“Manide hastanın düzelmesinin tedaviye koşut olduğuna hiç şüphe yoktur. Saf psikiyatrik eksitasyonda olan hastalarda -ki bunlar gerçek manik ataklardır- bu o kadar belirgindir ki, hastalığın kökeninde lityum iyonu eksikliğinin bulunduğu konusunda fikir yürütülmesine yol açar.” Cade, 1949
Burada hem halen var olan tedavi uygulamaları, hem de yeni tedaviler ve bunların birbirleriyle birlikte kullanımları ele alınacaktır. Şu üç soruya farklı bakış açılarıyla yanıt bulmaya çalışacağız: 1) biyolojik modellerin farmakolojik etki ile ilişkisi, 2) ilaçların bozukluğun evreleriyle yani mani, depresyon ve koruyucu dönem tedavisiyle ilişkisi, ve 3) hastalığın seyir belirleyicileri, yani hızlı döngü, kronikleşme, erken ve geç yaşta başlayan ataklar gibi özellikler açısından önemi.
Duygudurum bozukluğuna neden olduğu düşünülen düzenekler etiyoloji bölümünde ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Ancak, daha önce de belirtildiği gibi, hiçbir etiyolojik açıklama tam olarak bozukluğun nedenini ortaya koyabilecek yeterlilikte değildir. Zaten bu etiyolojik açıklamaların tedaviye ikincil olarak geliştirilmiş olduklarını düşünürsek, bir sebep-sonuç ilişkisi kurmakta ne kadar zorlandığımız ve henüz işin ne kadar başında olduğumuz görülecektir. Örneğin günümüz farmakoterapisi tamamen monoaminerjik sistem temelli gibi görünse de, BP bozukluktaki depresif belirtilerin hem ışığa hem de uyku değişikliklerine karşı duyarlı olması, hastalıkla kronobiyolojik düzenekler arasında da önemli bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. BP bozukluk tek ajanla tedavi edilemeyecek bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Hastaların %50’si lityuma yanıtsızdır ve ayrıca hastaların çoğunluğu ek olarak antidepresan, antimanik, antipsikotik ya da hipnotik ajanlar da kullanmak zorundadır. Burada da bazı güçlükler ortaya çıkmaktadır. Örneğin antidepresan ilaçlar mani ortaya çıkarabilmekte ya da döngüyü hızlandırabilmektedir. Bu oranın plaseboya göre iki kat daha fazla olduğu gösterilmiştir. Antipsikotikler uzun süren depresif dönemlere sebebiyet verebilmekte ve en önemlisi BP hastaların çok da yatkın olduğu bir hastalığı Tardiv Diskineziyi ortaya çıkarabilmektedirler. Hepsi bir yana lityuma karşı özellikle dirençli olduğu bilinen hızlı döngülü ve disforik mani tipleri ile aynı anda madde ve alkol kullanımı ile karmaşıklaşmış tablolar, ilk atağı depresif olan kişiler ve ailelerinde duygudurum bozukluğu bulunmayan hastalar vardır. Bütün bu veriler lityuma ek olarak ya da tek başlarına antikonvülsif ilaçların kullanımını gündeme getirmektedir. İlk manik atak sırasında antipsikotik yerine lityuma ek olarak antikonvülsif ilaç başlanması hem nöroleptiklere ilişkin söz edilen sakıncalaroı ortadan kaldıracak, hem atağın baskılanmasında etkili olacak hem de herhangi bir nedenle lityumun kesilmesi söz konusu olursa lityuma bağlı ortaya çıkma olasılığı bulunan kesilme sendromunun yaşanma olasılığını azaltacaktır. Aynı şekilde antikonvülsif özelliği de bulunan hipnotik benzodiyazepinler klonazepam ve lorazepamın kullanılması da mümkündür. Kullanılan kombinasyon ne olursa olsun depresif atağın ortaya çıkışı söz konusu olursa tedaviye antidepresanların eklenmesi de söz konusu olabilir. Kombinasyonla sonuç alınmış olgularda zor olan karar hangi ilacın önce kesileceğine karar vermektir. Polifarmasinin sonlandırılması oluşturulmasından çok daha zor bir süreçtir. Uzun yıllar denemelerle karar verilmiş bir kombinasyonda ilaçlardan birinin biraz azaltılması bile bazan hastalığın yinelemesine yol açabilir.
Son yıllarda lityum tedavisinin koruyucu tedavideki etkinlik ve yeterliliğine ilişkin çok sayıda soru işareti belirmiştir. Özellikle yeni duygudurum dengeleyicilerin peş peşe kullanıma girmeleriyle birlikte lityumun yeri daha fazla sorgulanır olmuştur. Bununla birlikte, lityumun koruyucu etkisinin oldukça karmaşık olduğu da göz ardı edilmemelidir. Birincisi, BP bozukluk düzensiz seyirli bir hastalık olduğundan değişkenlik gösterebilir. İkincisi, lityuma yanıtlılık durumu da süregen ve kararlılık gösteren bir durum değildir. Öte yandan, BP bozuklukta akut mani ya da depresyonun tedavisinde antipsikotikler, her tür antidepresif ve benzodiazepinler yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Ancak, bunlar yalnızca BP bozukluğa özgü tedavi araçları değildir, başka bozukluklarda da yaygın olarak kullanılırlar. Daha çok BP bozukluğa özgü gibi görünen ilaçlar, hastalığın akut dönemi ortadan kalktıktan sonra yeni atakların önlenmesinde koruyucu olarak etki yapan ve ‘duygudurum dengeleyici’ olarak da adlandırılan ilaçlardır. Bunların da bir kısmı yine BP hastalığa özgü olmayan karbamazepin, valproat, gabapentin, topiramat gibi antiepileptiklerdir. Lityum tedavi edici ya da koruyucu anlamda %100 etkinliğe, ve yan etkiler açısından da %100 güvenilirliğe sahip olmasa da, halâ daha duygudurum dengeleyiciler içinde bu hastalığa en yüksek özgüllük taşıyan, hem önleyici, hem antimanik hem de antidepresif etkinliği olan tek ilaçtır. Hatta bu alanda aspirin ya da penisilinin kendi alanlarında taşıdıkları öneme ve etkinliğe sahip tek tedavi ajanının da lityum olduğu söylenebilir. Bazı hastaların BP hastalık kendilerine net olarak anlatılmadığı için bunu ‘kanlarında lityum eksikliği’ olduğu biçiminde yorumladıklarını, yani Cade’nin 1949’da sözünü ettiği durumun günümüzde de sürdüğünü görüyoruz. Özellikle BP bozukluk için ortaya atılan biyolojik modellerin çoğu yalnızca hastalarda değil, aynı zamanda hayvanlarda ve laboratuvar koşullarında lityumun etki düzeneklerini hücre düzeyinde inceleyen çalışmalara dayandırılmaktadır. Lityum karbonat BP bozukluk için üzerinde en kapsamlı çalışma yapılan ilaçtır. İlk keşfedilen hemen tüm psikiyatri ilaçlarında olduğu gibi, lityumun BP bozuklukta etkili olduğunun Cade tarafından (1947) keşfi de tamamen rastlantısaldı. Lityumun etkileriyle monoaminerjik sistemlerdeki değişiklikler arasında bağıntıdan daha önce etiyoloji bölümünde de söz edilmiştir. Ülkemizde de Vahip’in özellikle bu alandaki çalışmaları yalnızca ulusal anlamda değil dünyadaki BP literatürüne de katkı oluşturacak niteliktedir. Bugün üzerinde uzlaşmaya varılan nokta lityumun belli başlı monoaminerjik sistemlerde rol alan serotonin, noradrenalin ve dopamin üzerindeki etkilerinin henüz tam olarak açıklık kazanmadığı yolundadır. Bununla birlikte, lityumun hem serotonerjik sistem, hem de dopaminerjik sistem üzerindeki etkilerinin antidepresif etkinliğinden sorumlu olduğu, ve lityuma yanıtlı hastalarda ilacın BOS noradrenalin düzeyini arttırıcı etkisinin de bu açıdan kayda değer olduğu düşünülmektedir. Lityumun ikincil haberci sistemler üzerindeki etkilerinin araştırılması bu ilacın koruyucu etkinliğine ilişkin pek çok kuramın oluşturulmasını da sağladı. Özellikle Manji ve arkadaşlarının (1985-1997) lityumun protein kinaz C sistemi üzerindeki etkisine ilişkin çok sayıda nitelikli çalışmaları bulunmaktadır. Daha önce etiyoloji bölümünde ayrıntılı olarak değinildiği gibi yine de, bugün bulunduğumuz noktada G proteinler ya da fosfoinozitol bağlantılı ikincil haberciler üzerindeki etki düzeneğini tam olarak açıklamaktan uzağız. Tüm vücuda dağılan ve birçok sistemin işlevini değiştiren lityumun BP bozuklukta asıl etkisini nasıl gösterdiği sorusunun yanıtı halâ bulunabilmiş değil.
1990’lar antikonvülsanların, özellikle de valproatın akut mani tedavisinde ve koruyucu tedavide lityum kadar etkili olabileceğini gösterdi. Charles Bowden’ın çok sayıdaki nitelikli çalışmaları sayesinde valproat, Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından lityumdan sonra antimanik ilaç olarak onay alan tek ajan oldu. Türkiye’de bu alandaki ilk çalışmalar hastanemizde, özellikle valproatın akut dönemde lityum ile kombine kullanımının antipsikotik gereksinimini azalttığı ve koruyucu tedavide yine lityumla birlikte kullanılmasının lityuma dirençli olgularda koruyuculuk düzeyini lityuma benzer biçimde %50’ler düzeyinde tuttuğunu gösteren Oral ve arkadaşları tarafından gerçekleştirildi. Karbamazepin, valproat ve lityumun etkinliğini çift-kör çapraz tasarımla uzun süre karşılaştıran Denicoff çalışmasının ise bu alandaki tartışmaları noktaladığı söylenebilir. Yine de, etiyoloijk açıdan bakıldığında nasıl olup da lityum ve birbirinden çok farklı etki düzeneğine sahip iki antikonvülsif ilacın BP hastalarda benzer tedavi düzeyini oluşturabildiği merak konusudur. Antikonvulsif ilaçların monoaminerjik sistem üzerinde ortak denilebilecek etkisinden söz etmek en azından bugüne kadar yapılan çalışmalarla olanaksızdır. Lityumun, diğer ikisinin etkili olabileceğini varsaydığımız GABAerjik sistem üzerindeki etkisi de açıkça gösterilememiştir. Hatta, lityumun EEG’de neden olduğu senkronizasyona bakarak antikonvülsifden çok prokonvülsif etkisi olduğu bile iddia edilebilir. Lityum ve valproatın benzer etkileri, yalnızca glutamat ve protein kinaz üzerinden olabilir. (Loscher, 1993; Manji ve ark.,1995)
Bu alandaki en ilginç düşünce, ilaçların her zaman aynı düzenek üzerinden etkili olmayabilecekleri savıdır. Örneğin, depresyondaki etkisinin tersine tiroksin, BP bozuklukta döngü sayısını azaltabilir ve duygudurum dengeleyici ilaçların etkisini arttırabilir. Bu durum bazen ilaçların farklı durumlarda farklı etki düzeneklerine sahip olabilecekleri düşüncesini akla getirmektedir. Nitekim, lityumun hem antimanik, hem antidepresif hem de duygudurum düzenleyici olmasının da başka türlü bir açıklaması olmasa gerektir. Yeterince etkin olmasalar da, aynısını kalsiyum kanal blokerleri için söylemek mümkündür; özellikle, nimodipin ve istradipinden çok söz edilmektedir. Bu acaba BP bozuklukta kalsiyum anormallikleri olduğuna dair bir işaret midir, yoksa, bu iki preparatın aynı zamanda antikonvülsif özelliklerinin olduğu da bildirildiğine göre, etki düzenekleri bu mudur? Bütün bunlar, yukarıda söz ettiğimiz gibi ilaçların farklı durumlarda farklı etki düzeneklerine sahip olduklarının başka bir kanıtı gibi görünmektedir (Dubovsky ve ark., 1986). Özellikle BP bozuklukta yeni antikonvülsif ilaçlarla yapılacak çalışmalar bu ilaçların bu bozuklukta nasıl etki gösterdiğine ilişkin ipuçları verebilir. Örneğin, valproat ve karbamazepin lityuma oranla daha az antidepresif etkiye sahiptir, oysa, lamotrijin, gabapentin ve topiramat gibi yeni antiepileptiklerin antidepresif etkilerinin de yeterince güçlü olması bu anlamda umut vericidir. Tabii bu ilaçların etkilerinin yalnızca BP depresyon ile sınırlı olup olmadığını görmek, ve majör depresif bozukluktaki etkilerini izlemek bu anlamda önemli katkılar sağlayacaktır. Daha üstün olan antidepresif özelliklerinin araştırılması, belki de antikonvülsif nitelikleri açısından etki alanları saptanmaya çalışılan bu ilaçların serotonerjik sistem üzerinden etkili olduğunu ortaya çıkaracaktır. (Ben-Menachem ve ark., 1992).
BP bozukluğun tedavisi üç evrede ele alınabilir: depresyonun akut tedavisi, maninin akut tedavisi ve duygudurum ataklarının yinelemelerine karşı önleyici tedavi. Elbette, bu konu her zaman bu kadar basit ve sınırları net çizgilerle çizilmiş olarak karşımıza çıkmamaktadır. Örneğin ‘hızlı döngülü BP bozukluk’ akut ve önleyici tedavisiyle kendi başına bir klinik antite iken, manide depresif belirtilerin görüldüğü karma ataklar da başka bir seyirle farklı bir yaklaşım biçimini gerektirmektedir. Bütün bunlardan çıkarılan sonuç, hastalığa yalnızca sendrom düzeyinde değil, belirtiler temelinde yaklaşılmasının da çok önemli olduğudur. Kuşkusuz her insandan dünyada yalnızca bir tane bulunmaktadır ve tedavi de bu bağlamda kişiler gibi ‘biricik’tir; ama burada kastedilen, bozukluğa belirti kümelerinden çok, hemen herkeste ortak olarak bulunan bazı belirtiler temelinde yaklaşılmasının uygun olacağıdır.
BP bozukluktaki depresif semptomlar, tüm antidepresif ilaç tedavilerine yanıt verebilir. Öte yandan, TCA sınıf olarak noradrenerjik etkinliği arttırarak manik kaymaya neden olabilecek ya da atakların ortaya çıkmasını hızlandırarak BP bozukluğun kararlı tablosunu bozabilecek ilaçlardan oluşur (Post ve ark., 1984). Aynı durum dopaminerjik sistem için de geçerli gibi gözükmekle birlikte, dopaminerjik etkili bir antidepresif olan bupropion ile ilgili yayınlar bunu tersini göstermektedir. Bupropionun BP bozuklukta son derece etkili olup manik kaymaya en az yol açan antidepresif ilaçlardan biri olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (Zornberg ve Pope, 1994). Ülkemizde bupropionun bulunmadığını göz önüne alarak, bizim seçimimiz açısından ilk sırayı neyin alacağı sorusunun yanıtı, manik kayma olasılığı TCA’ya göre daha düşük olan SSRI’lardır (Peet, 1994). Manik kayma başlı başına bir inceleme konusudur. Yapılan çalışmalar henüz manik kaymanın hastalığın doğasında var olan bir özellik mi, yoksa hekim eliyle oluşturulan bir ters etki mi olduğunu netleştirebilmiş değildir. Buna ilişkin az sayıdaki kanıtlar arasında, özellikle dezipramin gibi saf noradrenerjik etkili bir TCA’nın G-proteini aracılığıyla BP bozuklukta artmış olan bağlanmayı daha da arttırdığının gösterilmiş olması sayılabilir (Ozawa ve Rasenick, 1989).
BP bozukluğun depresif evresinin tedavisindeki güçlükler araştırmacıları ve klinisyenleri yeni arayışlara götürmektedir. Lityumun her hastada etkili olamaması, lityum seçeneği olarak ortaya çıkan ve manik evrede son derece etkili olan valproat ve karbamazepinin depresyon üzerinde yeterince etkili olamaması, tüm bunların yanısıra var olan antidepresif ilacın bırakılması sırasında kullanılan duygudurum düzenleyiciye karşın manik alevlenme görüldüğünün bildirilmesi gibi nedenler, yeni ilaçların iki uçlu depresyon üzerine etkili olduğuna dair olgu bildirimlerini dahi son derece popüler hale getirmektedir. Örneğin Goldstein ve arkadaşları (1999) tüm hastaların klasik duygudurum düzenleyici kullandıkları bir çalışmalarında, ortalama 6.5 aydır antidepresif kullanan 6 hastanın ilaçlarını azaltarak kesmiş ve iki hafta içinde manik belirtilerin ortaya çıktığını gözlemişlerdir. Hastaların üçünün SSRI, üçünün TCA ve bir tanesinin de SNRI kullanmakta olduğu ve manik atak süresinin ortalama bir ay olduğu bildirilmiştir. Burada da görüldüğü gibi bazen duygudurum düzenleyiciye rağmen antidepresif ilacın kesilmesi bile manik kaymaya neden olabiliyor gibi gözükmektedir. Antiepileptik olarak geliştirildiği sırada epilepsisi olan hastalarda duygudurumu yükselttiği, kişiyi uyanık hale getirdiği ve sosyal etkileşimi artırdığı saptanan lamotrijin ve gabapentin gibi ilaçlar dikkatleri iki uçlu bozukluğun depresyon evresine çevirmiştir. Yüksek potensli yani, antikonvülsif niteliği taşıyan benzodiazepinlerin duygudurum düzenleyici ya da akut antimanik ajan olarak mevcut tedaviye ek olarak kullanılabildiği ve antipsikotiklere duyulan gereksinimi de çok azalttığı bilinmektedir. Birçok küçük çaplı araştırmada ayrıca, dihidropiridin L-tipi kalsyum kanal blokerlerinin de iyi bir duygudurum düzenleyici olabileceği gösterilmiştir.
Mani tedavisi, BP depresyon tedavisinden tamamen farklıdır. Bu yüzden de farklı biyolojik düzeneklerin söz konusu olması doğaldır. Mani genellikle hızlı başlangıçlı ve şiddetli bir klinik tablodur. Kural olmamakla birlikte, sıklıkla psikotik özelliklerle birlikte bulunabilir. Yukarıda da tanımladığımız gibi, bu dönem içinde, öforik ve disforik mani arasında klinik özellikler ve tedavi açısından çok belirgin farklılıklar vardır. Bunun nedeni büyük olasılıkla çok farklı biyokimyasal düzeneklerin söz konusu olmasıdır. Maninin en gürültülü görünen en çok göze batan kısmı olan şiddeti, belki de en kolay kontrol altına alınabilen kısmıdır. Meslekten olmayan hatta meslekten olup da psikiyatriye uzaktan bakan pek çok kişinin ürktüğü, çekindiği bu tablo genellikle uyku ve sedasyonun sağlanmasıyla çabucak geriler. Hatta hastalığın en erken belirtilerinden birini oluşturan uyku bozukluğuna yönelik önlemler alındığında, hastalık tablosunun ortaya çıkmadan bastırılması bile söz konusu olabilmektedir. Tabii bunun tam tersinin, yani uyku yoksunluğunun da tabloyu çabucak ortaya çıkarabileceği unutulmamalıdır. Bunun biyolojik açıdan anlamı ne olabilir? Birçok araştırmacı bu sorudan yola çıkarak, bu bozukluğu başlatıp bitiren, ya da elektrik düğmesi analojisiyle ‘açıp kapatan’ bir “düğme” olup olmadığını araştırmıştır. Bu alandaki en ilginç ipuçları mani tablosunu ortaya çıkaran, yani ‘indüklenmiş mani’ye sebep olan durum ya da ilaçların varlığı ile, mani belirtilerinde birbirinden farklı pek çok ilacın belirgin iyileşmeye yol açmasıdır. Buradan da anlaşılabileceği gibi, maniyi başlatan ya da bitiren çok spesifik ilaçlar ya da düzenekler yoktur; birbirinden farklı ilaçlar aynı ortak yol üzerinden hareketle bunu gerçekleştiriyorlarsa bile bu henüz net olarak bilinmemektedir.
Duygudurum ataklarının yineleyici özelliğine karşı koruyucu tedavinin nörobiyolojik temeli de yine yeterince araştırılmamış bir konudur. Bu kavram duygudurum bozukluklarının tedavisinin yanı sıra tıbbın diğer birçok alanında da tartışma yaratan bir özellik taşımaktadır. Sözgelimi status epileptikusta kullanılan diazepam, epilepsi tedavisinde koruyucu olarak kullanılmamaktadır. Kalsiyum kanal blokerleri ve beta blokerler anjinanın koruyucu tedavisinde kullanılırlar, ancak akut göğüs ağrısında mutlak yararlı oldukları iddia edilemez. Akut BP bozukluk belirtilerinin tedavisinde etkili olan ilaçların koruyucu tedavideki etkinlikleri de giderek açıklık kazanmaktadır. Özellikle antipsikotik ajanların koruyucu tedavideki yerlerine ilişkin pek çok olgu bildirimi, çalışma ya da ampirik veri mevcuttur. Nitekim, azımsanmayacak sayıda BP bozukluğun tedavi edildiği ve bu hastaların yineleme sorunlarına karşı sürekli uğraş verilen hastanemiz ayaktan tedavi ünitesinde çalışan meslektaşlarımızın ortak gözlemleri, akut dönemde başlanan bazı antipsikotik ajanların koruyucu dönemde de kesilemediği şeklindedir. Bazen lityum ya da bir başka duygudurum düzenleyici ile birlikte kullanılmakta olan bir antipsikotik ilacın kesilmesi, tek başına yineleme sebebi olabilmektedir. Halen dünyadaki pek çok merkezle birlikte hastanemizde de yürütülmekte olan bir çalışmada yeni antipsikotik ajanlardan olanzapinin BP bozukluğun koruyucu tedavisindeki yeri araştırılmaktadır.
Klinik deneyim ve çalışmalardan elde edilen son veriler BP bozukluğun, gidişi sırasında belli noktalarda tedaviye yeterince iyi yanıt vermeyebileceğini düşündürmektedir. Örneğin yukarda da belirtildiği gibi, hızlı döngülü gidişin tedavisinin son derece zor olduğu ve farklı farmakolojik girişimler gerektirdiği bilinmektedir (Goodwin ve Jamison, 1990). Bu konudaki bir başka gerçek de, bozukluğa erken müdahale ile birçok atak yaşandıktan, yani hastalık iyice oturduktan sonra yapılacak müdahale arasında fark olduğu, birincisinin çok daha etkili olduğudur. Bazı hastalarda bu süreç hastalığın bütün seyri boyunca görülmekte ve bunun özel bir alt tip olduğunu düşündürtmektedir. Bazılarında, hatta çoğunda ise bu seyir, genellikle birkaç yıllık geçici bir süreçte gidiş belirleyicisidir (Coryell ve ark., 1992). Daha önceki çalışmalarda hızlı döngünün tiroid anormallikleriyle ilişkili olduğu üzerinde durulmuş ve tedavide de tiroid preparatlarının yeri vurgulanmıştı. Dahası, yalnızca hızlı döngülü hastalıklarda değil, belli aralıklarla yineleyen bazı hastalıklarda örneğin ‘periyodik katatoni’de de antitiroid tedavi önerilmişti. Oysa günümüzde hızlı döngülü gidişin belirleyicileri arasında kadın olmak ve erken başlangıç gibi bazı risk etmenleri öncelikli sayılmaktadır. Her ne kadar tiroid anormalliklerinin hızlı döngüyle ilişkisi net olarak ortaya konulamamışsa da, tiroksinle tedavi hayli yaygın biçimde devam etmektedir. Yukarıda da söz edildiği gibi antidepresif ilaçların gidişi hızlandırdığı düşünülmektedir. Angst, BP bozukluğun yineleme sıklığının psikiyatrik tedavi boyunca değişikliklere uğradığından, bunun EKT devri olan 1940’larda arttığından, antipsikotik devri olan 1950 ve 60’larda azaldığından, antidepresif devri olan 1970 ve 80’lerde yeniden yükseliş gösterdiğinden söz etmektedir. Daha çok duygudurum dengeleyiciler devri sayılabilecek 1990’ların, ya da daha çok yeni antipsikotikler devri olacak gibi görünen 2000’li yılların yineleme sıklığını nasıl etkileyebileceği önümüzdeki dönemin tartışma konularını oluşturacak gibi görünmektedir. Kuramsal olarak düşünürsek, bir hastanın maniye kaymasına neden olabilecek bazı özelliklerin aynı zamanda hızlı döngüyü de ortaya çıkarması beklenebilir. Acaba daha önce de söz ettiğimiz noradrenerjik sistem hızlı döngüde diğer sistemlere nazaran daha önemli midir (Coryell ve ark., 1992)? Bunun yanında, kötüye kullanılan bazı maddelerin ve kortikosteroidler gibi bazı hormonların da hızlı döngünün oluşmasında önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Tablonun daha çok kadınlarda görülmesi hormonların hızlı döngü gelişiminde önemli rol oynadığını akla getirmektedir. Ancak bu, birkaç olgu bildirimi hariç, henüz kontrollü çalışmalarla kanıtlanabilmiş bir özellik değildir.
Duygudurum bozukluğunun kontrol altına alınması için bazen polifarmasi neredeyse zorunluluk haline gelmektedir. Dirençli duygudurum bozukluklarının tedavisinde hastaların kullandıkları lityum, karbamazepin, valproat ve lityum/valproat kombinasyonuna %17 oranında antidepresiflerin, %19 oranında diğer antikonvülsif ilaçların, %5 oranında kalsiyum kanal blokerlerinin ve %29 oranında tiroid preparatlarının eklendiği Frye tarafından (1997) bildirilmiştir. Tek ilacın yeterliliği değerlendirildiğinde, ilk beş yılda % 82 olan oranın daha sonra %29’a kadar düştüğü görülmektedir. Lityum, bozukluğun erken dönemlerinde, özellikle de kesilmeksizin sürdürülen bir tedaviyle tek başına etkilidir. BP bozukluğun nörobiyolojisinde zaman içinde değişiklik olabileceğini düşündüren bir bulgu da, bazı hastaların uzun süreli tedavide duygudurum dengeleyici bir ilaca, örneğin lityuma yanıtı yitiriyor olmalarıdır (Coryell ve ark., 1995; Suppes 1991). Yine, lityum tedavisine ara verildiğinde hastalığın yinelediğine ve yeniden başlandığında da eski etkinliğini göstermediğine ilişkin veriler ülkemizde de Yazıcı ve arkadaşları tarafından ortaya konmuştur. Bozukluğun zaman içinde değişik bir seyir izleyebileceği, ve farklı biyolojik değişikliklerin ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Nitekim, patoplastisite görüşünden hareketle ilaçların bazı biyolojik değişikliklere yol açtığını ve organizmanın yeni ortaya çıkan durumlara göre yeni sinaptik bağlantılar oluşturduğunu düşünürsek, bunun biyolojik temellerini de anlayabiliriz. Yinelemenin mekanizması ve biyolojisi alanına en çok emek veren Post ve arkadaşları, BP bozukluktaki bu özelliklere açıklık kazandırılabilirse bunların geri döndürebilmesinin de mümkün olacağını ve hastalığın denetim altına alınabileceğini söylemektedirler.
BP bozukluk tedavisinde temel ilkeler izleyen şekilde özetlenebilir. Hem akut hem de önleyici tedaviye aynı anda odaklanmalıdır. Tedavide valproat ve lityumu yükleyerek, lamotrijini yavaş yavaş arttırarak kullanmak uygundur. Duygudurum dengeleyiciler ve benzodiazepinler her zaman antipsikotiklere önceliklidir. Hastalık mutlaka çizelge ile izlenmelidir. İlaçları yan etkiler açısından basitleştirmek esastır ama gereğinde güçlendirmek için ek tedaviden kaçınılmamalıdır. Lityum kesilecekse bu mutlaka çok yavaş yapılmalıdır. Aile eğitimi şarttır, erken uyarı için başlangıç belirtileri hasta ve aileye anlatılmalı, bu seviyede gelmeleri özendirilmelidir. Düzenli görüşmelerle seyir ve yan etkiler izlenmelidir, telefon bağlantısı çok önemlidir. Birlikte alkol ve madde kullanımından kaçınmak çok önemlidir. Tedavi başarılı ise konservatif davranılmalı, başarısızsa da yeni tedavilerin denemesinden kaçınılmamalıdır. İlaç kan düzeylerinin ve belli aralıklarla tiroid, böbrek ve karaciğer işlevlerinin izlenmesi çok önemlidir.
Bu kısa girişte BP bozukluğun tedavisine genel bir bakışla tedavide dikkate alınması gereken unsurlar ortaya konmaya çalışılmıştır. İzleyen bölümlerde lityum ve diğer duygudurum dengeleyicilerden söz edilecektir. Bunların yanı sıra koruyucu tedavinin ne zaman yapılması gerektiği ve BP depresyonda tedavi ilkeleri anlatılacak, tedavi algoritmaları ek olarak verilecektir.