilaçlar bağlanır. 5.HT2 ve 5.HT3 reseptörlerine de antipsikotik etkili bazı ilaçların bağlandığı bildirilmektedir. İleride bahsedileceği gibi bu ilaçlar atipik nöroleptikler adıyla klinik kullanımdadır. 5.HT2 reseptörleri asıl olarak postsinaptik yerleşim gösterirler. Metiserjid ve siproheptadin 5.HT2 blokajı yaparlar. Son yıllarda bu iki ilaçtan daha fazla 5.HT2 üzerinde seçicilik gösteren bir ilaç keşfedilmiştir. Ritanserin gibi serotonin antagonistlerinin klasik nöroleptiklerle kombine biçimde kullanılmaları önerilmiştir. Bu şekilde klinik etkinin daha da güçleneceği belirtilmektedir. Bu ilaçlar özellikle negatif belirtiler üzerinde etki gösterirler ve EPS yaratmazlar. Ya da çok az yaratırlar. Ritanserinin yanında risperidon ve tiospironda örnek olarak verilebilir. İlginç olarak klozapin ve klorpromazinin de potent 5.HT2 blokajı yapıcı etkileri vardır. Gelecekteki önemli araştırma odaklarından biriside 5.HT3 blokerlerinin keşfi ile ilgili olacaktır. Bu reseptörler hayvan çalışmalarında, oldukça ümitvar olmamızı destekleyecek bulgular vermişlerdir.
5.HT3 reseptörleri yoğun olarak periferde yer almakla birlikte MSS’de nöronlar üzerinde toplandıkları da gösterilmiştir. Kortikal ve limbik sahalarda daha yoğun olarak bulunurlar. En son olarak area postremada da çok sayıda 5.HT3 reseptörü keşfedilmiştir (Kilpatrick 1988). Area postrema kemoreseptör triger zonu taşıyan bir saha olduğundan 5.HT3 blokerleri özellikle sitotoksik ajanların kullanımıyla birlikte olan kusmalarda etkili biçimde kullanılmaktadır.
DA sekresyonuna 5.HT3 reseptörlerinin aracılık ettiğide gösterilmiştir (Blandina 1988). Bütün bunlara rağmen 5.HT3 reseptörlerinin MSS’deki rolleri tam olarak tanımlanabilmiş değildir. Öyle görünmektedir ki bu reseptörler normal durumda sessiz kalmaktadırlar. Çünkü 5.HT3 antago-nistleri deney hayvanlarında normalde davranış üzerinde bir etki göstermemektedirler. Davranış çevresel ya da farmakolojik etkilerle bozulursa o durumda bu reseptörler üzerinden etkili ilaçların etkinliği belirgin hale geçmektedir. Örneğin sıçanlar mezolimbik sahaların uyarılması ile hiperaktif hale getirilince 5.HT3 antagonistleri tarafından bu davranış geri döndürülebilir.
Nöronal seviyede de serotonin, 5.HT3 reseptörlerini uyarır ve nöronal geçişi kolaylaştırıp nöronun uyarılmasına neden olur. Bu etki şizofrenide de var olabilir. 5.HT3 reseptörleri üzerinden serotonin aracılğı ile uyarı DA jik salınıma neden olur. 5.HT3 antagonistlerinin verilmesiyle de DA jik hiperaktivasyon geri dönebilir. Bu durum şizofreni tedavisinde önemlidir çünkü 5.HT3 antagonistleri böylece yalnızca DA jik hiperaktivasyonun olduğu (daha doğrusu serotonerjik uyarı nedeniyle DAjik hiperaktivasyonun olduğu) bölgelerde DAjik aktiviteyi normale döndürür. Bu, EPS bulguları açısından önemlidir. Klasik nöroleptikler DAjik aktivitenin normal olduğu bölgelerde de DAjik aktivasyonu düşürerek EPS bulgularının ortaya çıkmasına neden olur. Bu problem 5.HT3 antagonistleriyle yaşanmamaktadır. Bugün için şizofreni ya da genel olarak psikoz tedavisi belli bir noktanın ötesinde tıkanmış durumdadır. Klasik nöroleptikler, yan etkileri nedeniyle hastalar tarafından sıklıkla reddedilmektedir. İkinci olarak ilacın dozunun arttırılması klinik yararı arttırmamaktadır. Bu tıkanıklığın aşılması daha önce bahsedildiği gibi atipik nöroleptiklerin, klinik kullanıma daha yaygın olarak girmesi ve başka bazı nöroleptiklerin keşfi ile mümkün olabilecektir.