Bu grupta en iyi bilinen, ilk sentezlenen ve ülkemizde bulunan ilaç mirtazapindir. Mirtazapin belirgin düzeyde alfa 2 adrenerjik oto- ve heteroreseptör antagonizması yapan, fakat monoamin gerialımına etkisi olayan bir antidepresifdir. Beyinde alfa 2 reseptörlerinin inhibitör etkili oldukları bilinmektedir. Bu reseptörün antagonizması ile iletide aktivasyon olması beklenir. Böylece mirtazapin, monoamin grialım inhibitörlerinden farklı olarak, hem noradrenerjik hem de serotoninerjik aktiviteyi direkt olarak artırır. Locus Ceruleus’da noradrenerjik ve Nucleus Raphe Dorsalis’de serotoninerjik nöronların ateşlenme hızlarını artırır. Fakat serotoninerjik reseptör alttiplerine de seçicilik gösterir. 5-HT1A afinitesi düşük olmasına rağmen, uzun süreli kullanımında 5-HT1A reseptörlerine agonistik etki gösterdiğinden dolayı, 5-HT1 ile ilgili transmisyonu artırdığı kabul edilmektedir. Tam tersi olarak da, 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerini inhibe eder. Bu sayede serotoninerjik aktivasyona bağlı gelişebilecek uykusuzluk, huzursuzluk, anksiyete ve ajitasyon gibi yanetkilerden arınmış olur ve diğer serotoninerjik etkili antidepresiflere göre, bu seçiciliğinden dolayı antianksiyete ve uyku verici etkisi fazladır. Mirtazapin karışık yapıya sahip olduğundan positif enantiomeri alfa 2 reseptörlerine etki gösterir. Negatif enantiomeri ise serotoninerjik reseptörlere etkisiz olmasına rağmen, alfa 2 otoreseptörlere etkisi nedeniyle serotoninerjik transmisyonu dolaylı olarak artırır. Serotoninerjik terminallerde alfa 2 inhibitör heteroreseptörler bulunmaktadır ve bunların noradrenalin ile tonik uyarılmaları serotonin salınmasına neden olur. Mirtazapinin oral biyoyararlılığı %50 civarındadır. Gastroentestinal sistemden kolay emilir ve besinlerden pek etkilenmez. Plasma pik konsantrasyonuna ulaşma süresi ve dağılımı doza bağlıdır. Plasma pik konsantrasyonlarına 15-75 mg lık tek dozun emiliminden yaklaşık 2-3 saat sonra ulaşır ve iyi dağılım gösterir. Kararlı plasma seviyesine ise ortalama 5 günde ulaşır. Plasma proteinlerine nonspesifik olarak %85 oranında bağlanır. Normal terapötik dozlarda doz-yanıt ilişkisi lineerdir. Metabolizması karaciğerde olur. %4 oranında metabolize olmadan atılır. Atılımı %85 oranında idrar, %15 oranında da feçes yoluyladır. Bilinen aktif metaboliti yoktur. Tamamı 4 gün içinde elimine olur. Ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 22 saat kadardır. Bu sayede günlük total miktarı tek doz halinde alınabilir. Mirtazapin karaciğer klirensini %33 civarında azalttığından sirozlu hastalarda nispeten daha kontrollü ve doz azaltılarak kullanılmalıdır. Mirtazapin piperazinoazepin grubundan bir tetrasiklik (HCA) antidepresifdir ve kimyasal olarak mianserinin bir 6-azapiridin anoloğudur. Mirtazepinin santral presinaptik alfa 2 reseptörlerine afinitesi santral postsinaptik ve periferik reseptörlere göre 10 misli, alfa 1 adrenoreseptörlere göre ise, 30 misli fazladır. Ayrıca 5-HT 2 ve 3, santral ve periferik histamin 1reseptörlerine yüksek, 5-HT 1, dopaminerjik ve muskarinik kolinerjik reseptörlere düşük afinitesi vardır. 5-HT 1 reseptörlerine aktivatör etkisi, noradrenerjik sistemin alfa 1 adrenoreseptörlere etkisiyle serotonin nöron ateşlenmesini stimüle etmesi ve yine alfa 2 antagonizm sayesinde serotonin salınımını artırmak yoluyla indirekt olarak meydana gelir. Yani serotoninerjik transmisyon artışı presinaptik alfa 2 adrenoreseptör blokajı sonucudur. Depresyon tedavisinde başlangıç dozu ortalama15 mg /gün olup (5-20 mg /gün), bu dozda 4 gün devam ettikten sonra, 30mg / dozuna çıkılır. Bu dozda 10 gün devam edildiğinde etki görülürse arttırmaya gerek yoktur. Fakat yetersiz yanıt alınırsa, 45mg / gün dozuna çıkılır. Terapötik doz aralığı 30-80 mg /gün olup, 80 mg üzerine çıkılmaması önerilmektedir. Renal ve hepatik sistem ile rahatsızlığı olanlarda doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Alkol ve benzodiyazepinler ile birlikte alındığında kognitif ve/veya motor fonksiyonlarda gerileme ortaya çıkar. Karşılaştırmalı yapılan çalışmalarda amitriptilin, klomipramin, doksepin ile antidepresif etkinliği eşit bulunmuştur. Özellikle anksiyeteli ve uyku sorunları olan orta ve ağır dereceli depresif hastalarda önerilir. Sitsen ve Moors gibi bazı yazarlara göre, depresyonu olmasa bile anksiyeteli kişilerde de kullanılabilinir (1996). Uyku verici etkisi nedeniyle akşam saatlerinde, tercihen gece yatmadan önce alınmalıdır. Çalışmalarda, mirtazapinin derin uyku dönemlerini ( 3. ve 4. evreler) uzattığı gösterilmiştir.
Yanetkiler: Nispeten iyi tolere edilir. En sık görülen yan etkileri, tek doz mirtazapin alınımından sonra plaseboya göre, sırasıyla ağız kuruluğu, halsizlik, aşırı sedasyon, iştah artışı, kilo artışı olarak saptanmıştır. Fakat klinik gözlemlere dayanarak diyebiliriz ki, iştah ve kilo artışı yaklaşık 6 aylık kullanım ile oldukça belirgindir. Bu süre zarfında hastaların büyük çoğunluğu yaklaşık en az 1-2, en fazla 6-8 kg kilo artışından yakınmaktadırlar. Sedasyon etkisi diüşük dozlarda çok daha belirgin iken, doz arttıkça bu etkiye kısmi tolerans gelişmektedir. Mirtazapin kullanımı sırasında kan basıncı, kalp atım hızı ve cinsel fonksiyonlarda belirgin ve rahatsız edici bir olumsuz etki görülmezse de, uzun süre kullanımda cinsel istekte azalma yapabilmektedir. SSRI’ lara göre başağrısı, bulantı, kusma, ishal, kabızlık, tremor, ajitasyon, uykusuzluk yanetkileri çok daha az görülür. Diğer antidepresiflere göre epileptik eşiği pek düşürmez. Literatürde, sadece bir olguda nöbet görülmüş olduğu ve bu hastanın daha önceden de klomipramin ile nöbet geçirdiğinin belirlendiği bildirilmektedir. Fakat konu ile ilgili bilgi ve gözlemler henüz yetersizdir. Mirtazapin kullanımı sırasında incelenen laboratuvar değişikliklerinde, karaciğer alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde % 2 hastada yaklaşık 3 misli yükselme olduğu ve ilacın bırakılmasının ardından normal düzeylere indiği bildirilmiştir. Diğer karaciğer fonksiyon testlerinde de minimal yükselme beklenebilir. Ayrıca kolesterol düzeylerinde de %3-4 lük artış olabilir. Yapılan çalışmalarda suicidal düşünce ya da girişimi arttırdığına yönelik kanıt bulunmamış olduğu gibi, tam tersi plaseboya göre suicidaliteyi daha fazla azalttığına dair veriler vardır. Mirtazapin ile doz aşımında geçici somnolans dışında hayatı tehtid edici bir semptoma rastlanmadığı, epileptik nöbet görülmediği, EKG değişikliği yaratmadığı ve bu nedenle emniyetli olduğu bildirilmektedir (Davis 1996, van Moffaert 1995).
İlaç Etkileşimleri: Mirtazapin ve inaktif metabolitleri, karaciğerde birçok CYP isoenzimleri (2D6, 1A2, 3A4) tarafından katalize olur. Fakat, CYP 450 enzimlerini ne indükler ne de inhibe eder. Bu nedenle kendisi direkt olarak başka ilaçların metabolizmasını etkilemez. Plasma proteinlerine bağlanma açısından kendisi gibi fazla bağlanan diğer ilaçlarla rekabete girebilir. Daha önceden de söz edildiği gibi, özellikle diazepam ve alkol ile farmakodinamik etkileşime girerek psikomotor performansta bozulmaya neden olur. Halen saptanmış başka bir ilaç etkileşimi yoktur.