Yukarıda da söz edildiği gibi, antipsikotiklerin iki uçlu bozukluk tedavisinde koruyucu olarak kullanıldıkları bilinmektedir. Aynı ilaçların bu hastalarda geç diskineziye daha kolay sebep oldukları da çeşitli çalışmalarla gösterilmiş bir başka gerçektir. O halde bu ilaçlar neden kullanılmalıdır? Burada iki uçlu bozuklukların seyri konusunda en can alıcı noktayı oluşturan “hastalığın kendi haline bırakıldığında zamanla ortadan kalkacağı mı, yoksa sürgit bir seyir mi kazanacağı” kuramsal tartışmasıdır. Prien ve Potter Amerikan Ruh Sağlığı Enstitüsü çalışmalarında en sık kullanılan koruyucu tedavi protokolünün 1990’lara kadar lityum ve antipsikotik kombinasyonundan oluştuğunu göstermişlerdir. Klasik antipsikotiklerin bu hastalıkta koruyucu amaçla kullanım gerekçeleri şu başlıklar altında toplanabilir: Hastalığın tipik olmayan seyir özellikleri bulunması; gerek kan düzeyi takibi gerekse ilaç maliyeti açısından daha ucuz bir seçenek oluşturmaları; eldeki olanakların sınırlılığı nedeniyle çaresizlikten kullanılmaları; ve son olarak da gelişmelerin izlenmemesi ya da iyi bir izlemenin yapılamamasına bağlı kullanım. Bunlardan ilki, belki en sık karşılaşılan ve sayılan tüm gerekçeler içinde “en haklı” endikasyonu taşıyandır. Pek çok yazar “duygudurum dengeleyici ile monoterapi elbette ilk seçenektir, ama tedavi yetersiz olduğunda antipsikotikler de eklenebilir” diye düşünmektedir. Post, “iki uçlu bozukluğun zaten tek bir ajanla tedavi edilemeyecek bir bozukluk olduğunu” iddia etmektedir. Ona göre, hastaların yaklaşık %50’si lityuma yanıt vermemektedir. Antidepresif ilaçlar ise plasebonun iki katı oranında maniye sebep olmakta, ya da atakları artırmaktadır ve bunun çözümü, lityuma valproat ya da karbamazepin eklenmesidir. Akut dönemde nöroleptik yerine anksiyolitiklerin tedaviye eklenmesinin daha uygun olacağını, bunun özellikle geç diskinezi riskinin engellenmesi açısından çok önemli olduğunu bildiren yazarlar, sedasyon sağlamak gerekirse hipnotik özellikli benzodiazepinler sınıfından lorazepam veya klonazepam kullanılabileceğini savunmaktadırlar. Klonazepamın yalnız sedatif özelliğinden kaynaklanmayan bir antimanik etkiye sahip olduğu ancak psikotik belirtiler üzerinde bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Antimanik etkinliği tek başına klorpromazinden daha fazladır. BP hastaların yaklaşık %70’inin hastaneden çıktıktan altı ay sonrasında antipsikotik kullanmaya devam ettikleri, bu hastaların hastalıklarının herhangi bir döneminde antipsikotikle izlenmelerinin %73 oranında gerçekleştiği ve bunların yaklaşık üçte birinin lityumla birlikte ya da tek başına antipsikotikle hastalıktan korundukları gösterilmiştir. Öte yandan, hasta bir kez ilaç kombinasyonlarına yanıt verdiğinde, tedaviye eklenen son ilacın tek başına kullanılmasının da aynı etkiyi yapıp yapmayacağından hiçbir zaman emin olamayız. İlaçların herhangi birisinin kesilmesi hastalığın yeniden alevlenmesine neden olabilmektedir. Antipsikotiklerin lityuma eklenmesinin yararlı olmadığından söz eden bir tek çalışma vardır ve o da bugüne kadar tekrarlanamamıştır. Psikotik belirtilerle seyir, gidişin düzensizliği, kronikleşme eğilimi, yaşam kalitesinin azalması, atak sırasındaki şiddet, hastaya yeni bir atak geçirtmemeye çalışmak ve tedaviye direnç kombine tedaviler için sayılabilecek endikasyonlardır. Özellikle düzensiz ilaç kullanan, lityumun kesilip yeniden başlandığı hastalarda antipsikotikler yaşam kurtarıcı olabilirler. Lityumun kesilip yeniden başlanmasının etkinliğini yitirmesine neden olup olmadığını değerlendiren çalışmalarda, hastaların hastalık sıklıklarıyla hasta kalma sürelerinin aynı olduğu, ancak lityuma ek olarak kullanılan ilaçların miktarlarının arttığı gösterilmiştir. Yani, lityumun etkinliği değişmemekte, yalnızca ek olarak kullanılan ilaçların miktarı artmaktadır. Belirtilerin alevli olduğu dönemde hastaların içgörüsüzlük nedeniyle ilaçlarını bırakmalarının yanında, atak aralarında da “hastalığı inkar etmeleri” nedeniyle tedaviye uyum sorunlarının olması tedavide dikkate alınması gereken önemli bir etmendir. Unutulmaması gereken nokta, diğer ilaçların bilinen kullanım güçlüklerine ek olarak, yan etkileri hasta için çok daha sıkıntı verici olabilen antipsikotiklerin özellikle iyilik dönemlerinde koruyucu amaçla kullanılmalarının son derece güç olduğudur. Bu konu, ister istemez depo preparatların kullanılmasını tartışmaya açmaktadır. Kielholz gibi bazı yazarlar küçük, açık çalışmalarda depo antipsikotiklerin iki uçlu bozukluğun koruyucu tedavisindeki etkinliğinden söz etmişlerdir. Uzun etkili ajanların hastaların tedaviye uyumunu kolaylaştırmaları nedeniyle daha çok tercih edildikleri, ama bunun kontrollü çalışmalarla belgelenemediği de gerçektir. Depo antipsikotiklerin duygudurum bozukluklarının koruyucu tedavisindeki yerini araştıran bir çalışmada, bu hastaların anlamlı ölçüde daha az nüks gösterdikleri, ve hastanede daha az zaman geçirdikleri belirlenmiştir. En azından bazı hastalar için depo antipsikotik kullanımı iyi bir koruyucu tedavi olabilir. Tek başına lityum alan hastalarla depo antipsikotikle beraber alan hastaların hastalanma oranları arasında herhangi bir fark gösterilememiştir. Ancak, lityumdan yarar görmeyen hastaların antipsikotik grubuna kaydırıldığı çalışmalarda, depresif değil ama manik atakların önlenebilirliklerinin arttığı gözlenmiştir. Depo antipsikotiklerin güçlü ve güvenilir etkileri, antidepresifler için de depo formüllerin olup olamayacağı tartışmasını gündeme getirmiştir. Nitekim, venlafaksin, flesinoksan ve E-10-OH-nortriptilinin bu biçimde formüllerinin olabileceği iddia edilmektedir. Antidepresiflerden söz ederken, duygudurum dengeleyici olarak kullanılma olasılığı olan tek ilaçtan, trimipraminden, mutlaka söz etmek gerekir. Trimipramin aslında bir trisikliktir ve 1970’lerin sonlarından beri depresyon tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilacın ilginç olan yanı, imipramin köküne bağlı fenotiyazin zincirinin varlığıdır. Bu özellik, onu monoamin geri alımını engelleyen diğer ilaçlardan ayırır, çünkü trimipramin bir yanıyla neredeyse klozapine yakın farmakolojik özelliklere sahiptir. Böylece, TCA olmasının yanında D2, 5HT2 ve D4 reseptörlerine de bağlanan bu ilacın “hastalığın hem manik hem de depresif dönemlerinde kullanılabilmesi olasılığı” gündeme gelmektedir. Bu tartışmaların ortak noktası, duygudurum dengeleyici olacak ilacın belki hastalık evresine göre değişen dozlarda, ama mutlaka hastalığın hem depresif, hem manik, hem de iyilik dönemlerinde koruyucu olarak kullanılabilmesinin gerekliliğini ortaya koymaktadır. Oysa, klasik antipsikotiklerin ciddi yan etkileri uzun süreli kullanımda hastayı çok rahatsız edebilmektedir. Bu da, eğer mutlaka antipsikotik kullanılacaksa, yan etkileri en az olan ajanlardan birinin kullanılmasını gerekli kılmaktadır. Lityumla birlikte antipsikotik kullanımında dikkat edilmesi gereken diğer bir konu da nörotoksisitedir. Schou, burada kullanılan antipsikotik dozunun yüksekliğinin çok önemli bir rol oynadığını söylemektedir. Belki de Schou, manide kullanılan antipsikotik dozlarının şizofrenide kullanılan dozlara kıyasla çok yüksek olduğuna dikkat çekmeye çalışmaktadır. Bütün bu tartışmalar dikkatleri elbette atipik ilaçlara yöneltecektir. Şimdiye kadar, çeşitli araştırmalarda atipik antipsikotiklerin iki uçlu bozuklukta koruyucu olarak kullanılması dirençli olgularla sınırlı tutulmuştur. Yine de, yeni antipsikotikler duygudurum bozukluklarının tedavi kılavuzlarında yer almaya başlamışlardır. Yalnızca yan etkilerinin azlığı değil, örneğin intihar riskini azaltıyor olmaları iddiaları da duygudurum dengeleyici olarak kullanımlarına dikkatleri çekmektedir. Klozapinle yapılan iki yıllık bir izlemede iki uçlu hastaların yaklaşık %80’inin iki yıllık bir sürenin sonunda tedaviye iyi yanıt verdiği, bu oranın şizoaffektif hastalarda %75, şizofren hastalarda ise yalnızca %5 olduğu saptanmıştır. Ayrıca, bu ilaç hastalardaki intihar eğilimini de belirgin ölçüde azalmaktadır. Tedaviye dirençli şizoaffektif veya iki uçlu bozukluk hastalarının tedavilerine rasgele yöntemle klozapin eklendiğinde, klozapin kullanan grubun toplam ilaç miktarının azaldığı, ve psikotik olmayan hastalardaki ilerlemenin diğerleri kadar belirgin olduğu gösterilmiştir. Lityum, valproat, karbamazepin, nöroleptikler, EKT ve bunların kombinasyonları ile sonuç alınamamış, ya da geç diskinezi oluşmuş dirençli duygudurum bozukluğu hastalarına klozapin verilmiş ve birinci yılın sonunda %65’inin ilaca devam ettiği, yeni bir atak da geçirmedikleri saptanmıştır. Sürekli yinelemelerle seyreden orta yaşlı bir iki uçlu bozukluk hastasında da, depo antipsikotikler de dahil olmak üzere pek çok tedaviye ve lityuma iyi yanıt alınamamış, son olarak lityuma günde 25 mg klozapin eklenmesiyle düzelme sağlanabilmiştir. Bu hastada düzelme sonrası klozapin kesildiğinde hastalık belirtilerinde yineleme gözlenmiştir. Duygudurum dengeleyici olarak adlandırılabilmesi için bir ilacın hem akut mani ve depresyonun tedavisinde güvenle kullanabiliyor olması, hem de her iki evrenin de ortaya çıkmasını engelleyebilecek koruyucu özelliklere sahip olması, hem de hangi evrede verilirse verilsin hastalığın evre değiştirmesine neden olmaması beklenir. Buradan çıkan sonuç, son on yılda gittikçe yaygınlaşan atipik antipsikotiklerin akut mani tedavisinde etkin olmalarına karşın, psikotik depresyonun tedavisindeki etkinliklerinin henüz yeterince bilinmemesi, ve koruyucu tedavideki etkinliklerinin ise yalnızca umut verici olması nedeniyle henüz tam olarak “duygudurum dengeleyici” sıfatıyla anılamayacaklarıdır. Erken dönem çalışmalarında potansiyel bir duygudurum dengeleyici gibi görünen klozapinin depresyondan çok mani üzerinde etkili olduğu gözlenirken, örneğin risperidonun bunun tam tersine depresyona maniden daha fazla etkili olduğu iddia edilmektedir. Mani tedavisi için endikasyonu ABD’de tanınmış olan olanzapin ise “duygudurum dengeleyici” olmaya en yakın aday gibi gözükmektedir. Uluslar arası birçok başka merkezle birlikte hastanemizde de bu alandaki endikasyona ilişkin çift-kör çalışmalar halen devam etmektedir. Bu açılardan bakıldığında, yeni antipsikotiklerin duygudurum dengeleyici olarak kabul edilebilirliğine ilişkin verilerin her geçen gün arttığını söylemek de çok iddialı olmayacaktır.
KAYNAKLAR:
· Addonizio G. Rapid induction of extrapyramidal side effects with combined use of lithium and neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 1985; 5: 296-298.
· Ahflors UG, Baastrup PC ve ark. Flupenthixol decanoate in recurrent manic depressive illness: a comparison with lithium. Acta Psychiatr Scand 1981. 64: 226-237
· Alhfors UG, Baastrupp PC, Dencker SJ. Flupenthixol decanoate in recurrent manic depressive illness: a comparison with lithium. Acta Psychiatr Scand 1981; 64:226-237.
· Baumann P, Bertschy G. Long-term treatment of depression: is there a use for depot antidepressants? Int Clin Psychopharmacol 1997 Mar;12(2):77-80
· Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ ve ark. Clozapine for treatment-refractory mania. Am J Psychiatry 1996;153:759-764.
· Ciapparelli A, Dell’Osso L, Pini S ve ark. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder and psychotic bipolar disorder: A 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000, 61:329-334
· Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations. Atypical antipsychotics for treatment of depression in schizophrenia and affective disorders. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 12:41-5
· Coryell W. Psychotic depression. J Clin Psychiatry 1996;57 Suppl 3:27-31; discussion 49.
· Frye MA, Ketter TA, Altshuler LL ve ark. Clozapine in bipolar disorder: treatment implications for other atypical antipsychotics. J Affect Disord 1998;48:91-104
· Gelenberg AJ, Hopkins HS. Antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1996;57 Suppl 9:49-52
· Ghaemi SN, Sachs GS, Baldassano CF, Truman CJ. Acute treatment of bipolar disorder with adjunctive risperidone in outpatients. Can J Psychiatry 1997;42:196-199.
· Iwanami A, Oyamada S, Shirayama Y, Kamijima K. Algorithms for the pharmacotherapy psychotic depression. Psychiatry Clin Neurosci 1999 Oct;53 Suppl:S45-8
· Janicak PG, Newman RH, Davis JM. Advances in the treatment of manic and related disorders: a reappraisal. Psychiatr Ann 1992; 22:92-103.
· Johnson DA. Antipsychotic medication: clinical guidelines for maintenance therapy. J Clin Psychiatry 1985 May;46(5 Pt 2):6-15
· Kane JM. The use of depot neuroleptics: clinical experience in the United States. J Clin Psychiatry 1984 May;45(5 Pt 2):5-12
· Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM, Soutullo CA . Antipsychotics in the treatment of mood disorders and risk of tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 2000;61 Suppl 4:33-8
· Keck PE Jr, Wilson DR, Strakowski SM ve ark. Clinical predictors of acute risperidone response in schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry 1995; 56(:466-470.
· Kukopolos A, Reginaldi D, Laddomada P ve ark. Course of the manic depressive cycle and changes caused by treatment. Pharmacopsychiatria 1980; 13:156-167.
· Leadbetter R, Shutty M, Pavalonis D, et al: Clozapine-induced weight gain: prevalence and clinical relevance. Am J Psychiatry, 149:68-72, 1992
· Lenox RH, Manji HK. Lithium, in American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology (Nemeroff CB, Schatzberg AF: eds). Washington, DC, American Psychiatric Press 1998 pp: 379-429.
· Littlejohn R, Leslie F, Cookson J. Depot antipsychotics in the prophylaxis of bipolar affective disorder. Br J Psychiatry 1994 Dec;165(6):827-9
· London JA. Mania associated with olanzapine. J Am Acad Child Adolesc Pschiatry 1998; 37:135-136.
· McElroy SL, Frye M, Denicoff K ve ark. Olanzapine in treatment-resistant bipolar disorder. J Affect Disord 1998; 49:119-122.
· McElroy SL, Keck PE Jr, Strakowski SM Mania, psychosis, and antipsychotics. J Clin Psychiatry 1996;57 Suppl 3:14-26; discussion 47-9
· Muherjee S, Rosen AM, Caracci G, Shukla S. Persistent tardive dyskinesia in bipolar patients. Arch Gen Psychiatry 1986, 43:342-346
· Nolen WA. Pharmacotherapy in bipolar disorder. (Abstract) Ned Tijdschr Geneeskd 1999 Jun 19;143(25):1299-305
· Nutt DJ, Lalies MD, Lione LA, Hudson AL: Noradrenergic mechanisms in the prefrontal cortex. J Psychopharmacol, 11, 2:163-168, 1997
· Pillay SS, Stoll AL, Weiss MK ve ark. EEG abnormalities before clozapine therapy predict a good clinical response to clozapine. Ann Clin Psychiatry 1996; 8:1-5.
· Post RM, Ketter TA, Pazzaglia PJ, Denicoff K ve ark. Rational polypharmacy in the bipolar affective disorders. Epilepsy Res Suppl 1996;11:153-80
· Post RM. Comparative pharmacology of bipolar disorder and schizophrenia. Schizophr Res 1999; 39:153-158.
· Post RM. Mood disorders: Treatment of Bipolar Disorder in Comprehensive Textbook of Psychiatry 7th Edition (Sadock B, Saddock V: eds). Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia 2000 pp: 1385-1431.
· Puri BK, Taylor DG, Alcock ME. Low-dose maintenance clozapine treatment in the prophylaxis of bipolar affective disorder. Br J Clin Pract 1995 Nov-Dec;49(6):333-4
· Sachs GS, Guille C, Demopulos C, Desan P. Atypical antipsychotics: Use in a bipolar disorder clinic. CINP1998, Glasgow.
· Sachs GS, Weilburg JB, Rosenbaum JF. Clonazepam vs. neuroleptics as adjuncts to lithium maintenance. Psychopharmacol Bull 1990;26(1):137-43
· Sajatovic M, Dgiovanni SK, Bastani B ve ark. Risperidone theraphy in treatment refractory acute bipolar and schizoaffective mania Psychopharmacol Bull 1996; 32:55-61.
· Schou M. Relapse prevention in manic depressive illness: Important and unimportant factors. Can J Psychiatry 1991 36:502-506
· Sernyak MJ, Griffirn RA, Johnson RM, Pearsall HR, Wexler BE, Woods SW. Neuroleptic exposure following inpatient treatment of acute mania with lithium and neuroleptic. Am J. Psychiatry 1994; 151:133-135.
· Small JG, Milstein V, Malloy FW, Medlock CE, Klapper MH. Clinical and quantitative EEG studies of mania. J Affect Disord 1999; 53:217-224.
· Suppes T, McElroy SL, Gilbert J, Dessain EC, Cole JO. Clozapine in the treatment of dysphoric mania. Biol Psychiatry 1992; 32:270-280
· Suppes T, Webb A, Paul B etal. Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania. Am J Psychiatry 1999 Aug;156(8):1164-9
· Svensson TH: Mode of action of atypical neuroleptic drug: role of 5-HT2 receptor antagonism. Schizophr Res, 11:115, 1993
· Swight MM. Keck PE Stanton SP Strakowski SM McElroy SL Antidepressant activity and mania associated with risperidone treatment of scizoaffective disorder. Lancet 1994; 344:554-555.
· Tohen M, Sanger TM, McElroy SL ve ark. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania. Olanzapine HGEH Study Group. Am J Psychiatry 1999; 156:702-709.
· Tohen M, Zarate CA Jr, Centorrino F ve ark. Risperidone in the treatment of mania. J Clin Psychiatry 1996; 57:249-253.
· Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G, Rudas N. Effectiveness of restarting lithium treatment after its discontinuation in bipolar I and bipolar II disorders. Am J Psychiatry 1997 Apr;154(4):548-50
· Vestergaard P. [Treatment and prevention of mania: lithium and alternatives]. Ugeskr Laeger 1993 Aug 9;155(32):2438-42
· Vieta E, Gasto C, Colom F ve ark. Treatment of refractory rapid cycling bipolar disorder with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1998 ;18:172-174.
· White E, Cheung P, Silverstone T. Depot antipsychotics in bipolar affective diorder. Int Clin Psychopharm, (1993), 8, 119-122
· Wilson WH, Claussen AM: Seizures associated with clozapine treatment in a state hospital. J Clin Psychiatry, 55(5):184-188, 1995
· Zarate CA Jr, Tohen M, Banov MD, Weiss MK, Cole JO. Is clozapine a mood stabilizer? J Clin Psychiatry 1995 Mar;56(3):108-12
· Zarate CA Jr. Antipsychotic drug side effect issues in bipolar manic patients. J Clin Psychiatry 2000; 61 Suppl 8:52-61