Özgül serotonin gerialım engelleyicileri (SSRI), günümüzde major depresyonda olduğu kadar panik bozukluk ve saplantılı zorlantılı bozukluk gibi çeşitli hastalıkların tedavisinde de etkinliği kabul edilmiş olan bir antidepresif sınıfıdır. Bu ilaçlar, başta depresyon olmak üzere birçok psikiyatrik hastalıklara, beyindeki serotonin nörotransmisyonundaki bir bozukluğun da neden olabileceği anlaşıldıktan sonra geliştirilmişlerdir. 1987 yılında ilk sentezlenen SSRI zimelidindir. Fakat kullanımı sırasında Gullian Barre sendromuna neden olduğu anlaşıldıktan sonra terkedilmiştir. Yerine sentezlenen ikinci SSRI fluoksetin olup, 1988 yılından beri kullanılmaktadır (Curzon 1998). Günümüze değin, zimelidinden sonra toplam 5 SSRI ilacı sentezlenmiştir : Fluoksetin, Fluvoksamin, Sertralin, Paroksetin, Sitalopram. Hepsi de ülkemizde bulunmaktadır.
Hernekadar etki mekanizmaları aynı da olsa, özgül serotonin gerialım engelleyicilerinin birbirleri arasında farmakokinetik açıdan farklılıklar bulunmaktadır. SSRI’ların konsantrasyonlarına bağlı etkileri sırasıyla şunlardır: 1) Serotoninin sinir terminaline gerialımının engellenmesi, 2) Antidepresif etkinlik, 3) Serotonine bağlı yanetkilerin sıklığı ve ağırlığı, 4) Sitokrom CYP 450 enzim sistemine etki. SSRI’lar gastroentestinal sistemden nispeten yavaş olarak, fakat hemen hemen tümüyle emilirler. Genelde emilimleri besinlerden olumsuz etkilenmez. Plasma konsantrasyonları 3-8 saat içinde pik yapar ve geniş dağılım gösterirler. Fakat proteine bağlanma kapasiteleri, CYP enzimlerini de içeren metabolizmaları ve aktif metabolitleri, yarılanma ömürleri, doz yanıt ilişkilerinin linear veya nonlinear olması, özgüllük düzeyleri, yaşa bağlı etkileri ve organ yetmezliklerindeki etkileri açısından birbirlerinden ayrılırlar. SSRI’ların, serotonin gerialım engelleme işlevi açısından özgüllükleri şu şekilde sıralanmaktadır: Sitalopram > Paroksetin > Sertralin > Fluvoksamin > Fluoksetin
Fluoksetin, paroksetin ve sertralin plasma proteinlerine %95’den fazla bağlanırlar. Sitalopram ve fluvoksaminin ise plasma proteinlerine bağlanma oranları daha düşük olup, sırasıyla %50 ile %77 civarındadır. Bu kadar yüksek oranda plasma proteinlerine bağlanmaları, diğer bazı ilaçlarla olumsuz etkileşimlere neden olursa da, birincil olarak alfa 1-asit glikoproteine bağlandıkları için, diğer plasma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlarla birlikte alındıklarında serbest miktarlarında belirgin artış görülmez. Tüm SSRI’ lar karaciğerde oksidasyon ile metabolize olur ve CYP enzimleri için yarışırlar. Fakat, farklı CYP enzim alttiplerinde etki ederler. Bu durum birlikte kullanılan ilaçların SSRI klirensine, etkinliğine ve tolere edilebilirliği ne etkileri açısından, diğer bir değişle ilaç etkileşimleri açısından büyük önem taşır (Preskorn 1990, Nemeroff1996). Fluvoksamin, daha çok oksidasyon yoluyla metabolize olduğu halde, sigara içenlerde fluvoksaminin içmeyenlere göre %23 oranında redüksiyon ile metabolize olduğu gözlenmesi, metabolizmasında CYP 1A2 enziminin rolü olabileceği düşünülmüştür. Farmakokinetiği nonlinear özelliktedir. Yani, plasma düzeyleri doz artışı ile ters orantılıdır. Nonlinear özellik nedeniyle yüksek dozlara çıkıldığında antidepresif etkinlikte belirgin artış olmayacağı gibi, diğer konsantrasyona bağlı etkileri de dozun belirli seviyelerinden sonra artması beklenirken düşebilecektir. Bu durum diğer nonlinear farmakokinetiğe sahip olan fluoksetin ve paroksetin için de geçerlidir. Bu nedenle optimal terapötik dozun belirlenmesi ve bunun için de, suboptimal dozlarda yanıt alınmıyorsa, son derece yavaş ve düşük dozlar halinde artırılması uygun olacaktır. Fluoksetinin kısmen nonlinear bir farmakokinetiğe sahip olması nedeniyle farklı konsantrasyonlarda etkileştiği CYP enzimleri de farklıdır. Fluoksetinin CYP 2D6 ve 3A3/4 enzimlerinin her ikisine de etki ettiği düşünülmektedir. n-demetile formu olan aktif metaboliti norfluoksetin daha çok CYP 2D6 ile ilişkilidir; fakat, aynı zamanda yüksek dozlarda iken otoinhibisyona uğradığı için CYP 3A3/4, 2C19, 2C9/10 gibi diğer CYP enzimlerini de etkilediği sanılmaktadır. Hatta CYP 2D6 ve CYP 3A3/4 enzimlerini fluoksetinden daha kuvvetli olarak inhibe ettiği bilinmektedir. Fluoksetinin aktif metaboliti olan norfluoksetin serotonin gerialımını orjinal molekülden daha etkin ve daha özgül olarak engellemektedir. Fluoksetinin yarılanma ömrü, tek doz için 1.9 gün ve uzun süre kullanımında ise 5.7 gündür. Fakat, aktif metaboliti fluoksetinin yarılanma ömrünü daha da arttırmakta (7-15 gün); bu nedenle fluoksetin kesilmesinden sonra başka bir serotoninerjik ilaca geçilebilmesi için, 5 yarılanma ömrünün geçmesini, yani yaklaşık 5-6 hafta kadar beklenmesini gerektirmektedir. Yarılanma ömrünün bu derece uzun olması, tedavi esnasında yaklaşık 1 hafta ara verilse bile, kararlı plasma seviyesini korumasına ve böylece terapötik etkinliği minimal seviyede bile olsa sürdürmesine, dolayısıyla çekilme sendromu görülmemesine imkan tanır. Paroksetin, oksidasyon ile önce bir ara ürüne metabolize olur ve bu da sonradan konjuge olarak atılır. Bu işlemi iki CYP enziminin yönettiği kabul edilmekte ise de, özellikle düşük paroksetin konsantrasyonlarında birincil olarak CYP 2D6 enziminin rol oynadığına dair kanıtlar elde edilmiştir. 20 mg verildiğinde yarılanma ömrü 10 saatken, multipl dozlardan sonra yarılanma ömrünün 21-24 saate yükselmesi, paroksetinin nonlinear özellikte olduğunu göstermektedir. Paroksetin, CYP 2D6 enzimi tarafından yıkılmakta ve aynı zamanda bu enzimi kendisi de inhibe ettiğinden, yıkılımına otoinhibisyon uygulamaktadır. Böylece, ilaç kesildiğinde CYP enzim inhibisyonu da ortadan kalkacağı için hızla yıkılarak idrarla atılır. Paroksetin ve benzer özelliğe sahip olan fluvoksamin, bu nedenle vücuttan en hızlı atılan SSRI’lardır. Bu hızlı atılım ise, bu iki SSRI’ın diğerlerine göre çekilme sendromu çıkarma riskini arttırmaktadır. Sertralin, genel olarak oksidasyon yoluyla yıkılır ve dominant metaboliti n-desmetilsertralindir. Fakat, idrarla çeşitli sayıda farklı metabolitler halinde atılır. n-desmetilsertralin, sertralinden 1/10 – 1/25 kadar daha az oranda serotonin gerialımını engeller. Bu da plasma düzeyine sadece %6-%15 oranında yansımaktadır. Bu nedenle doz ayarlanmasına gereksinim duyulmaz. Yarılanma ömrünü yaklaşık 62-104 saat kadar uzatmasına rağmen, ilaç değişimlerinde fluoksetinde olduğu kadar uzun süre ara vermeyi gerektirmez. Sertralinin ortalama yarılanma ömrü tek ya da multipl dozlarda 26 saat olarak saptanmıştır. Sertralin metabolizmasında esas rolü CYP 2D6 oynar. Fakat in vivo deneylerde n-desmetilsertralinin CYP 2D6′ dansa CYP 3A3/4 enziminden daha çok etkilendiği saptanmıştır. Sertralin linear doz-yanıt ilişkisi gösterir; çünkü, tek doz ile uzun süreli kullanım arasında yarılanma ömrü açısından bir farklılık olmadığı gibi, doz artışıyla paralel olarak plasma düzeyleri de yükselir. Sitalopram ise birincil olarak CYP 2C19 enzimi, ikincil olarak da CYP 2D6 enzimi ile metabolize olur. Linear farmakokinetik özellik gösterir; yani, dozu arttıkça plasma konsantrasyonu ve etkinliği artar. Linear özelliği nedeniyle tek veya multipl dozlarda yarılanma ömründe değişme olmaz.
SSRI’lar yaşlı popülasyonda gençlere göre farklı farmakokinetik özellikler gösterirler. Örneğin, yaşlılarda paroksetin ve sitalopramın plasma konsantrasyonları, gençlerdekine göre yaklaşık %100 oranında fazladır. Bu nedenle yarı doz tedavi gerektirirler. Fluvoksamin için bu kadar belirgin bir farklılık olmasa da, erkeklerde fluvoksamin plasma düzeylerinin, kadınlara göre %40-50 oranında düşük olduğu; buna rağmen, bu düşüklüğün terapötik etkinlikte azalmaya neden olmadığı belirtilmektedir. Fluoksetin ile ilgili olarak çok çalışma yapılmamıştır. Fakat, klinik gözlemler sonucu (fluoksetin + norfluoksetin) yaşlılarda iki misli plasma düzeylerine ulaşabildiği anlaşılmıştır. Sertralin için durum daha ilginçtir. Yapılan çeşitli çalışmalarda, yaşlı kadın hastalarda, sadece genç erkeklere göre sertralinin plasma düzeyleri %35-40 oranında yüksek bulunmuşken, yaşlı erkekler veya genç kadınlarla aralarında belirgin bir farklılık saptanmamıştır. Sonuç olarak, yaşlılarda SSRI plasma düzeylerinin daha yüksek olması hem doza bağlı etkilerinden olan yanetkileri hem de CYP enzim inhibisyonu nedeniyle farklı rahatsızlıklar için değişik ilaçlar kullanan yaşlılarda olumsuz ilaç etkileşimleri açısından büyük önem taşır. SSRI’lar karaciğerde oksidatif metabolizmaya uğrayarak büyük oranda polar metabolitler olarak idrarla atıldıklarından özellikle karaciğer, böbrek ve kalp hastalarında kullanım özellikleri gerektirirler. Özellikle sol ventrikül yetmezliğinde, hepatik ve renal arteriyal kan akımı azalır ve böylece hepatik-renal eliminasyona uğrayan ilaçların hem toksik etkileri ortaya çıkar hem de hastanın ilaca verdiği yanıtta değişiklikler olabilir. Sirozlu hastalarda tüm SSRI’ların yarılanma ömürlerinin neredeyse iki misli uzadığı ve atılımlarının fluoksetin ve paroksetin için ciddi oranda, fluvoksamin için daha orta düzeyde azaldığı belirlenmiştir. Renal yetmezliklerde ise, paroksetin plasma düzeyleri belirgin olarak artar. Bu durum, yaş ile birlikte renal klirens azaldığı için, renal yetmezlik olmaksızın yaşlı hastalar için de geçerlidir. Renal yetmezliği olan hastalarda tek doz uygulama ile incelenen fluoksetin, sertralin ve fluvoksamin farmakokinetiklerinde, sağlıklı olanlara göre belirgin bir farklılık saptanmamıştır. Organ yetmezlikleri olan hastalarda bu sebeblerle minimal etkin dozda kullanılmaları önerilir. Aksi taktirde hem plasma konsantrasyonuna bağımlı yanetkiler hem de olumsuz ilaç etkileşimleri nedeniyle ciddi sorunlar doğururlar. Özgül serotonin gerialım engelleyicilerinin klinik etkinlikleri diğer antidepresiflere benzerlik gösterirken, yanetkilerinin minimal olması dolayısıyla tolere edilebilirlikleri, yüksek dozlarda ve dozaşımında toksisitelerinin az olması ve letal doz indekslerinin çok yüksek olması nedeniyle de emniyetleri açısından üstündürler. Belirgin sedatif etkileri yoktur. Fakat anksiyeteli depresyonda TCA/HCA’ lara üstün oldukları ileri sürülmektedir. SSRI’ların, suicidal düşünce ve davranışları düzeltmede ve alkol madde bağımlılığında diğer antidepresif ilaçlara göre, daha etkin oldukları da kabul edilmektedir. Fakat, bu konudaki görüş ve izlenimler tartışmalıdır.
Fluoksetin diğer antidepresifler gibi beta adrenoreseptör sayı ve duyarlılığında azalma yapmaz, GABA-B ve beta 1 reseptör sayı ve duyarlılığını artırır. Serotonin geri emilimini güçlü bir biçimde engeller. Klinik etkinliği imipramine benzer düzeyde bulunmuştur. Etkin doz aralığı günde 20-80 mg’dır. 10-20 mg /gün dozunda başlanması önerilir, nadiren artırmak gerekir. Hem kendisinin hem de aktif metabolitinin güçlü etkinliği ve uzun yarılanma ömrü nedeniyle doz atlanmasında sakıncalı değildir. Yine aynı sebeblerle çekilme sendromu çıkarma riski yoktur. Bu özellik, diğer antidepresiflerle kombinasyonunda ve ilaç değişimlerinde dikkat edilmesini gerektirir. MAOI’den fluoksetine geçişte iki, Fluoksetinden MAOI’ne geçişte beş hafta beklenmelidir. Nispeten uyarıcı bir etkinliğe sahiptir. Bu etkisi nedeniyle hayvan deneylerinde kokain ve amfetamin gereksinimini azalttığı gösterilmiştir. Emziren annelerde süte geçme oranının çok düşük olması nedeniyle emniyetli olduğu görüşü hakimdir. İlk trimestrde belirgin bir major teratojenik etki saptanmamış olmasına rağmen minor anomaliye neden olma friski vardır. Son trimestrde ise prematür doğuma neden olabilir. Fluvoksamin’in etkin dozu 50-300 mg /gün’dür. Depresyonda sıklıkla ortalama 100-150 mg günlük doz yeterlidir. Yarılanma ömrünün bir günden kısa olması nedeniyle güne eşit olarak bölünmüş dozlarda iki defada verilmesi önerilmektedir. Bazı yazarlar sedatif etkisinin diğer SSRI’lardan daha fazla olduğunu ileri sürmektedir. Obsesif kompulsif bozuklukta ilk onay almış SSRI’dır. Süte geçişi minimal olup, süt/plasma oranı 0.29’dur. Sertralin’in serotonin gerialımına etkisinin, fluoksetinden yaklaşık 5 misli daha fazla olduğu iddia edilmektedir. Etkin doz aralığı, 50-200 mg /gün’dür ama, ağır depresyonlarda ve obsesif kompulsif bozuklukta yüksek dozlarda kullanılmalıdır. Terapötik dozlarda psikomotor aktiviteyi ve kalp işlevlerini bozmadığı gibi, EKG değişikliği de yapmaz. Karaciğerde CYP-450 enzim inhibisyonu az olduğu için, diğer psikotrop ilaçlarla emniyetli olarak kullanılır. Paroksetinin de diğerlerine göre daha seçici ve daha potent olduğu gösterilmiştir. Klinik etkinliğini beta adrenoreseptör duyarlılığını azaltarak değil, serotonin otoreseptör duyarlılığını azaltarak gösterdiği düşünülmektedir. Ortalama antidepresif dozu 20-60 mg /gün’dür. Besinlerden etkilenmemesi ve bulantı riski olması nedenleriyle sabah kahvaltıda yemek arası alınması uygundur. Sitalopram ise seçiciliği en fazla olan SSRI’dır. Analjezik etkinliği antidepresif etkinliğinden daha çabuk ve daha düşük dozlarda başlar. Alkol bağımlılığında da uzun süre kullanımı sonucu alkol isteğini ve tüketimini önemli düzeyde azalttığı kanıtlanmıştır. Tedaviye sıklıkla 20 mg/gün dozunda başlanır ve 20-40 mg/gün dozu yeterli olur. Kişilerin SSRI’lara verdikleri yanıtlar da farklı olabilmektedir. Bir SSRI’ya yanıt vermezken, diğerine fazlasıyla yanıt verebilir ya da genelde tüm SSRI’ların ortak yanetkilerinden olan uykusuzluk, iştah azalması, kilo kaybı, huzursuzluk gibi etkiler birinde abartılı olarak çıkarken, diğerinde hiç görülmeyebilir. Çok nadir de olsa, bazı hastalarda yeterli süre ve etkin dozda kullanılmalarına rağmen, yan etkiler tolere edilimemiş ise, başka bir ilaca geçmek yerine, doz 2-4 hafta içinde hastanın tolere edebileceği minimal etkin doza düşürülebilir. (Bernstein 1995).
Yan etkileri: Yanetkileri genellikle doza bağlıdır; yani, doz arttıkça yanetki insidansı da artar. 1)Başağrısı: SSRI’ların çoğunda görülen ortak bir yanetki olup, analjezikler ile geçer. 2)Başdönmesi: Ortak bir yan etki olup, hafif ve geçicidir. Rutin günlük işlevleri bozması nadirdir. 3)Gastroentestinal bozukluklar: Bulantı-kusma sık görülür ve sıklıkla aç karnına alındıklarında mide irritasyonu ile birliktedir. Bu nedenle hem emilimlerini artırmak hem de mide asiditesini azaltmak amacıyla yemek arası veya tok karnına alınmalıdır. TCA’ların tersine daha çok ishale neden olurlarsa da, örneğin fluvoksamin ve paroksetin ile daha çok kabızlık bildirilmiştir. 4)MSS ile ilgili yanetkileri: Anksiyete, sinirlilik, EPS bulguları görülebilir. Fluoksetin dışındaki SSRI’ların EPS etkilerinin, serotonin artışına sekonder gelişen nigrostrital ve tuberoinfundibular nöronlardaki dopaminerjik inhibisyona bağlı olabileceği ileri sürülmektedir. Oysa fluoksetinde görülen EPS bulgularının beta adrenoreseptör iletimindeki artışa bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir. 5)İnsomnia / Somnolans: Çoğunlukla uykuya dalmada güçlük, sık uyanma gibi uykusuzluk şikayetlerine neden olmaktadırlar. 6)İştahsızlık ve kilo kaybı: SSRI’ ların genelde ortak bir yan etkisidir ve uzun süre kullanımda bu yanetkiye tolerans gelişmektedir 7)Cinsel işlev bozuklukları: Belki de, hastanın kendiliğinden ilacı bırakmasının en sık sebebidir. Hastaların 1/3’ünde, sıklıkla da erkekte ejekülasyon, kadında ise orgazm sorunları ve her iki cinste de libido azalması, cinsel isteksizlik yaratırlar. Bazen, antidepresif yanetkisi ile depresyon semptomunu birbirinden ayırdetmek güç olabilmektedir. SSRI kullanımı sırasında uyarılma olmaksızın, spontan orgazm da bildirilmiştir. Bazen ejekülasyon gecikmesi yanetkisinden dolayı, prematür ejekülasyon olgularında kullanılmaktadır. 8)Merkezi Serotoninerjik Sendrom: Birlikte kullanımlarında ya da ara verilmeksizin geçişlerde ortaya çıkan ciddi bir yan etkidir. Hipertermi, rijidite, myoklonus, otonomik belirtiler, mental durum değişimleri ve ajitasyon ile giden bir tablodur. Bir SSRI’dan bir MAOI veya diğer bir serotoninerjik ilaca geçişte kural olarak 5 yarılanma ömrü kadar süre ilaca ara verilmelidir. 9)Diğer nadir yan etkiler: hipogisemi, kanama diyatezleri, cild döküntüleri ve kaşıntı, lökositoz, ateş, artralji, ödem, solunum güçlüğü, lenfadenopati, proteinüri, transaminazlarda yükselme, vaskülit ve karpal tünel sendromunun eşlik ettiği aşırı duyarlılık tabloları görülebilir. 10)Doz aşımı: SSRI’lar diğer antidepresif gruplara göre daha emniyetli ilaçlardır. Letal dozları (LD 50) oldukça yüksektir. Toksik dozlarda bulantı-kusma, rahatsızlık ve huzursuzluktan ajitasyona varan durumlar, hipomani tablosu, santral sinir sisteminin aktivasyonuna bağlı belirtiler ile epileptik nöbetler görülebilir. 11)Çekilme Sendromu: Ani kesilmesinde yoksunluk sendromu ortaya çıkabilmesi için ilacın en az 8 hafta süreyle düzenli ve etkin dozda kullanılmış olması gerektiğinden söz edilmektedir. Uzun yarı ömürlü ve aktif metaboliti olan Fluoksetin, Sertralin gibi ilaçlar diğerlerine göre daha az risk taşırlar. SSRI eksikliğinde sersemlik, huzursuzluk, başağrısı, başdönmesi, ışığa duyarlılık, paresteziler, ataksi, görme bulanıklığı, diplopi, tremor, tinnitus, dizartri ve deliryum gibi nörolojik bulgular; bulantı, kusma, diare, myalji, karın ve göğüs ağrısı, abdominal distansiyon, terleme, burun akıntısı, iştah kaybı, anoreksi, ağız kuruluğu, gibi GIS ve somatik yakınmalar, letarji, irritabilite, anksiyete, ajitasyon, dissosiyatif tablolar, depersonalizasyon ve halüsinasyonlar, konsantrasyon güçlüğü, amnezi, agresyon ve patlayıcı tarzda saldırgan davranışlar, konfüzyon, distoni ve nöbetler tarzında bozukluklar ortaya çıkabilir.
İlaç Etkileşimleri: Fluoksetinin hem kendisi, hem de aktif metaboliti olan norfluoksetin, karaciğerde CYP 2D6 enzimini güçlü bir şekilde inhibe eder. En fazla TCA’ lar ile etkileşir. Oksidatif metabolizmaya uğrayan karbamezepin, valproik asit ve klozapin ile birlikte kullanıldığında kan düzeylerini %50 oranında artırır ve antikonvülsif toksisitesine neden olabilir. Haloperidol ve fenotiyazin grubu antipsikotiklerin kan düzeylerini diğerlerine göre daha az oranda artırmasına rağmen, bazen EPS bulgularının şiddetlendiği görülür. Benzodiyazepinlerin sedatif-hipnotik etkisilerini, kalsiyum kanal blokerlerinin de antihipertansif etkilerini potansiyalize eder. Fluoksetin ile lityum verildiğinde ise, lityum konsantrasyonu artar ve idiosenkratik nörotoksik reaksiyon ortaya çıkabilir. Sertralin diğer psikotrop ilaçların kan düzeyini değiştirmeyen ilaçlardandır. Fakat, yüksek dozda plasma proteinlerine bağlandığından, valproik asit, fenitoin, warfarin gibi plasma proteinlerine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla etkileşerek onların dağılımlarını bozabilir. Fluvoksaminin CYP 3A4 ve 3A5 enzimlerini inhibe ederek alprazolam, midazolam, zolpidem, imipramin, amitriptilin ve nefazodon ile etkileşir. Paroksetinin en fazla bilinen etkileşimleri etanol, ibuprofen, diazepam, lityum, digoksin ve oral kontraseptiflerdir. Sitalopram da hemen hiç bir ilaçla etkileşmez. Tüm bu etkileşimlerin yanısıra, SSRI kullanımında önemli olan diğer bir nokta da kendi metabolizmaları ile ilgilidir. Bazı kişilerde genetik olarak CYP 2D6 veya CYP 2C19 enzim alt-tipleri eksik olabilmektedir. Böyle durumlarda bu enzimler ile yıkılan SSRI alındığında vücutta birikim sözkonusu olacağından, yanetki insidansı artacaktır.